Содержание к диссертации
Введение
Раздел 1 Синтез производных 1,2,4-триазинов и их реакционная способность 11
1.1 Физико-химические и спектральные характеристики 11
1.2 Методы получения производных 1,2,4-триазина 15
1.3 Реакции замещения в ряду 1,2,4-триазинов 24
1.4 Алкилирование и ацилирование производных 1,2,4-триазинов 34
1.5 1,2,4-Триазины в реакциях окисления-восстановления 44
1.6 Гетероциклизация производных 1,2,4-триазина 46
1.7 Применение 48
Раздел 2 Обсуждение результатов 56
2.1 Восстановление 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-Я-1,2,4-триазинов 56
2.2 Окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов 74
2.3 Реакции по нитрозогруппе замещенных 1,2,4-триазинов 97
2.4 Гетероциклизация по М,М-диметилкарбамоильной группе замещенных 1,2,4-триазин-5-онов 117
2.5 Алкилирование тиоксосодержащих 1,2,4-триазинов 132
2.6 Реакции 1,2,4-триазинов, содержащих гидразиновую группу в боковой цепи 154
2.7 Синтез 4,5-дигидро-4-метил-3-К-6-фенил-1,2,4-триазин-5-онов 199
2.8 Биологическая активность синтезированных соединений 202
2.8.1 Фармакологическая активность 202
2.8.2 Пестицидна активность 207
2.8.3 Другие виды испытаний 217 Раздел 3 Экспериментальная часть 220
Выводы 267
Список использованных источников 270
Приложения
- Методы получения производных 1,2,4-триазина
- 1,2,4-Триазины в реакциях окисления-восстановления
- Окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов
- Синтез 4,5-дигидро-4-метил-3-К-6-фенил-1,2,4-триазин-5-онов
Введение к работе
Актуальность темы. Гетероциклические соединения привлекают внимание химиков вследствие наличия среди их производных большого числа биологически активных соединений как природного, так и синтетического происхождения. Производные 1,2,4-триазина проявляют довольно насыщенный спектр биологически активного действия. Благодаря высокой биологической активности, в частности пестицидной, в последние годы интенсивно исследуются производные 4-амино-1,2,4-триазинов. Значительно меньше исследованы производные 6-азаурацила. Электронодефицитный характер триазинового кольца в сочетании с сопряжением с кислород(серу)содержащими заместителями делают производные 2Н,4Н-5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазинов более стабильными и характерными производными в ряду 1,2,4-триазинов в отличие, например, от алкил(арил)-1,2,4-триазинов. Детально изучено метилирование по атомам азота в ряду 1,2,4-триазинов. Другие реакции, в том числе электрофильного замещения водорода по атомам азота гетероцикла в ряду 1,2,4-триазинов, остаются малоисследованными. Введение функциональных групп по атомам азота триазинового кольца позволяет не только изменять их физико-химические свойства, но и находить новые пути их использования, в частности, для дальнейших химических превращений в результате высокой реакционной способности функциональных групп. Ограниченность круга препаративных методов в химии кислород(серу)содержащих 4-R-1,2,4-триазинов затрудняет синтез новых соединений данного ряда. Поэтому, несомненно, актуальными являются разработка методов синтеза и создание новых подходов к синтезу производных 1,2,4-триазина и исследование функционально замещенных 1,2,4-триазинов. Очевидную ценность приобретают в этом плане синтонные подходы, которые открывают путь к новым производным 1,2,4-триазинов. На основе продуктов замещения по атомам азота гетероцикла и функционально замещенных 1,2,4-триазинов возможно получение прежде не описанных структур, перспективных в плане практического применения.
Данная работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ Сумского государственного университета, "Межотраслевым планом научно-технических работ, выполняемых организациями и предприятиями Министерства по производству минеральных удобрений с институтами Минвуза Украинской ССР на 1986-1990 г.г.", а также Международной программой TAACF (Tubercnlosis Antimicrobial Acguisition & Coordinating Fasility, USA).
Цель работы состояла в осуществлении нового подхода к синтезу замещенных 1,2,4-триазинов и получении продуктов дальнейших преобразований их путем окисления, восстановления, а также гетероциклизации и функционализации с целью
ИЗуЧеНИЯ ИХ СВОЙСТВ ДЛЯ раСШИреНИЯ СуЩеСТВуЮЩИХ CHHtef^WeCKI№ й?гЙ?їгёй^Й в
j Ь'і'ВЛИОТЕКА j
і С Петербург
і OS жЦ
данном классе гетероциклов и получении новых соединений, перспективных в плане биологической активности.
Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи: осуществить замещение водорода по атому N(4) гетероцикла; исследовать окисление, восстановление, а также гетероциклизацию продуктов замещения; синтезировать продукты преобразований новых 4-замещенных 1,2,4-триазинов и 3-,5-,6-гидразино-1,2,4-триазинов; изучить связь между строением и биологической активностью полученных соединений.
