Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами Рачёва Надежда Львовна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Нуклеофильные превращения 1Я-пиррол-2,3-дионов, аннелированных стороной [а] различными гетероциклами

1.1 .Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами 8

1.1.1. Взаимодействие с ОН и SH мононуклеофильными реагентами 9

1.1.2. Взаимодействие с NH мононуклеофильными реагентами 12

1.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами 14

1.2.1. Взаимодействие с 1,2->Ш,ЫН-бинуклеофильными реагентами 18

1.2.2. Взаимодействие с 1,3- и 1,4-NH,NH-бинyклeoфильными реагентами

1.2.3. Взаимодействие с 1,4-8НДН-бинуклеофильными реагентами 29

1.2.4. Взаимодействие с 1,4-КН,ОН-бинуклеофильными реагентами 31

1.2.5. Взаимодействие с 1,3-СН,МН-бинуклеофильными реагентами 32

1.3. Заключение 35

Глава 2. Взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами

2.1. Постановка задачи 3 6

2.2. Получение 3-ароил-1Я-пирроло[2Д-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов

2.3. Взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами

2.3.1. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с циклическими енаминокетонами

2.3.2. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с ациклическими енаминокетонами

2.3.3. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с ациклическими а- енаминоэфирами

2.3.4. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с ациклическими /3 - енаминоэфирами

2.3.5. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с енгидразино-кетонами

2.3.6. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с енаминами ряда изохинолина

2.3.7. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с замещенными 6-амино-2,4(1Я,ЗЯ)пиримидиндионами

2.3.8. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с З-анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2--2-онами

2.3.9. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с димедоном 75

2.3.10. Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с индандионом 78

Глава 3. Экспериментальная часть 81

Приложение. Исследование биологической активности ряда синтезированных соединений

Выводы 111

Список литературы 113

• Взаимодействие с ОН и SH мононуклеофильными реагентами
• Взаимодействие с 1,4-8НДН-бинуклеофильными реагентами
• Взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами
• Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с димедоном

Введение к работе

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функциональнозаме-щенных производных гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Этим требованиям во многом удовлетворяют 1Я-пиррол-2,3-дионы, и в особенности аннелированные по стороне [а] различивши гетероциклами и гетероциклическими фрагментами.

Аннелированние пирролдионового цикла бензоксазиноновым фрагментом приводит к образованию своеобразной поликарбонильной гетероциклической системы 1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона, которая подвергается расщеплению под действием нуклеофильных реагентов, что позволяет проводить нуклеофильные рециклизации с образованием новых гетероциклических систем. Наличие в молекулах 1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов нескольких примерно равноценных элек-тронодефицитных атомов углерода в положениях 7, 2, 4 приводит к возможности образования в реакциях с моно- и бинуклеофилами нескольких рядов продуктов. Введение электроноакцепторного ароильного заместителя в положение 3 еще более увеличивает препаративные возможности нуклеофильных превращений пирролбензоксазинтрионов.

В результате нуклеофильных превращений 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов, а именно их реакций с ОН и NH мононуклео-фильными реагентами и NH,NH, NH,OH, NH,SH бинуклеофильными реагентами, получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероцик-лов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие биологическую активность.

Представлялось перспективным исследовать реакции 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофильными реагентами - енаминами и енгидразинами циклической и ациклической структуры, в том числе включающими фрагмент гетероцикла, и с 1,3-СН,ОН бинуклеофильными реагентами - циклическими енолами, направление первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с новыми классами бинуклеофильных реагентов - 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофилами - ациклическими, циклическими и гетероциклическими енаминами, енаминокетонами, енаминоэфирами и енгидра-зинами и 1,3-СН,ОН бинуклеофилами - циклическими енолами.

