Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 8
1.1. Синтез четырехатомных азагетероциююв 9
1.2. Синтез пятиатомных азагетероциююв 10
1.3. Синтез шестиатомных азагетероциююв 18
1.4. Трехкомпонентные реакции гетероциклизации 36
1.5. Синтез семиатомных азагетероциклов 39
2. Обсуждение результатов 40
2.1. Синтез исходных веществ 40
2.2. Реакции с ациклическими бинуклеофилами 42
2.2.1. Взаимодействие амид иное и арилгуанидгтов с арил(ачкгі.і)иденмспоновьши эфираии 42
2.2.2. Взаимодействие амидинов и арилгуатіджов с арил(алкил)идеициануксусньшиэфира\ш 57
2.2.3. Взаимодействие ациклических Ы,Ы-бииуклеофилов с арил.малеішида.\ш 68
2.2.3.1. Реакции карбоксамидинов и арилгуанидинов с малеимидами 69
2.2.3,2. Реакции Ь2-нуклеофильных реагентов с малеимидами 81
3. Реакции с циклическими бинуклеофилами 86
2.3.1. Взаимодействие ашшоазолов с арил(алкил)идетшлоновыми зфиралш. 87
2.3.3.2. Взаимодействие амтюазолов с архтидеп(алк.тиЬен)-циануксусиыми эфирилш 94
2.3.3.3. Взаимодействие амтюазолов с ариллгалеилшдахш 98
3. Экспериментальная часть 109
3.1. Получение исходных веществ 109
3.1.1 Синтез бензилиденмалоиового эфира [70]: 109
3.1.2. Синтез циклогекстидепциануксусиого эфира [70]: 109
3.1.3. Синтез артмалеимида [71]: 109
3.1.4. Синтез I'-амидинопиперидина [72]: 110
3.1.5. Синтез артгуанидииов [73] 110
3.2. Синтезы на основе амидинов и родственных соединений 111
3.2.1. Синтез 2-Е.2-ішипо-4-фетіл-5~карбзтокси-6~оксо-1,4,5.6- тетрагидропирилшдшш 111
3.2.2. Синтез 5-оксо-б-карботоксгі-7-фепт-4,5,б,7~тетрагидро-[1,2.4] mpua3o.wfl.5- а]пиримидииа: 111
3.2.3. Синтез 2-оксо-3-карбзтокси-4-фенил-і,2,3,4- тетрагидробензо[4,5)'ішидазо[1,2-а]-пири.\тдина: 112
3.2.4. Синтез 2-Н>-амино-4-фент-5-карбогпокси~6~оксо-1,4,5,б-тетрагидропиримидина 112
3.2.5. Синтез 5-оксо-6-цисшо-7-фенил-4,5, 6, 7-тетразидро[І,2,4]триазоло[1, 5- а]пиримидина 112
3.2.6. Синтез4-оксо-2-К2'амино-5-циаио-1,3-диазаспиро(5.5)уидец-2-ена 113
3.2.7. Синтез 6~оксо-4-карбапилидо-2-Е.2-амино-3,4,5,6- тетрагидропиргшидина 113
3.2,8. Синтез 6-оксо-4-карбанилидо-2-ариламино-3,4,5,6- тетрагидропиримидина 113
3.2.9. Синтез 7-оксо-5-карбаниіидо-4,5,б,7-тетршидро[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидина 113
3.2.10. Синтез 2-оксо-4~карбшш.іидо~1,2,3,4- тетрагидробеіізо[4,5]ішидазо[},2-а]пиримидина 114
3.3. Синтезы на основе 1,2-диаминов 114
3.3.1. Синтез 2-(3-оксотіперазіін-2-ил)-ацетантидов: 114
3.3.2. Синтез 2-ацетаииліідо-З-оксодекатдрохинокса'шіюв 114
Выводы 115
- Синтез пятиатомных азагетероциююв
- Синтез семиатомных азагетероциклов
- Реакции карбоксамидинов и арилгуанидинов с малеимидами
- Синтезы на основе амидинов и родственных соединений
Синтез пятиатомных азагетероциююв
Гуанидин и его производные широко используются в синтезе пятиатомных азагетероциклов, Большое число работ в литературе посвящено изучению реакции циклизации гуанидинов с 1,2-дикарбонильными соединениями и их аналогами. В данном аспекте достаточно интересна реакция 10-фенантренхинона (.6) с циклогексил- или изо пропил гуапидином (7) (R = СбНц или i-Pr) в растворе щелочного этанола, в результате которой были получены 1Н-фенантро(9,Ю-сі)имидазол-2-аминьі (ФИА) (8) с небольшой примесью их Nr алкил изомеров. В то же время, фенилгуанидин или третбутилгуаиндин реагируя с (6), образуют