Научная новизна работы состоит в развитии научного направления в химии 1,2,4-триазинов, а именно 4-11-1,2,4-триазинов и функционально замещенных 1,2,4-триазинов различных типов, потенциально обладающих биологической активностью.
В контексте разработки данного направления были получены новые научные результаты, среди которых наиболее важными являются:
-открыта новая реакция в ряду 1,2,4-триазинов электрофильного замещения по атому N(4) гетероцикла, на основании которой разработан оригинальный метод синтеза 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазинов;
-впервые проведено восстановление 4-нитрозотриазинов, разработка новых методов получения 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов и 4-амино-1,2,4-триазинов и в зависимости от природы восстанавливающего агента и заместителя в положении 6 гетероцикла впервые показано, что процесс может проходить как с восстановлением нитрозогруппы до амино, так и ее отщеплением с одновременным гидрированием двойной связи C(6)-N(i);
-разработан оригинальный метод синтеза нового типа азометинов триазинового ряда конденсацией 4-нитрозотриазинов с Р-дикарбонильными соединениями и изучены химические свойства;
- впервые с использованием синтона - Ы,М-диметилкарбамоилбромида на
основе производных 6-азаурацила разработан новый метод синтеза прежде
неописанного 4,5-дигидро-4(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-
триазина, обладающего высокой реакционной способностью;
-впервые осуществлена гетероциклизация 4,5-дигидро-4(Н,М-
диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-1*.-1,2,4-триазина под действием гидразина или метиленактивных соединений, в результате которой разработаны оригинальные методы синтеза новых типов 8-диметиламино-1,6-диоксо-2-фенил-7-этоксикарбонил-1,3-тиазино[2,3-с] 1,2,4-триазинов и 2-11-7-гидразино-1 -оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3,4-с] 1,2,4-триазинов и изучены их химические свойства;
-разработаны методы получения новых конденсированных систем, которые включают в себя дальнейшую гетероциклизацию триазолотриазина по атому N(6) в условиях реакций ацилирования и окисления, что может служить теоретической
основой для получения новых производных 1,2,4-триазина. Впервые изучены реакции триазолотриазина с карбонильными соединениями, приводящие к их гидразинопроизводным;
-установлено, что меркаптогруппа не подвергается нуклеофильному замещению на гидразиновую при наличии нитрозо- или НМ-диметилкарбамоильной группы в гетероцикле;
-определены особенности хода реакций 3-, 5- и 6-гидразино- 1,2,4-триазинов с карбонильными и метиленактивными соединениями, изоцианатами, изотиоцианатами, арилсульфохлоридами и впервые определено, что высокая реакционная способность гидразиновой группы в реакциях с карбонильными соединениями не совпадает с таковой в реакциях с метиленактивными соединениями, при этом осуществлена новая внутримолекулярная циклизация 3-гидразино-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов, которая приводит к гетероконденсированным системам, и изучено влияние различных факторов на ход гетероциклизации и доказано, что производные 5-, 6-гидразино-1,2,4-триазинов в условиях реакции с карбонильными соединениями не подвергаются гетероциклизации;
-впервые разработан оригинальный подход к синтезу 4-Meran-3-R-6-R-1,2,4-триазин-5-онов, который состоит в конденсации гидразина с замещенным амидом бензоилмуравьиной кислоты;
-разработаны эффективные методы окисления новых серусодержащих 4-R-1,2,4-триазинов, определены особенности протекания процессов и установлено, что окислители показывают прямую зависимость направления окисления от рН среды и природы заместителей в гетероцикле;
-установлено, что доступные серусодержащие 4-Я-1,2,4-триазины являются объектами для алкилирования и на их основе разработаны оптимальные условия синтеза алкилмеркаптопроизводных; показано, что на реакционную способность серусодержащих 4-R-1,2,4-триазинов при алкилировании оказывает влияние электроноакцепторный характер заместителя в положении 4 гетероцикла.
Практическое значение разработанных новых методов синтеза разнообразных производных 1,2,4-триазинов состоит в создании соединений с заданными свойствами, на основе прежде недоступных 1,2,4-триазинов, с широким спектром их практического применения, прежде всего как биологически активных веществ и полупродуктов тонкого органического синтеза.
Разработанные новые препаративные методы синтеза монопроизводных 3-, 5-, 6-гидразино-1,2,4-триазинов и 7-гидразинотриазолотриазинов открывают возможности для исследования пестицидной активности. Синтезированные новые замещенные 4^-1,2,4-триазины являются структурными аналогами известных 4-амино-1,2,4-триазинов, у которых найдена гербицидная активность, и могут служить развитием данной структуры. Результаты приведенных исследований могут быть
использованы для поиска биологически активных веществ путем целенаправленного введения оптимальных заместителей по атому N(4) и функциональным группам гетероцикла. Новизна разработок защищена 5 авторскими свидетельствами. В совокупности полученные результаты данного ' диссертационного исследования свидетельствуют о перспективности нового научного направления получения конденсированных систем и функционально замещенных 1,2,4-триазинов, имеющих свойства, не характерные для исходных соединений. Благодаря этому полученные структуры открывают перспективу целенаправленного их использования в качестве фармпрепаратов, пестицидов и реагентов тонкого органического синтеза.