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3 ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 1,3- и

1,4-CH,NH бинуклеофильных реагентов {N-незамещенных, N-алкил- и N арилзамещенных 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онов, 1,2-ди(5,5 диметил-3-оксоциклогекс-1-енамино)этана, 4-анилинопент-3-ен-2-онов, 3 амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов, метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2 бутеноатов, алкил З-аминопроп-2-еноатов, 3-(2-ацилгидразино)-5,5 диметилциклогекс-2-ен-І-онов, замещенных 1-метил-3,4 дигидроизохинолинов, 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолина, 6-амино-2,4( 1Я,ЗЯ)-пиримидиндионов, 3 -анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-онов} и под действием 1,3-СН,ОН бинуклеофильных реагентов [5,5-диметил-1,3-циклогександиона, 1Я-индан-1,3-(2Я)-диона].

Установлено, что взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1 с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с различными CH,NH и СН,ОН бинуклеофилами приводит к образованию оксопроизводных спиро-гетероциклических систем - индол-З-спиро-2 -пиррола, пиррол-2-спиро-З -пиррола, пирроло[2,1 а]изохиножн-2-спиро-2 -пиррола, бензо[/]пирроло[2,1-а]изохинолин-9 спиро-2 -пиррола, пирроло[2,3-й(]пиримидин-5-спиро-2 -пиррола, дигидропир-рол-2-спиро-З -бензофурана, дигидропиррол-2-спиро-З -дигидроиндено[1,2- ]фурана, мостиковой гетероциклической системы 2,9-диаза-7-OKcaTpHHHKHofe .l.O yHfleKaHa, гетероциклической системы За-(пиррол-3-ил)пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазина. Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее полифункциональнозамещенных оксопроизводных спи-ро-бис-гетероциклических систем - индол-спиро-пиррола, пиррол-спиро-пиррола, пирроло[2,1-а]изохинолин-спиро-пиррола, в том числе бен-зо[/]аннелированного, пирроло[2,3- пиримидин-спиро-пиррола, пиррол-спиро-бензофурана, пиррол-спиро-индено[1,2-6]фурана, мостиковой гетероциклической системы диазаоксатрицикло[6.2Л.0,,5]ундекана. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Разработан новый подход к синтезу /3-азагонанов - гетероциклических аналогов стероидов, содержащих спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы - замещенных бензо[/]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-пирролов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати, 7 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов, получен 1 патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на Областной научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Молодежная наука Прикамья» (Пермь, 2002), на Отчетных научных конференциях студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003, 2004), на VII и VIII Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, Казань, 2005), на 5-й Международной конференции молодых ученых и студентов (Самара, 2004), на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), на Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Между народной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 124 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 6 рисунков, 5 таблиц. Список литературы включает 87 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность Алиеву Зай-нутдину Гасановичу за проведение рентгеноструктурных исследований (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.), Кодессу Михаилу Исааковичу за проведение исследований спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург). 

Взаимодействие с ОН и SH мононуклеофильными реагентами

Еще в первых работах по синтезу 1#-пиррол-2,3-дионов [2-6] отмечена нестабильность этих соединений в протонных растворителях. Высокая реакционная способность 1Я-пиррол-2,3-дионов, по-видимому, является следствием неароматичности пирролдионового цикла, а образование того или иного типа продукта в реакциях с ОН нуклеофилами зависит от полярных и сте-рических свойств заместителей, а также от их положения в этом цикле.

Гетерено[а]пиррол-2,3-дионы, не содержащие в положении 4 пиррольного цикла ацильной группы, судя по косвенным данным, устойчивы к действию ОН нуклеофилов. Процесс их выделения в ряде описанных случаев заключается в выливании реакционной массы, в которой проводится их синтез, в воду. Некоторые превращения гетерено[а]пиррол-2,3-дионов, не содержащих в положении 4 пиррольного цикла ацильной группы, проводят в спиртах при кипячении [7].