лишь экзо-М-замещённые фенантроимидазоламины (8) 14]. При нафевании производных трополона (15) с гидрохлоридом гуанидина в [ірисутствии раствора КОН в этаноле, как показано [6], был получен 2-амино-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)циклогептимидазол (17) (выход 5%), и продукт перегруппировки (16) (выход 64%). Использование карбоната гуанидина позволяет получать (17) с выходом в этой реакции до 21%. Взаимодействие метилового эфира 3-ацетилтроподона (21) с гуанидином рассмотрена и авторами работы 18]. В присутствии EtONa, соединение (21) превращается в 2-ацетилбензойную кислоту (22). В нейтральных условиях, реакция (21) с карбонатом гуанидина дает 2-амино-4-метил-9Н-циклогепта[ё]пиримидин-9-он (23). В отличие от (21) циклоконденсация его изомера - 2-ацетил-7-метокситропона (21а) ведёт к 4- ацетил-2-аминоциклогептимидазолу (24), Другим примером образования, как пятичленных, так и шестичленных гетероциклов, является реакция взаимодействия бензоина с бис-гуанидинами при кипячении в спирте, как рассмотрено в [Ю. В результате такого взаимодействия, получается ряд имидазолиновых и триазиновых производных (28a-d). Циклоконденсация гуанидинов с диметилацетилендикарбоксилатом (АДКЭ), как обнаружено авторами работы [11), происходит с образованием пиримидиновой и имидазолидоновои структур. Кристаллографическое исследование показало, что 1,2,3-трифенилгуанидин образует при взаимодействии с АДКЭ пятиатомную циклическую структуру (29), в которой эфирная группа непланарна еиаминовой системе, а смежные фенильные радикалы могут воздействовать на резонансную позицию (3-водородных атомов.
Аналогично, аддукт взаимодействия незамещённого гуанидина с АДКЭ отвечает (но данным ЯМР Н) структуре имидазолона (30). В то же время, продукту взаимодействии 1, 2, З-трифснилгуанидина с метилпропиолатом соответствует шестиатомную циклическую структуру пиримидона (31). Так, например, (32а), взаимодействуя с незамещённым гуанидином в ДМФА, дает 1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2)4-диимин (33). Нагревание этих же компонентов, но без растворителя, приводит к образованию 7,15-диазадиспиро[5,1,5,2]пентадекан-14-ону (34). При действии гуанидина в похожих условиях на (32d), последний превращается в пентациклическое диспиросоединение (возможная формула 35а, 35Ь), В [14] установлено, что 6(7)-Я-4-метил-2-хиназолилгуанидины (40) легко конденсируются с а-аминокислотами (41) при кипячении их в воде или при нагревании в ДМФА. Реакция идёт по гуаиидиновому фрагменту с выделением аммиака через промежуточное образование иминокислот. Последние циклизуются с отщеплением воды в соответствующие 2-[6(7)-R-4-метил-2-хиназолинилметияамино] 1/7-5-имидазололы (42). Хорошо известно, что пиримидины могут быть синтезированы путём конденсации гуанидинов с различными р-дикарбонильными соединениями [ 15-21) и а,Р-ненасы пленными карбонильными соединениями [21] с достаточно высокими выходами. 