Апробация результатов диссертации.
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XV Украинской республиканской конференции по органической химии (Ужгород, 1986 г.); XIII Национальной школе-семинаре с международным участием "Спектроскопия молекул и кристаллов" (Сумы, 1997 г.); XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998 г.); Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999г.); конференциях "Львовские химические чтения" (Львов, 1999г., 2003 г.); "Успехи современной органической и биоорганической химии" (Одесса, 1999г.); V Фармацевтическом съезде Украины (Харьков, 1999г.); 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г.); Второй Украинской конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 2000 г.); XIX Украинской конференции по органической химии (Львов, 2001 г.); 1-й Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001 г.); XXVI European Congress on Molecular Spectroscopy (Lille, 2002); Украинской конференции « Актуальные вопросы органической и элементоорганической химии и аспекты преподавания органической химии в высшей школе» (Нежин, 2002 г.); областных научно-технических конференциях (Чернигов, 1983-1990 гг., Челябинск, 1983 г., Полтава, 1993 г.); научно-технических конференциях Сумского государственного университета (Сумы, 1995-2003 гг.).
Публикации. Основные результаты работы представлены в 63 публикациях, среди них 1 монография, 35 статей в научных журналах, получено 5 авторских свидетельств.
Структура диссертации. Работа состоит из введения, 3 разделов, выводов и списка использованных источников. Полный объем диссертации 307 страниц, в том числе иллюстрации 2 страницы, таблицы 20 страниц, список использованных литературных источников 38 страниц (312 наименований).
Декларация личного вклада соискателя. Все идеи и разработки, использованные в диссертации, принадлежат автору. Вклад соавторов, совместно с которыми были опубликованы научные работы, состоял в участии в обсуждении отдельных аспектов исследований или проведении испытаний. Все данные, приведенные в диссертации, получены автором лично или при его непосредственном участии. Во всех случаях автор определял направление исследований, анализировал и обобщал полученные результаты, формулировал выводы. Вклад автора является основным во всех разделах работы.
Во введении обсуждена актуальность темы диссертации, сформулированы цель и задачи исследований, определена научная новизна работы, рассмотрено современное состояние и перспективы развития синтеза производных 1,2,4-триазинов.
В первом разделе обобщена и систематизирована информация из отечественной и зарубежной литературы в области синтеза производных ряда 1,2,4-триазинов и показана взаимосвязь строения 1,2,4-триазинов и их биологической активности. На основе анализа литературных данных поставлены цель и задачи собственных исследований.
Во втором разделе приведена главная идея диссертационного исследования, которая состоит в модификации структуры производных 1,2,4-триазина таким образом, чтобы превратить их в потенциальные линтогены для получения новых производных 1,2,4-триазинов и конденсированных систем, имеющих в своем составе ядро 1,2,4-триазина. Следует отметить, что сведения о полученных нами соединениях в литературе прежде не описаны. Представлены и обсуждены результаты испытаний на пестицидную и фармакологическую активности.
В третьем разделе приведены методики синтеза производных 1,2,4-триазинов и их характеристики.
Методы получения производных 1,2,4-триазина
Замещенные алкил(арил)-1,2,4-триазины получают методом конденсациии моноацилгидразонов сс-дикарбонильных соединений с аммиаком или ацетатом аммония [26]. Аналогичные ас-триазины выделяют также в результате действия производных гидразина на тиоациламинозамещенные соединения в спиртовой среде в присутствии ацетата натрия и уксусной кислоты [28].
Производные 1,2,4-триазин-3(2Н),(4Н)-диона (6-азаурацила) можно получить из соответствующих оксимов семикарбазонов (тиосемикарбазонов) в водной щелочи при нагревании. Часто используют не а-кетокислоту, а ее производные, например, эфиры, амиды, эфиры сс-оксимов, азлактоны, изатин [38-40]. При конденсации карбгидразида (тиокарбгидразида, бигуанидина) с разными а-кетокислотами получают замещенные З-амино-6-азаурацилы [42,43]. Замыкание цикла легко (и с высокими выходами) проходит в водной среде при комнатной температуре (иногда необходимо нагревание). Так, в качестве исходного сырья широко применяют пивалоилцианид, который при ацилировании ангидридами алифатических карбоновых кислот в присутствии 0 серной кислоты, дает а-ациламид триметилпировиноградной кислоты, который без выделения из реакционной смеси используют для конденсации с тиосемикарбазидом для получения производных 6-азаурацила [45].