За [10]. Реакция присоединения воды и спиртов обратима и при кипячении гидратных аддуктов в толуоле с насадкой Дина-Старка или при выдерживании спиртовых аддуктов в вакууме при 100-150С происходит отще пление воды или спирта с образованием исходных пирролобензоксазинтрио-нов. 3-Ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло[ 1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы [12, 13] реагируют с водой и алифатическими спиртами, взятыми в соотношении 1:1, при комнатной температуре с образованием двух рядов продуктов - 3-ароил(гетероил)-2,3а-дигидрокси- и За-алкокси-2-гидрокси-1,За,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4-дионов и эфиров 4-ароил-2,3-диоксо-2-3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-3-хиноксалинилиден)бутановых кислот и самих кислот [12-15].

Структура продуктов, образующихся при взаимодействии гетере-но[а]пиррол-2,3-дионов с аминами, зависит от электрофильности пиррол-дионового цикла и нуклеофильности и объема заместителей в амине.

Гетерено[я]пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с аминами [диалкила-минами (морфолином, пиперидином), ариламинами (анилином, п-нитроанилином, и-анизидином, 2,5-дихлоранилином), гетериламинами (2-аминопиридином, 5-аминоизохинолином, 4-амино-1,2,4-триазолом)] с образованием двух рядов продуктов - продуктов атаки атома С7 с расщеплением связи C7-N7 ? и продуктов присоединения по С3а [16].

Первичные амины, содержащие активирующие электронодонорные ал-кильные заместители, в реакциях с гетерено[а]пирроло-2,3-дионами ведут себя, как «псевдо-бинуклеофилы», участвуя во взаимодействии двумя группами NH «по очереди». Гетерено[а]пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с ал-киламинами (бутиламин, /wpem-бутиламин, бензиламин) с первоначальной атакой атома С7 и расщеплением пирролдионового цикла по связи C7-N/0 и с дальнейшим присоединением алкиламидной группы NH по карбонилу аро-ильного заместителя, образуя кольчатые изомеры - замещенные пирролиден-бензоксазин- и хиноксалин-2-оны, структура которых подтверждена РСА [16].

Замещенные 5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидропирроло[1,2-а]изохинолин-2,3-дионы [17, 18-21] реагируют с гидразином и замещенными гидразинами при кипячении в этаноле карбонильной группой в положении 3 пирролдио-нового цикла с образованием соответствующих гидразонов, существующих, в случае наличия структурных возможностей, в форме Z-изомеров с внутримолекулярной водородной связью (ВВС) [21,22].

В продолжение исследований нуклеофильных превращений 1#-пиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне [а] различными гетероциклами, было изучено их взаимодействие с бинуклеофильными реагентами. Следует отметить, что многочисленные попытки различных авторов детально изучить процессы первоначального присоединения простейших нуклеофильных реа гентов к 1#-пиррол-2,3-дионам в первую очередь вызваны тем, что образование того или иного типа продукта первоначального присоединения является ключевой стадией и определяющим образом сказывается в дальнейшем на структуре продуктов реакций 1Я-пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами.

Рециклизация и гетероциклизация гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием и при участии бинуклеофильных реагентов широко применяются как доступный метод построения разнообразных конденсированных систем гетероциклов.

Термином «рециклизации» гетерено[а]пиррол-2,3-дионов обозначают такие превращения пирролдионов, при которых происходит раскрытие собственно пирролдионового цикла и образование какого-либо нового гетеро-цикла. Термином «гетероциклизации» гетерено[я]пиррол-2,3-дионов обозначают такие превращения пирролдионов, при которых происходит образование, т.е. «надстройка», какого-либо нового гетероцикла с сохранением исходного пирролдионового цикла.

Как правило, реакции начинаются с нуклеофильного присоединения наиболее активного центра бинуклеофильного реагента к атому углерода в положении 5 или 2 пирролдионового цикла. Дальнейший ход рециклизации или гетероциклизации определяется расстоянием между двумя нуклеофиль-ными центрами в реагенте, а также наличием и характером заместителей в пирролдионовом цикле.