2-Алкиламинопиримидины, обычно образуются из замещённых гуанидинов, таких как алкил- и арил-производные [22], днциандиамид [23], арилсульфонилгуанидины ]24 и арилбигуанидины [25]; однако реакция метилгуанидина (7) с этилацетоацетатом [26] дает смесь изомеров (43а,Ь). Взаимодействие гидрохлорида гуанидина с производными этилацетоацетата ведёт к 2-амино-4-оксипиримидинам (44), которые могут быть трансформированы (путем обычных превращений) в соответствующие 4-хлор- (45) и 4-аминопиримидины (46) [27]. Аналогично протекает конденсация гуанидина и полифункционального диметилацеталя (47) в присутствии формиата натрия. Эта гетеро циклизация протекает с сохранением ацетапьной группы и образованием соответствующего оксипирмндина (48) [28]. Авторы работы [30] утверждают, что Н,1\Г-дифенилгуанидин реагируя с малонилхлоридом, образует лишь 2-амино-4,6-дикето-1,3- дифенилгексагидропиримидин. Хотя, при аналогичной конденсации гуанидина с диэтилмалонатом (51) образуется 2-амино-4,6-диоксопиримидин (52), нитрование которого, с последующим восстановлением приводит к 2,5-диамино-4,б-диоксипиримидину (53). Взаимодействие (53) с C1CH(R)C0R в присутствии NaHCO приводит к 2-амино-4-окси-6-К -7-Я-7-Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]оксазинам (54) [31]. Продукту реакции между ацетил ацетоном и дициандиамидом идентифицированному вначале 132], как 3-циано-4,6-диметил-2-имино-1,2-дигидропиримидин, на самом деле, должна соответствовать его подлинная структура 2-цианамидо-4,6-диметшширимидина [33]. Реакция 3-фенилацетилацетона (55) с незамещённым гузнидином идёт с образованием 2-амино-4,6-диметил-5-фенилпиримидина 56 [34j. N-метилирование (56), приводит к 1,2-дигидро-2-имино-1,4,6-триметил-5-фенилпиримидину (57), который при нагревании перегруппировывается в 2-метиламино-4,6-диметил-5-фенилпиримидин (58), Другой пример подобной реакции - взаимодействие замещенных гуанидинов (7) с бензоилацетоном (59), приводящее исключительно к N"- замещенные 4-метил-6-фенил-2-пиримидинаминам (60) [35].
Подобные, 2-((2- гидроксиэтил) Метиламино)»6-арилпиримидины были получены конденсацией "К-(2-гидроксиэтил)-Ы-метилгуанидина с различными р-дикетонами, содержащими в первом положении арильный заместитель J36]. Много внимания в литературе уделалось синтезу пиримидиновых производных путём циклизации гуанидинов с а,)3-непредельпьіми карбонильными соединениями. Это один из наиболее простых путей синтеза 2-замещенных пиримидинов. Для облегчения образования ииримидинового цикла можно использовать молекулярные сита (цеолиты). Так, при проведении конденсации бензальацетофенона с ацетил гуанидином в присутствии молекулярных сит в растворе ДМСО при пропускании тока сухого воздуха был получен 2-ацетиламино-4,6-дифенилпиримидин (63). По-видимому, реакция начинается с нуклеофильной атаки гуанидина по активированной двойной связи а,р-непредельного карбонильного соединения (присоединение по типу реакции Михаэля) с последующим замыканием цикла, дегидратацией и окислением образовавшегося дигидропиримидина. Авторы исследовали поведение в аналогичной конденсации ряда других а, р-непредельных карбонильных соединений (в частности альдегидов). Найдено, что коричный альдегид с ацетил гуанидином дает 2-ацетиламино-4-фени л пиримидин (64) (Я=СНзСО, R =Ph, R"=H), при гидролизе которого соляной кислотой количественно образуется 2-амино-4-фенилпиримидин (65) (R=H, R,;=Ph, R"=H). Необходимо отметить, что наличие диметиламино- и нитрогрупп в положении 4 ароматического кольца альдегида приводит к уменьшению выхода соответствующих пиримидинов {66, 61) приблизительно в два раза. В результате конденсации