Синтез 4-аминотриазинов осуществляют также сольволизом замещенных 4-амино-1,2,4-триазинов в спиртовой среде в присутствии газообразного HCI [58]. Конденсацией 2,3-дигидронафто[2,1-Ь]фуран-2,3-диона с тиосемикарбазидом в кипящей уксусной кислоте получают 3-тиосемикарбазон, который циклизуется в водной щелочи с образованием производных 6-азаурацила [59]. Описано взаимодействие гидразина с 1,3-диарил-2,4-бис(гетероариламино)-1,3-диазетидинами в среде хлористого метилена с получением замещенного 4-аминотриазина [60].
Замещенные 1,2,4-триазин-4-оксиды получают как окислением соответствующих 1,2,4-триазинов разными окислителями, например пероксидом водорода, так и конденсацией оксимов гидразонов а-кетокарбонильных соединений с гидрохлоридом эфира имидокарбоновой кислоты или эфирами ортокарбоновых кислот, а также конденсацией монооксимов а-дикарбонильных соединений с кетонами, альдегидами и гидразином [71, 81, 101]. Применяют методы получения производных 6-азаурацила из ароматических аминов путем наращивания цепи [61]. Аналогичные соединения можно получить, если в качестве исходных веществ служат первичные амины, п-аминобензолсульфокислоты, 8 аминохинолины [62,63]. Описано получение производных 6 азаурацила циклизацией азо-гидразиназосоединений при термообработке [65]. При взаимодействии тиосемикарбазида с 4-ацетамидо-2-гидроксииминопропиофенолом в водном метаноле в присутствии следов уксусной кислоты получается тиосемикарбазон, кипячение которого в щелочной среде в присутствии хлорацетата натрия приводит к образованию замещенного 1,2,4-триазин-3(2Н)-она [66].
При взаимодействии Ы1-ацетил-Ы2-бензилгидразина с производными изоцианатов в тетрагидрофуране с последующей циклизацией промежуточного продукта под действием гидрида натрия и сульфонилзамещенных соединений выделяют 1,2,4-триазин-3(2Н)-оны [76]. Реакцией 5-11-пиримидин-4,6-дионов с солями диазония, имеющими заместитель в пара-положении бензольного кольца, синтезируют производные 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов [79].
Путем взаимодействия 2-метил-З-тиосемикарбазида с метилоксоаллилхлоридом в тетрагидрофуране с последующим разделением продуктов реакции на хроматографической колонке с катионитом - Амберлит 1R 120(H) получают с высоким выходом (до 98 %) 5-гидрокси-6-азаурацил и его производные [80]. Замещенные 1,2,4-триазин-6(Ш)-оны можно получить реакцией гидразина с 2-изоцианацетатами, а также при действии калиевой соли этилизонитрилацетата на производные диазеридинона при комнатной температуре [82]. Хиральные 4,5-дигидро-1,2,4-триазин G 6(1Н)-оны получаются при взаимодействии эфиров а-аминокислот с нитриламинами [83].
Описан метод получения замещенных 1,2,4-триазин-3,6-дионов через а-лактам, который ацилируют фенилгидразином [86]. Алкил(арил) замещенные 1,2,4-триазины синтезируют конденсацией ароматических кетонов с гидразидами замещенных бензойных кислот [87]. Аналогичные 1,2,4-триазины получают циклоконденсацией замещенного амида фенилуксусной кислоты в спиртовой среде в токе газообразного HCI с производными гидразина [88]. Описано, что в аэробных условиях взаимодействие глюкозы с аминогуанидином приводит к производным 2-амино-триазинов [89].
1,2,4-Триазины в реакциях окисления-восстановления
Замещенные 1,2,4-триазины восстанавливаются до дигидро-, тетрагидро-, гексагидротриазинов. Производные 6-азаурацила восстанавливаются до 1,6-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н),5(4Н) дионов. Широко применяют цинк, при действии которого в разбавленной соляной кислоте при кипячении или в уксусной кислоте на производные 6-азаурацила получают 1,6 дигидротриазины [203]. В качестве восстановливающего агента можно использовать гидроксид палладия (П) в метаноле, при этом наряду с основным продуктом - 1,6-дигидротриазином получается и замещенный 3,4-дигидротриазин [204]. При восстановлении производных 6-азаурацила сероводородом в 5 % водном растворе аммиака выделены аналогичные продукты [205]. При восстановлении 6-К-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-онов амальгамой натрия в уксуснокислой среде при 0 С получают 1,6 дигидро-6-Ы-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-оны. Такой же результат дает восстановление производных 6-азаурацила боргидридом натрия в среде Ы,М-диметилформамида. Восстановление производных 3-меркапто-1,2,4-триазинов водородом на никеле Ренея приводит к отщеплению атома серы, а восстановление (гидрирование) гетероцикла не происходит. При этом получают единый продукт - 6-Я-1,2,4-триазин-5(4Н)-он. К такому же результату приводит взаимодействие 6-11-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-онов с пероксидом водорода в нейтральной среде [178, 206]. Ni/Re rV Na/Hg V Действие алюмогидрида лития на 6-11-1,2,4-триазин-5(2Н)-он приводит к 1,5,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-ону. Триазины похожего строения получают и при каталитическом восстановлении водородом 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов, а также при электрохимическом восстановлении замещенных 1,6-дигидро- или 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-тионов [207-210].