Взаимодействие с 1,4-8НДН-бинуклеофильными реагентами

При взаимодействии 3-ароил-2,4-дигидро-1#-пирроло[2,1 с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-аминотиофенолом с хорошими выходами образуются 0-гидроксифениламиды 4-арил(гетероил)-2,4-дионо-(2)-3-(2-оксо-3,4-дигадро-1,4-бензтиазин-3-илиден)бутановых кислот [59]. \/SH путь Е 4NH2 О COR X) R = Ar,Het НО При изучении реакции пирролохиноксалинтрионов с о-аминотиофенолом, проводимой при комнатной температуре, удалось выделить продукты первоначального присоединения более нуклеофильной SH-группы о-аминотиофенола по атому С3а исходного гетероцикла - За-о-аминофенилмеркапто-2-гидрокси-З-ароил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4-дионы [59, 60], которые в дальнейшем циклизуются в 8-арил-6,7,9,15,16-пентагидрохиноксалино[1,2-а]пирроло[2,3-6][1,5]бензотиазепин-6,7,15-трионы [35,60]. З-Ароил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[ 1,2-д]хиноксалин-1,2,4-(5//)-трионы реагируют с оаминотиофенолом аналогичным образом, с образованием 8-арил-16-фенил-6#-хиноксалино[ Г,2 : 1,2]пирроло[2,3-й] [ 1,5]бензотиа-зепин-6,7,15(9Я,16Я)-трионов [36-51,46, 61-65]. В качестве минорного продукта был выделен 3-[(1 2-оксо-1-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидро-2(1Я)-хиноксалинилиден)-2-фенилэтил]-2Я-1,4-бензотиазин-2-он [50].

Минорный продукт образуется в результате последовательной атаки мер-капто- и аминогруппами о-аминотиофенола атомов углерода С7 и С2 пирролхи-ноксалинтриона с промежуточным расщеплением связи C7-N70. Следует отметить, что в обоих случаях реакция начинается с первоначальной нуклеофильной атаки меркаптогруппой о-аминотиофенола, более нуклеофильной по сравнению с аминогруппой. З-Ароил-1,2-дигидро-4Я-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы [ 12, 28] реагаруют с о-аминофенолом и 6-амино-л -крезолом, в соотношении 1:1, в среде инертного апротонного растворителя (диоксана, ацетонитрила) при комнатной температуре с образованием с хорошими выходами продуктов атаки аминогруппой реагентов атома углерода в положении 2 пирролдионового цикла и его раскрытия - 7-3-[№(о-гадроксифенилоксамоил)фенацилиден]-3,4-дищцро-2#-1,4-бензоксазин-2-онов [28]. З-Ароил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[ 1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы [13] реагируют с о-аминофенолом и 6-амино-л -крезолом, взятыми в соотношении 1:1, в диоксане при кратковременном нагревании с образованием продуктов атаки аминогруппой реагента атома углерода в положении 2 пирролдионового цикла и его раскрытия - 2-3-[о-(о-гидроксифенилоксамоил)фенацилиден]-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов [28]. R = H,Me При взаимодействии 5-незамещенного и 5-фенил-З-этоксикарбонил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-д]хиноксалин-1,2,4-трионов с я-аминофенолом образуются 3-[3-оксо-4-незамещенный и 4-фенил-3,4-дигидро-2-хиноксалинил(зтоксикарбонил)метилен]-1Я-1,4-бензоксазин-2-онь1 [48,49]. 3-Ароил-5-фенилпирроло[ 1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5#)-трионы взаимо действуют с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолином, 6,7-диметокси-1,3,3 триметил-3,4-дигидроизохинолином и 2,2,4-триметил-1,2 дигидробензо[/]изохинолином с образованием продуктов присоединения по атому С3а - 3-ароил-За-((3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден)метил)-2-гидрокси-5-фенилпирроло[ 1,2-о]хиноксалин-1,4(3а#,5#) дионов и 3-ароил-За-((2,2-диметил-2,3-дигидробензо[/]изохинолин-4(1//)-илиден)метил)-2-гидрокси-5-фенилпирроло[ 1,2-а]хиноксалин-1,4(ЗаН,5Н)-дионов. Замыкание ожидаемого тетрагидропиридинового цикла не происходит вследствие стерических препятствий, создаваемых двумя метильными группами в положении 3 изохинолинового фрагмента [66].