бензальацетона, кротонового альдегида и акролеина с ацетилгуанидином, получены 2-ацетиламино-4-метил-6-фенил-(64), 2-ацетиламино-4-метил- (68) и 2-ацетиламинопиримидин (69), соответственно [381- а,Р-Непредельные карбонильные соединения вступают также в конденсацию не только с самим гуаниднном, но и с его солями. При реакции бензальацетофенона и коричного альдегида с карбонатом гуанидина образуются описанные выше 2-амино-4,6-дифенил- (70) и 2-амино-4-фенилпиримидины (65), соответственно. Аналогичные результаты получены и с ацетатом гуанидина. Циклизация N-монозамещённых гуанидинов с непредельными кетонами в"трет-бутаноле, приводит к 3,4-дигидро-2-аминопиримидинам, сообщается в работе [39]. Эти соединения нестабильны в протонных растворителях (вода, метанол, этанол) и выделены в чистом виде лишь из апротонных сольвентов (ДМФА, ДМСО). Интересен тот факт, что конденсацией коричного альдегида с гидрохлоридом незамещённого гуанидина в этаноле в присутствии концентрированной НСІ получена смесь хлоридов 2-амино-6-гуанидино-4-фе нил-3,4,5,6-тетрагидро-1 //-пиримидина (72а) и пиримидопиримидиния (71а).
Синтез семиатомных азагетероциклов
Примеры использования замещённых гуанидинов в синтезах семиатомных бензодиазепшгав недостаточно хорошо представлены в литературе, хотя такая циклизация хиназолинилл-2-іуанидинов (40) с некоторыми у-биэлектрофильными реагентами, известна [69]. Хиназолил-2-гуанидины (40) легко конденсируются с орто-карбонилбензойньши кислотами (151) при их нагревании в абсолютном диоксане в присутствии молекулярных сит ЗА и триэтиламнна в качестве катализатора. Используемыми о-карбонилбензойными кислотами были орто-ацетилбензойная (151а) и опиановая кислоты (15lb). В обоих случаях единственными продуктами конденсации были соответствующие 3-(хиназолинил-2 )-амино-2,4-бензодиазепиноны-5 (152). Как видно из литературного обзора, циклоконденсация амидинов и подобных им соединений с биэлектрафилами предоставляет широкий спектр возможностей для синтеза различных азагетероциклов. Однако, большинство описанных реакций касается прежде всего простейших нуклеофилов -ацетамидина и гуацидина. Нами проведён ряд исследований для изучения поведения более сложных азотистых оснований - замещённых амидинов, гуанидинов, их гетероциклических аналогов - аминоазолов в реакциях с производными а,Р-непредельных кислот - бензилиденциануксуеной, бензилиденмалоновой, малеиновой. II. I. Синтез исходных веществ. Выбор в качестве исходных веществ производных а,)3-непредельных кислот не случаен. Сравнительно легкодоступные, они, обладают широким спектром синтетических возможностей. Являясь полифункциональньши электрофилами, они, тем не менее, позволяют проводить циклизации селективно и с высокими выходами. Производные малоновой и циануксусной кислот, синтезировались нами по известной методике 170]. Конденсация по методу Кневенагеля диэтилмалоната или цианоэтилацетата с альдегидами или кетонами при их кипячении в подходящем инертном растворителе в условиях основного катализа позволяет широко варьировать карбонильную компоненту, получая электрофилы, содержащие арильные, гетарильные или алифатические заместители. По этой методике нами были получены бензилиденмалонат и -цианоацетат, ци кл о гексил идеи циано ацетат, циклопентилиденцианоацетат.