Восстановление аминотриазинов проходит аналогично другим производным 1,2,4-триазина. При наличии в триазиновом кольце галогена одновременно с восстановлением происходит его отщепление [132]. Взаимодействие 3-хлор-5-11-6-К.-1,2,4-триазинов с алкилмагнийбромидами ведет к одновременному восстановлению кольца и отщеплению хлора с получением 4,5-дигидро-5-К-5-11-6-К-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов [6]. Окисление 6-метил-3-Х-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов пероксидом водорода в среде соляной кислоты при 40-50 С приводит к выделению 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазин-6-карбоновых кислот.
Окисление по метилмеркаптогруппе происходит при действии на 3-метилтио-1,2,4-триазин КМп04 в инертном растворителе в присутствии НАс и тетрабутиламонийбромида [47]. Гетероциклизация производных 1,2,4-триазинов Замещенные 1,2,4-триазины присоединяют олефины с высокой электронной плотностью: енамины, виниловые эфиры, производные циклопропана и кетонов с образованием разнообразных соединений: производных пиридина, пиримидина, пиррол-1,2,4-триазина, пиридо-1,2,4-триазина [223-226]. 4-Замещенные-1,2,4-триазины вступают в некоторые реакции, характерные только для них. Взаимодействие с азотистой кислотой для этих соединений проходит в зависимости от характера заместителя в положении 3 кольца. В случае заместителя -гидразиновой группы, наряду с дезаминированием по положению 4 гетероцикла происходит образование конденсированных систем -замещенного тетразоло[5,4-с]1,2,4-триазина, промежуточный продукт 3-гидразино-5-К-6-Я-1,2,4-триазин из реакционной смеси не выделен [103]. В случае заместителя в положении 3 триазинового кольца - алкила, арила или ариламиногруппы происходит дезаминирование триазинового кольца. 3-К-5,6-диметоксикарбонил-1,2,4-триазин при взаимодействии с нитробензолом подвергается внутримолекулярному [4+2] циклоприсоединению с последующим отщеплением азота, что приводит к 2,3-диметоксикарбонил-5,6-дигидропирроло[2,3-б]пиридину [237]. Циклизация 3-морфолино-1-этил-1,2,4-триазиния и трифторацетата 3-метилтио-1,2,4-триазиния с амидатами ацетоуксусной кислоты ведет к получению замещенных пирроло[3,2-с]1,2,4-триазинов [238].
При взаимодействии замещенных 4-этоксикарбонил-5-метилпирролов с а-дикарбонильными соединениями в смеси ТГФ и концентрированной HCI получают соответствующие пирроло[1,2-Ь]1,2,4-триазины [239]. Некоторые производные пирролов (эфиры) в щелочной среде циклизируются до пиразоло-1,2,4-триазинов [280]. Производные камфоро-1,2,4-триазина, которые имеют заместитель в положении 3 триазинового кольца аминогруппу под действием ацетофенона, фенилглиоксаля образовывают производные имидазо[1,2-с]1,2,4-бензтриазина, а при действии полифосфорной кислоты получают 1,2,4-триазоло[2,3-Ь]1,2,4-бензтриазины [281]. 5-(2-Аминофенил)-6-азаурацил под действием серусодержащих кислот циклизируется в производные 7-(6-азаурацил-5-ил)изатина, которые в содовом растворе рециклизируются до 2,6-бис(6-азаурацил-5-ил)анилина [282].