Обзор литературных данных по нуклеофильным превращениям гетере-но[а]пиррол-2,3-дионов демонстрирует многочисленные примеры разнообразных интересных превращений под действием моно- и бинуклеофилов с образованием гетероциклических систем самых разнообразных модификаций и свидетельствует о том, что данный класс соединений является интересным и перспективным как с теоретической так и практической точки зрения, так как большинство описанных синтезов просты по исполнению и не требуют сложного оборудования, а выходы, как правило, хорошие. Химическое поведение замещенных гетерено[а]пиррол-2,3-дионов интересно и разнообразно. На их основе возможно получение гетероциклов, отличающихся размером цикла, количеством и взаимным расположением гетероатомов, многие из которых весьма затруднительно получать иными способами, что придает особую ценность этим методам синтеза для химии гетероциклических соединений. Строение многих гетероциклов, полученных на основе замещенных ге-терено[я]пиррол-2,3-дионов, подтверждено РСА, что позволяет судить о достоверности полученных результатов.

Взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами

В продолжение работ по реакциям гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с мо-но- и бинуклеофильными реагентами нами изучено взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (2а-в) с 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофильными реагентами и с 1,3-СН,ОН бинуклеофильными реагентами. Наличие в молекулах 3-ароил-1#-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода в положениях 1, 2, 4 приводит к возможности образования в реакциях с моно- и бинуклеофилами нескольких рядов продуктов. Выбор 1,3- и 1,4-CH,NH и 1,3-СН,ОН бинуклеофилов был обусловлен их структурными особенностями, позволяющими рассчитывать на образование в процессе реакций термодинамически стабильных спиро-систем. N-Незамещенный и N-замещенные имины димедона существуют в енаминоформе, в форме N-незамещенного и N-замещенных З-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов (За-ж), и выбраны в качестве 1,3-CH,NH бинуклеофилов вследствие препаративной доступности и легкости варьирования заместителей у атома азота. Циклические енаминокетоны (За-ж) существуют в форме (2?)-изомеров с расположением группы /J-CH и группы NH енаминофрагмента по одну сторону от двойной связи, что благоприятствует их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов. В молекулах енаминокетонов (За-ж) имеются два нуклеофильных центра - группа /?-СН и группа NH енаминофрагмента, и направление первоначальной атаки одного из них по одному из нескольких электрофильных центров соединений (2а-в) (атомов С7, С2, С3а, С4) могло определяющим образом сказаться на структуре образующихся продуктов. Введение в ш/?а-положение ароильного фрагмента 3-ароилзамещенных пирролобензоксазинтрионов (2а-в) электроноакцепторного атома брома и электронодонорной метокси-группы, а также введение электронодонорных и электроноакцепторных заместителей к атому азота енаминов (За-ж) использованы с целью оценки их влияния на ход реакции.

Соединения (4а-х) - бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества, труднорастворимые в обычных органических растворителях, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, нерастворимые в алканах и воде, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного и фенольного гидроксилов со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектрах соединений (4а-х) присутствуют полосы валентных колебаний фенольной и енольной групп ОН и амидной группы NH в виде двух широких полос в области 3360-3490 и 3160-3220 см"1, лактамных карбонильных групп пирролонового и индолинонового циклов в области 1740-1770 и 1710-1740 см"1, двух еноновых карбонильных групп в виде широкой полосы в области 1620-1640 см-1. В спектрах ЯМР К растворов спиро-продуктов (4а-х) в ДМСО-й/5 кроме сигналов протонов ароматических заместителей и связанных с ними групп присутствуют два синглета метильных групп димедонового фрагмента в области 0.61-0.85 м.д., группа сигналов двух метиленовых групп димедонового фрагмента в области 1.10-2.45 м.д., дублет дублетов (АВ-система) диастереотопных протонов бензильного радикала [у соединений (4г-е)], расщепленных вследствие соседства с хиральным центром, сигналы циклогексильного радикала [у соединений (4ж-и)], синглет фенольного протона в области 9.40-9.78 м.д., уширенный синглет енольного протона в области 12.20-12.43 м.д.