Изобутилиденцианоацетат является коммерчески доступным продуктом и синтез его здесь не приводится. Арилмалеимиды получены осторожным обезвоживанием моноанилидов малеиновой кислоты, замещённых в бензольном кольце [71]. Дегидратация осуществлялась путём нагревания моноанилида в уксусном ангидриде. Для синтеза карбоксамидинов была применена частично модифицированная методика [72], основанная на замещении меркаптогруппы на аминогруппу. При кипячении сульфата метилизотиурония в водно-спиртовой среде со вторичным амином, с высокими выходами получены сернокислые карбоксамидины. Для выделения свободного основания применялся метилат (изопропилат) натрия. Гидрохлориды замещённых арилгуанидинов получены нами путём кипячения соответствующего солянокислого анилина с двукратным избытком цианамида [73]. Поскольку основность и растворимость в воде у арилгуанидинов существенно ниже, чем у карбоксамидинов, выделение их производилось нами в водной среде при разложении гидрохлорида щёлочью. Аминоазолы - 3-амино-1,2,4-аминотриазол и 2-аминобензимидазол -являются коммерчески доступными реагентами, и синтез их здесь не описывается, 1 [1.2. Реакции с ациклическими бинуклеофилами. В первую очередь нами были изучены реакции циклизации наиболее простых Ы,Ы-бинуклеофилов — амидинов и замещённых гуанидинов. В литературе [21, 38-43) описан ряд реакций амидинов с а,3-непредельными соединениями - кротоновим альдегидом, окисью мезитила, бензальацетоном и др. Спектр взаимодействий был расширен нами путём изучения реакций этих бинуклеофилов с арил(алкил)иденмалоновыми и -циануксусными эфирами, малеимидами. Малеимиды, кроме того были введены в реакцию с 1,2-бинуклеофилами, такими как этилен диамин и циклогександиамин. Показано, что взаимодействие во всех случаях приводит к образованию шестичленного цикла. 11.2.1. Взаимодействие амидинов и арилгуанидинов с арил(алкил)иденмалоновыми эфирами. Реакция амидинов и их аналогов с а, [i-не предельными соединениями широко используется в органическом синтезе.
Халконы, эфиры коричных кислот, введённые в реакцию с г Г, -Г-бинуклеофилами открывают доступ к различным арилзамещённым пиримидинам [40, 41, 46, 47]. Не менее перспективным представляется использование в качестве электрофилов различных замещённых метиленмалоновой кислоты, таких как арилиден- и алкилиденпроизводные. Использование арилиден- и алкилиденпроизводных малонового эфира для построения тетрагидропиримидинового цикла нами было изучено на примере N- карбоксамидинов - производных пиперидина, морфолина, N-замещённых пиперазинов и др., а также арилгуанидинов. Так, нами проведено исследование взаимодействия бензилиденмалоната (1) с различными карбоксамидинами (2а- е). Установлено, что реакция приводит к образованию 2-К2-амино-4-фенил-5- карбэтокси-6-оксо-1,4,5,б-тетрагидропиримидинов (4а-е). Альтернативные соединения (3) и (5) в приведённых условиях не образуются, или образуются в незначительном количестве и из реакционной массы выделены не были. Реакция, очевидно, начинается с атаки карбоксамидином активированной двойной связи непредельного соединения. На следующей же стадии второй атом азота присоединяется по С=0 связи и, наконец, регенерация карбонильной группы с выбросом молекулы спирта завершает процесс циклизации. С целью поиска оптимальных условий проведения реакции бензилиденмалонового эфира с различными амидинами, было изучено её протекание в различных растворителях: спиртах, диоксане, ацетоне, хлороформе, ДМФА. Как выяснилось, максимальные выходы (60-70%) достигаются при кипячении реагентов в ацетоне, или, в тех случаях, когда нуклеофил малорастворим в ацетоне - в его смеси с диоксаном, в течение 3-4 часов. Продукты представляют собой бесцветные, хорошо кристаллизующиеся вещества, которые выпадают из раствора по мере образования. Их характеризует слабая растворимость в большинстве сольвентов, за исключением диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида. Удовлетворительная растворимость синтезированных веществ в кипящем метаноле ценна для очистки последних.