При действии бензонитрила в хлорбензоле при 100 С на 3-RS-5-К-6-СРз-1,2,4-триазины выделяют производные тиопиррола [192]. Замещенные 1,2,4-триазины имеют различные области применения, среди которых выделяется их применение в качестве пестицидов и фармацевтических препаратов. Среди пестицидов выделяется группа триазинов, имеющих гербицидную активность. В последнее время предложены сульфонамидные триазиновые препараты с гербицидным действием. Триазинсульфонамиды в дозах ОД- 10 кг/га активно уничтожают росянку кровяную, куриное просо, овсюг, дурнишник, кассию, гумай, лисохвост, аксирис при до- и послевсходовом внесении. Кроме того, они обладают рострегулирующим действием [249]. 5-Оксиамино-1,2,4-триазин-3(2Н)-он проявляет гербицидную активность против широколистных, злаковых однолетних и многолетних сорняков и обладает фунгицидной активностью против Fusarium oxysporum [252]. Производные 1,2,4-триазин-5(4Н)-онов эффективны по отношению к одно- и многолетним сорнякам. Так, замещенные 5-оксо-2,5-дигидротриазины в дозах 12,5 - 400 г/га обладают гербицидной активностью. Они способны активно уничтожать сорняки в посевах сои, картофеля, хлопчатника, риса, кукурузы, ячменя и пшеницы. Гексагидро-3-оксо-1,2,4-триазины обладают гербицидным действием против злаковых и широколистных сорняков, проявляют фунгицидную активность [4, 256]. 2,4-Дизамещенные-1,2,4-триазин-3(2Н), 5(4Н)-дионы обладают гербицидным действием и не токсичны для пшеницы, хлопчатника, риса. 2,3,4,5-Тетрагидро-1,2,4-триазин-3,5-дионы эффективны для борьбы с овсюгом в посевах пшеницы, а также уничтожают злаковые и широколистные сорняки в посевах сои, хлопчатника, томатов; проявляют гербицидную активность против одно- и многолетних сорняков [187, 255].
Окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов
Наличие в составе 1,2,4-триазинов легкоокисляющихся групп, в первую очередь тионной группы, привело к исследованию не только реакций восстановления, но и их окисления в различных условиях. Тиоксо-1,2,4-триазины - легкодоступные соединения, и естественно получение новых производных по тионной группе путем их окисления, что может привести к синтезу серусодержащих 1,2,4-триазинов с иной степенью окисления атома серы в зависимости от природы окислителя и условий проведения процесса, могущих найти применение в качестве лекарственных препаратов, пестицидов.
Серусодержащие 1,2,4-триазины находят широкое применение как химические средства защиты растений, фармпрепараты, входят в составы резиновых композиций [6]. В последнее время привлекли к себе внимание высокоэффективные гербициды на основе гетероциклических сульфонилмочевин. Поэтому особый интерес представляют 1,2,4-триазины, которые содержат в своем составе сульфоновые и сульфокислотные группы. Такие вещества могут быть использованы для получения новых высокоэффективных гербицидов типа замещенных сульфонилмочевин. Окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов, в зависимости от природы окислителя и условий проведения процесса, может привести к получению триазинкарбоновых кислот, дисульфидов, сульфокислот, сульфонов. Поэтому в данной работе в связи с получением новых серусодержащих 4-замещенных 1,2,4-триазинов проведено исследование окисления их, а также 6-тиоксо-1,2,4-триазинов различными окислителями в кислой, нейтральной и щелочной средах для определения характера получаемых продуктов. В качестве исходных соединений использовали: 6-фенил-1,2,4 триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-он (8), 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-6 фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион (1), 4,5-дигидро-4-(М-М диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазин (3), 6 метил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-он (4), 3,3 -[бис-4-нитрозо-6 фенил-1,2,4-триазин-5-он]дисульфид (И). Свойства и характеристики исходных соединений отвечали описанным в работах [175] (8); [169] (1); [173] (3); [217] (4); [222] (И). Как правило, окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов, содержащих в одном или в нескольких положениях кольца алкильные группы, проводят путем действия сильных окислителей типа бихроматов, перманганатов и других. Так, например, описано окисление 6-метилпроизводных 1,2,4-триазина перманганатом калия в щелочной среде, которое приводит к получению 6-оксопроизводных 1,2,4-триазина [4]. При выделении продуктов окисления нередко возникают трудности, обусловленные параллельным образованием большого количества неорганических солей. Сами по себе производные 1,2,4-триазин-3(2Н)-тион(он)-5(4Н)-онов довольно полярны, а если при окислении образуются дополнительные полярные группы типа карбоксильных, растворимость производных 1,2,4-триазина в воде возрастает. Поэтому выделение продукта реакции из раствора, который содержит продукт окисления триазина и неорганические соли, может превратиться в нелегкую задачу.
С учетом этой особенности окисления замещенных 1,2,4-триазинов в качестве окислителя в работе использовали пероксид водорода. Как окислитель он по силе не уступает бихроматам и перманганатам (нормальный стандартный потенциал составляет + 1,77В для полуреакции ) H202+2H++2e -» 2 Н20. В то же время, пероксид водорода выгодно отличается отсутствием неорганических солей в продуктах реакции. Еще одна положительная черта пероксида водорода — избыток окислителя легко разлагается при нагревании: 2Н202 - 2Н20 + 02 и не мешает выделению продукта окисления. Основным недостатком пероксида водорода как окислителя является зависимость окислительной силы (электродного стандартного потенциала указанной полуреакции) от концентрации ионов водорода, то есть от реакции среды. Элементарные расчеты по уравнению Нернста показывают, что при рН 7 окислительный потенциал Н202 составляет уже +1,36 В, а в щелочной среде (рН 14) лишь + 0,94 В. Однако, такая же зависимость потенциала от рН среды наблюдается для всех широко известных кислородосодержащих окислителей, а для перманганата калия степень зависимости окислительной силы от рН еще выше, чем для пероксида водорода. Второй, и уже специфический, недостаток пероксида водорода как окислителя - это способность к образованию при взаимодействии в кислой среде с третичными аминами или азотосодержащими гетероциклами N-оксидов [221]. Следует отметить, что возможность эта не обязательно реализуется, в особенности при наличии в молекуле соединения более легкоокисляющихся функциональных групп.