В спектре ЯМР 13С раствора соединения (Зд) в СЕ)С1з присутствуют следующие сигналы (8, мл): 190.01 (С =0), 187.45 (СОСАНА 174.65, 165.81, 162.97, 154.79, 151.09 (С 0, С-ОМе, С7а, CJ=0, С -ОН), 136.09-109.57 гр.с. (Аг-С), 68.97 (С спиро), 55.49 (СН30), 50.39 (СН2), 43.09 (С5 циклогексил.), Молекулярная структура соединения (4и) 35.19 (С циклогексил.), 33.52 (С циклогексил.), 27.60 (2СН3 в циклогексил.).

Соединение (4и) кристаллизуется с молекулой этилацетата в эквимо-лярном отношении. В молекуле двойные связи локализованные, без заметного влияния сопряжения. Все связи и валентные углы не имеют существенных отклонений от общепринятых для соответствующих атомов значений. В кристалле молекулы, группируясь вокруг винтовой оси вдоль оси Ъ ячейки, образуют бесконечную цепочку посредством достаточно прочной водородной связи 0(2)-Н(2)...0(5). Расстояние 0(2)...0(5) равно 2.68 А, а Н(2)...0(5) 1.95 А с углом при атоме водорода 147. В молекуле возможны две внутримолекулярные водородные связи: 0(2)-Н(2)...0(1) 2.88 А и 0(6)-H(6)...N(l) 2.81 А. Молекула этилацетата водородных связей не образует. Установлена абсолютная структура хирального центра. Молекула имеет S-конформацию. Вероятно, абсолютная структура не является результатом асимметрического синтеза, а при кристаллизации из зтилацетата из рацемического раствора выпадают два типа кристаллов - правые и левые [73].

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной /ЮН. группы енаминов (За-ж) к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с последующим замыканием пиррольного цикла путем внутримолекулярной атаки свободной аминогруппой лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С -О5.

Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с димедоном

В продолжение исследований взаимодействий пирролобензоксазинтрионов с енаминами и енгидразинами нами предприняты попытки исследования их взаимодействия с циклическими енолами (димедоном и индандио-ном). Циклические енолы существуют в форме (Е)-изомеров с расположением группы /3-СН и группы ОН по одну сторону от двойной связи, что благоприятствует их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов.

Соединения (27а-в) - бесцветные кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычньк органических растворителях, нерастворимые в алканах и воде, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектрах соединений (27а-в) присутствуют полосы валентных колебаний фенольной и енольной групп ОН в виде одной широкой полосы в области 3300-3400 см"1, лактонной карбонильной группы в области 1830— 1845 см 1, лактамной карбонильной группы в области 1721-1753 см"1, карбонильной группы в положении 4 и ароильной карбонильной группы в виде-широкой полосы в области 1610-1698 см-1.

В спектрах ЯМР !Н растворов спиро-продуктов (27а-в) в ДМСО- /, кроме сигналов протонов ароматических заместителей и связанных с ними групп присутствуют два синглета метальных групп димедонового фрагмента в области 0.53-0.89 м.д., группа сигналов двух метиленовых групп димедонового фрагмента в области 1.97-2.60 м.д., синглет фенольного протона в области 9.80-10.13 м.д., уширенный синглет енольного протона в области 11.89-12.10 м.д.

В спектре ЯМР 13С раствора соединения (27а) в ДМСО-Й присутствуют следующие сигналы (5С, м.д.): 191.54 (С =0), 188.78 (СОРЮ, 174.28, 171.26, 165.93, 154.01 (С2=0, СГа, С5=0, С -ОН), 136.93-111.73 гр.с. (Аг-С), 67.26 (С спиро), 50.24 (С5 циклогексил.), 35.86 (С7 циклогексил.), 33.40 (С6 циклогек-сил.), 27.91,26.57 (2СН3 в циклогексил.).