Реакции карбоксамидинов и арилгуанидинов с малеимидами
В отличие от перечисленных случаев, в молекуле малеимида атомы углерода, соединённые кратной ОС связью входят в состав цикла. Это значительно усиливает напряжённость и без того реакционно способного п ятичленного цикла, вследствие чего реакции малеимидов с различными нуклеофилами имеют низкую энергию активации, что, наряду с лёгкостью протекания, к сожалению, приводит к малой селективности процесса в изученных условиях. Взаимодействию арилмалеимидов с 1,2- бинуклеофилами, такими как о-фенилендиамин, посвящены отдельные работы [74J. В то же время взаимодействие этих перспективных электрофилов с другими нуклеофилами изучено недостаточно. В данной работе представлены наши исследования процесса рециклизации малеимидов с М,Ы-бинуклеофилами, как линейного так и циклического строения. 11.2.3.1. Реакции карбоксамидинов и арилгуанидинов с миле им идам и. Пятичленный цикл фенилмалеимида (21a-c,f), построенный sp -гибридными атомами углерода (и атомом азота), как сказано выше, обладает высокой внутренней энергией. Исходя из этого, высокая активность фенилмалеимида очевидна. Расчёт молекулярных орбиталей также позволяет сделать вывод об исключительной реакционноспособности этого электрофила. Очевидно, что термодинамические препятствия, ввиду низкой энергии НВМО в данном случае минимальны. На первый взгляд, обладающие большими коэффициентами орбитали карбонильных атомов углерода должны быть атакованы нуклеофилом в первую очередь. Однако, в этом случае орбитали приближающейся «с тыльной стороны» С 0 — связи молекулы нуклеофила будут помимо связывающего перекрывания с орбиталью атома Сз испытывать антисвязывающее взаимодействие с орбиталями у и х.ь- При условии же атаки но атому углерода С] или СЧ подобных затруднений молекула нуклеофила, подходящая с внешней стороны цикла, испытывать не будет, и именно такое направление реакции следует, по нашему мнению, признать предпочтительным в условиях термодинамического контроля. Однако, ввиду чрезвычайно высокой активности малеимида, исключить атаку нуклеофила по карбонильному углероду сложно.
Раскрытие цикла с рециклизацией малеимида (21a-c,f) в 6-оксо-(3,4,5,6)-тетрагидропиримидин протекает на второй стадии. Итак, взаимодействие фенилмалеимида (21a-c,f) с амидинами (2a,d,g) в органическом растворителе с выходом 5-50% приводит к 6-оксо-4-карбанилидо-2-И2-амино-3,4,5,6-тетрагидрогшримидинам (23a-h). Следует, однако, признать, что в условиях процесса не удалось добиться исключительного протекания реакции с амидинами только лишь по одному пути, о чём уже упоминалось выше. В частности, неселективна первая стадия процесса. Высокоактивный нуклеофид участвует в параллельной реакции переамидирования, раскрывая малеимидный цикл. Образующееся соединение (24) было выделено из реакционной емеси. Дальнейшей циклизации оно не подвергается, по-видимому из-за того, что, двойная связь в аддукте, очевидно, находящемся в цис-форме, труднодоступна для нуклеофильного центра. Вообще говори, даже при условии присоединения амидина по двойной связи, направление второй стадии неочевидно. Принимая, в соответствии с правилом Хэммонда, что строение интермедиата мало отличается от строения исходного феншшалеимида имеем два равноправных реакционных центра — карбонильные атомы углерода С3 и С6. В этом случае возможны варианты замыкания пяти- и шестичленного цикла с образованием альтернативного продукта(22) На основании изучения спектров ЯМР-Н мы можем утверждать, что выделенный нами продукт реакции содержит шестичленний, а не пятичленный, 1,5-дигидроимидазол-4-оновый цикл. Типичный спектр, принадлежащий соединению (10с), изображён на рис. 11.2.3.1.1. В спектре продукта отмечаются следующие сигналы. Дублет одного протона - 5 = 2,40 м.