Окисление 6-метил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион(он)-5(4Н)-онов пероксидом водорода в среде соляной кислоты приводит к образованию 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазин-6-карбоновых кислот [211]. Для исследования влияния реакции среды на ход окисления проведено окисление пероксидом водорода 6-метил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-она (4) в нейтральной среде. Окисление происходит с разогреванием реакционной массы, причем рН в ходе реакции снижается до 2-3.
По-видимому, на первой стадии окисления (при рН 7) проходят параллельно реакции десульфирования и окисления метильной группы в положении 6 кольца. Отщепление атома серы ускоряется за счет окислительной среды. Параллельное образование 1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты изменяет реакцию среды на кислую. С одной стороны, это ускоряет окисление за счет возрастания электродного потенциала полуреакции Н202 + 2Н++2е -»2Н20 с 1,36 В до 1,77 В. С другой стороны, в кислой среде таутомерное равновесие триазина сдвигается в сторону кетонной (тиоксо) формы А и десульфирование прекращается, поскольку оно проходит только с меркапто-, но не с тионной группой. Далее, при достижении рН 2-3 окисление развивается, как это было описано выше (раздел 1), с образованием единого продукта 5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (12).
Возможной причиной стабильности указанных групп в присутствии сильного окислителя ( Н202 ) является преобладающее нахождение их в кетонной (лактамной или тиолактамной) форме А. Очевидно, что енольная форма, а в особенности енолят-ион, менее стабильны в присутствии окислителя по сравнению с кетонной формой. Электронодефицитный характер триазинового кольца вызывает сдвиг электронной плотности в тионной группе в сторону кольца, которое делает атаку окислителя на указанные группы еще менее вероятной. Механизм взаимодействия пероксида водорода с 6-метил-1,2,4-триазинами не изучен. То же относится и к другим случаям окисления гидропероксидами (пероксидами) насыщенных радикалов. Известно лишь, что повышенная способность к окислению сс-положения алкильной цепочки (по отношению к двойной связи ароматического или гетероциклического кольца) обусловлена стабильностью радикалов с неспаренным электроном в ос-положении за счет сопряжения с двойной связью или кольцом. Другими словами, это подтверждает свободнорадикальный механизм процесса при применении пероксида водорода как окислителя.
Синтез 4,5-дигидро-4-метил-3-К-6-фенил-1,2,4-триазин-5-онов
В литературе описано получение 4,5-дигидро-4-метил-3-11-6-11-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов в несколько стадий. Вначале конденсацией амидразонов с сс-кетокарбоновыми кислотами [114] или взаимодействием гидразингидрата с нитрилами се-тиоэфиров [6] получают 3-алкил-6-К-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны, которые в дальнейшем подвергают метилированию. При метилировании СНзІ получают смесь двух продуктов метилирования по атомам азота гетероцикла: 3-алкил-2-метил-6-11-1,2,4-триазин-5-он и 3-алкил-4-метил-6-К.-1,2,4-триазин-5-он, а при метилировании диазометаном кроме того выделяют еще и продукт О-метилирования. Н Me 0=С Me (CF3CO)20 0=C C=0 N2H4 н2о 0=A " 0=І Cf Ph Ph Me A 0=C C-CF3 NNH2 Нами предложен новый метод синтеза 4,5-дигидро-4-метил-3-Я-6-К-1,2,4-триазин-5-она конденсацией гидразингидрата в спирте с N-метил-М -трифторацетиламидом бензоилмуравьиной кислоты [178]. Синтез осуществляли по следующей схеме: вначале взаимодействием трифторуксусного (уксусного, пропионового) ангидрида в пиридине с N-метиламидом бензоилмуравьиной кислоты получен Ы-метил-1Ч-трифторацетиламид 0 бензоилмуравьиной кислоты, который подвергали циклизации под действием 84 % гидразингидрата в пропаноле-2 при кипячении.
Синтезированный 4,5-дигидро-4-метил-3-трифторметил-6 фенил-1,2,4-триазин (85) представляет собой белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде. Строение соединения подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР Н спектроскопии.