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной группы уЗ-СН енольной формы димедона к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтрионов (2а-в) с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки свободной енольной группой енольной формы димедона лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединений (2а-в) и его раскрытия по связи С4-05.

Следует отметить, что описанная реакция представляет собой весьма редкий пример региоселективного построения малодоступной спиро-бис-гетероциклической системы дигидропиррол-2-спиро-3 -гексагидробензофу-рана с целенаправленно варьируемыми функциональными заместителями в нескольких положениях обоих гетероциклов.

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с 1#-индан-1,3-(2#)-дионом (28), взятыми в соотношении 1:1, и проводимом в среде абсолютного л -ксилола при кипячении в течение 1 часа (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходных пирролобензоксазинтрионов) образуются 3-ароил-4-гидрокси-1 -о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро- 1Я-пиррол-2-спиро-3 -(2 ,4 -диоксо-3 ,4 -дигидро-2 Я-индено[1,2-6]фураны) (29а,б). 29:Аг = Рп(а),СбН4Вг-л(б).

Соединения (29а,б) - светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в алка-нах и воде, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (Ш).

В ИК спектрах соединений (29а,б) присутствуют полосы валентных колебаний фенольной и енольной ОН групп в виде одной широкой полосы в области 3300-3400 см"1, лактамной и лактоной карбонильных групп пирро-лонового и фуранового циклов в области 1720-1725 и 1790-1795 см"1, кето-ной и ароильной карбонильных групп в области 1640-1660 см-1.

В спектрах ЯМР Н растворов спиро-продуктов (29а,б) в ДМСО-Й кроме сигналов протонов ароматических заместителей и связанных с ними групп присутствуют синглет фенольного протона в области 9.90-9.92 м.д., уширенный синглет енольного протона в области 12.10-12.20 м.д.

Спектральные характеристики спиро-продуктов (29а,б) хорошо согласуются с предложенной структурой и весьма близки к характеристикам ди-гидропиррол-2-спиро-3 -гексагидробензофуранов, структура которых подтверждена PC А [81].

По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит присоединение активированной группы уб-СН енольной формы индандиона к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтрионов (2а,в) с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки свободной енольной группой енольной формы индандиона лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединений (2а,в) и его раскрытия по связи С -О5.

Следует отметить, что описанная реакция представляет собой пример ре-гиоселективного построения малодоступной спиро-бис-гетероциклической системы дищдропиррол-2-спиро-3 -дигидроиндено[1,2-й]фурана с целенаправленно варьируемыми функциональными заместителями в нескольких положениях обоих гетероциклов.

Нуклеофильность /3-СН и ОН групп енольной формы димедона и индандиона значительно ниже нуклеофильности /J-CH и NH групп ранее исследованных енаминов и енгидразинов, что приводит к значительному замедлению реакции спиро-гетероциклизации.

Похожие диссертации на Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами

Исследование взаимодействия 3-ацилпирроло[1,2-c][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-трионов с бинуклеофилами и диенофиламиБабенышева Анастасия Владимировна

Синтез 2H,13C,15N-меченых азоло[5,1-c][1,2,4]триазинов и азоло[1,5-]пиримидиновХалымбаджа, Игорь Алексеевич

Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-оновДеев Сергей Леонидович

Синтез и превращения 2-S,C-замещенных 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадизоло/3,2-а/пиримидинаКуканиев, Мухамадчо Ахмадович

Тандемные превращения тетрагидро-Z- и Z-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкиновКуликова Лариса Николаевна

Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна

(R)-4-ментенон в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения Латыпова Эльвира Разифовна

Нуклеофильное замещение водорода в ряду 2-аминопиразин-1-оксидов, птеридин-4-он-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов Ковалев Игорь Сергеевич

Новые реакции замещенных 1,2,4-триазинов Миронович Людмила Максимовна

Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола Шарипова Рузигул Ёкубовна