д. - Н - экваториальный протон. Константы спин-спинового взаимодействия: геминального іц - 17,65 Hz, вицинального J13 - 0 Hz,- Два дублета одного протона при 5 = 2,78 м.д — Но — аксиальный протон. Константы спин-спинового взаимодействия: геминального J2i = 17,65 Hz, вицинального J23 - 7,72 Hz. Два дублета одного протона при б = 4,21 м.д - Н3. Константы вицинального спин-спинового взаимодействия, J32 = 7,72 Hz, JJ;14 = 12,45 Hz. Таким образом, мажорным продуктом данной реакции, является соединение, включающее тетрагидропиримидиновый цикл. Однако, в исследованных условиях селективность реакции невысока. Снижение доли нежелательного процесса в системе может достигаться несколькими способами. Выход 4-оксо-(1,4,5,6)-тетрагидропиримидинов (23a-h) возрастает при введении в реакцию менее электрофильных (содержащих донорные заместители) фенил мал еимидов, и менее нуклеофильных ам иди нов. Кроме этого, существенное влияние на реакцию оказывает растворитель. Мониторинг процесса проводился в различных системах - хлороформе, ацетоне, спиртах, диметил формам иде. Основные и, особенно протонные растворители, например спирты, стимулируют нежелательную реакцию, повидимому, благодаря возрастанию эффективной основности нуклеофила. Ацетон и хлороформ, являющиеся слабыми кислотами, снижают её, и в таких растворителях выходы целевых продуктов достигают 60-70%.
Однако некоторые амидины, даже при сильном охлаждении вызывают осмоление реакционной смеси, и достичь удовлетворительных результатов с такими нуклеофилами не удалось. Применение более сильных кислот, таких как уксусная, приводит к тому, что амидин, образовав соль, не вступает в реакцию с электрофилом. Для этой реакции оправдывает себя применение в качестве растворителя ацетона, в котором оба реагента хорошо растворимы, а нерастворимый продукт выпадает по мере образования и, обычно, дополнительной очистки не требует. Характеристические сигналы в ЯМР Н - спектре 6-оксо-4-карбанилидо-2-ариламшю-3,4,5,6-тетрагидропиримидина (25a-f) сходны с аЕіалогичньїми в спектре 6-карбанилидо-4-оксо-2-Я2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (23а-h), с небольшими сдвигами в область слабого поля, очевидно из-за увеличения количества экранирующих ароматических колец. Так, квартет СН-протона положения 6 пиримидинового кольца имеет 5 = 4,6 м.д. Протон вторичной ароматической аминогруппы в положении 2 проявляется синглетом с S = 7,25 м.д. Типичный вид спектра представлен на рис II.2.3.I.3. Таким образом, нами установлено, что при взаимодействии N,N-бинуклеофилов с арилмалеимидами происходит ре циклизация последних в производные тетрагидропиримидина. Орбитально контролируемое 1,4-присоединение протекает хемо- и региоселективно при условии максимально мягких условий проведения реакции. В качестве 1,2-М,Ы-бинуклеофилов нами также были использованы 1,2-диаминоэтан и 1,2-диаминоциклогексан. Установлено, что взаимодействие 1,2-диаминоэтана (26) и арилмалеимидов (21a-d) происходит уже в результате непродолжительного перемешивания реагентов при комнатной температуре в метаноле. Циклизация с 1,2-нуклеофилом в данном случае может привести как к шести- так и к семичленному циклу. По аналогии с описанными выше реакциями мы не исключали возможности образования 7-оксо-5-карбанилидо-[1,4]диазепина (28). Однако изучение ЯМР-1Н - спектров полученных веществ показывает, что в данном случае, как и в описанной Романенко В.Д. [74] реакции рециклизации с орто-фенилендиамином, процесс приводит к образованию шестичленных 2-(3-оксопиперазин-2-ил)-ацетанилидов (27). Структура полученных соединений подтверждается данными ЯМР- Н — спектроскопии. В спектрах соединений (27a-d) сигналу протона амидной группы соответствует синглет при 9.82 м.д. Два протона NH - групп пиперазинового кольца проявляются синглетами при 7.50 м.д и при 3.30 м.д, (смещение сигнала одного протона в слабое поле объясняется влиянием соседней карбонильной группы).