В инфракрасном спектре соединения 85 наблюдаются характеристические полосы поглощения при 1600,1560,1490, 1460 см"1 (C=C,C=N); 1105,1027,965 см"1 ( область «отпечатков пальцев» гетероцикла) (рис.2.17). Валентное колебание карбонильной группы находится при 1720 см"1, трифторметильной -при 1380,1305 см"1. В результате исследования предложен новый метод получения замещенных 1,2,4-триазин-5-онов, имеющих метильный заместитель в положении 4 гетероцикла, конденсацией гидразина с М-метил-N-ациламидом бензоилмуравьиной кислоты. Пестицидные свойства синтезированных соединений изучены в токсикологических отделах скрининга ВНИИ ХСЗР (г. Москва). Фармакологический скрининг проводили в научно исследовательских лабораториях институтов медицинского профиля (г. Полтава, г. Черновцы, г. Новосибирск). 4,5-Дигидро-4- (М,Ы-диметилкарбамоил) -6-R-5-OKCO-3HOKCO-1,2,4-триазины (13, 28, 31, 32) и их 3-аллилмеркаптопроизводные (46, 51) изучались на биологическую активность в опытах in vitro по отношению к НСТ-тесту.
НСТ-тест - это цитохимический метод выявления продукции супероксиданионрадикала в процессе дыхательного взрыва [233]. Нейтрофилы имеют большое количество разных типов рецепторов, часть из которых через кальциевую месседжерную систему запускает дыхательный взрыв, а часть - через аденилатциклазную месседжерную систему ингибирует его [234]. В опытах in vitro на донорской крови использовалась концентрация препаратов в крови 10 5 г/моль, что пропорционально дозам лекарственных препаратов. Сравнивали спонтанную активность нейтрофилов и стимулированную фторидом натрия в концентрации в 4 раза меньшей, чем концентрация (в молях) кальция в пробе. Вначале пробы проинкубировали со фторидом натрия, а потом инкубировали с препаратом. Проценты формазанположительных клеток (из 100 нейтрофилов) сравнивали по критерию Стьюдента (каждая серия - 6 наблюдений). Результаты исследования приведены в табл. 2.6.
Установлено (табл.2.6), что 4,5-дигидро-4-(М, 1 диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазин (3), 4,5 дигидро-4-(М,1Ч-диметилкарбомоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-(п хлорфенил)-1,2,4-триазин (31), 3-аллилтио-6-/я/?е/я-бутил-4,5 дигидро-4-(К,М-диметилкарбамоил)-5-оксо-1,2,4-триазин (5) и 3 аллилтио-4,5-дигидро-4-(Ы,1 -диметилкарбамоил)-5-оксо-6-(п хлорфенил)-1,2,4-триазин (46) стимулировали развитие дыхательного взрыва нейтрофилов. Но на фоне стимулирования фторидом натрия препараты угнетали развитие стимулированного дыхательного взрыва [233]. Исходя из проведенных испытаний, видно, что введение в положение 6 триазинового кольца трет-бу тиль ной группы приводит к угнетению дыхательного взрыва без фторида натрия и усилению его на фоне стимуляции фторидом натрия.
На антибактериальную и антивирусную активность исследованы 4,5-дигидро-4-(Ы,М-диметилкарбамоил)-6-К-5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазины (3, 28, 31, 32) и их алкилпроизводные. Из всех изученных соединений только 3-/я/?е/и-бутилтио-6-шре/я-бутил-4,5-дигидро-4-(Ы,1Ч-диметилкарбамоил)-5-оксо-1,2,4-триазин (86) угнетает репродукцию вируса Коксаки ВЧ, но химотерапевтический индекс низок и соответствует 2 при максимально допустимой дозе в культуре 62,5 мкг/мл. Антибактериальную активность определяли общепринятым методом двукратных серий разведений в мясопептонном бульоне при рН 7,2 по отношению к S.aureus АТСС 25923, E.coli АТСС, Bisubtilis F 800. Минимальную подавляющую концентрацию веществ для грибов Candidaal bicans 23, Aspergillus niger 1119, Trichophyten melbtgaphytes var.gunseum 90, TrichiphytDn rubrum S., S. cereviside. определяли методом двукратных серийных разведений в бульоне Сабуро рН 5,6 [240].
Некоторые продукты окисления и 4-замещенные 1,2,4-триазины проверены на антитуберкулезную активность против Mycobacterium tuberculosis H37R при концентрации действующего вещества 12,5 мг/мл в среде ВАСТЕС 12 В. Наибольшую активность проявили 4,5-дигидро-4-(М,М-диметилкарбамоил)-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин-З-сульфохлорид (17) и 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазин (1) - 41 % ингибирования. Соединения 3, 16, 20, 26, 30-32 ингибируют в пределах 23-37 % против М. tuberculosis H37R.
![Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами](/i/i/4333/289082.png "Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами Соколов Андрей Николаевич")