Синтезы на основе амидинов и родственных соединений
Контроль за ходом реакций и индивидуальностью полученных соединений осуществлялся методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, в качестве элюента использовали индивидуальные растворители или их смеси в различных соотношениях, проявители - UV-излучение, пары йода. Спектры ЯМР-1Н сняты на приборах Bruker WM-250 и Bruker АМ-300, внутренний стандарт - тетраметилеилан. Катализатор - ацетат пиперидиния. Когда отделение воды заканчивается, бензол упаривают под уменьшенным давлением, а остаток перегоняют при 5-Ю мм.рт.ст. ТКИ1. = 150-155 С/5мм. Таким же образом из бензальдегида и циануксусного эфира синтезируется бензилиденциануксусный эфир. ТКШ1. =155-160 С/5мм. IIIА.2. Синтез циклогекешшдеицштуксусного эфира [70f: Кипятят циклогексанон и циануксусный эфир в бензоле с насадкой Дина-Старка 5-8 часов. Катализатор - ацетат аммония. После прекращения отделения воды, упарив под уменьшенным давлением растворитель, перегоняют продукт при 5-10 мм.рт.ст. Тиш. = 140-145 С/5мм. Циклопентилиденциануксусный эфир получается аналогичным способом из циклопентанона и этилцианоацетата. ТКЖ1. = 150-155 С/5мм. ТШ1- 54 С IIIA.3. Синтез прилмалеішида [71 J: К 0,2 моль малеинового ангидрида прибавляют 100 мл. диэтилового эфира, нагревают на водяной бане до растворения и вносят по каплям раствор 0,2 моль анилина в 50 мл диэтилового эфира с такой скоростью, чтобы смесь слабо кипела. Выпавший осадок отфильтровывают, помещают в трёхгорлую колбу на 0,5 л, снабжённую термометром, обратным холодильником и мешалкой, добавляют 68 мл. уксусного ангидрида и 7,6 г безводного ацетата натрия. Смесь выдерживают при температуре 60-70 С, охлаждают, выливают в 140 мл. ледяной воды и оставляют на ночь. Выпадающий осадок отфильтровывают, промывают десятипроцентным раствором соды до нейтральной реакции промывных вод. При необходимости арилмалеимид перекристаллизовывагат из изопроиилового спирта. ПИЛ. Синтез І-амидшюпиперидшш /72/: Раствор сульфата метнлизотиурония и пиперидина, взятых в соотношении 1:1, в водном изопропаноле нагревают 4-6 часов. После прекращения выделения метилмеркаптана раствор охлаждают, кристаллы сульфата 1-амидинопиперидина отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Таким же образом из соответствующих оснований получают 4-амидиноморфолин, и амидинопиперазины. Для выделения свободного основания, сухую соль амидина нагревают с металлическим натрием в метаноле. После растворения металла горячий раствор отфильтровывают от неорганического осадка и упаривают под уменьшенным давлением.
Кристаллическую массу амидина промывают диэтшювым эфиром или небольшим количеством ацетона. III.L5. Синтез арилгуанидинов /73/: Суспензию гидрохлорида анилина в изопропиловом спирте доводят до кипения и добавляют цианамид в двукратном молярном избытке. Смесь кипятят 2-2,5 часа, затем добавляю ещё 0,5 моль цианамида на 1 моль гидрохлорида и продолжают нагревание ещё 3-4 часа. Выпадающий по охлаждении гидрохлорид арилгуанидина отфильтровывают. Если выпадения соли не происходит, растворитель упаривают под уменьшенным давлением, и к маслу добавляют трёхкратный избыток нитрата аммония, в виде насыщенного водного раствора, в результате чего основание выпадает в виде нитрата. Для выделения чистого основания, соль арилгуанидина растворяют в воде, в случае необходимости, при нагревании, и добавляют полуторакратный избыток щёлочи, Арилгуанидин, выпадающий в осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. \ш II 1.2. Синтезы на основе амидинов и родственных соединений. III. 2.1, Синтез 2-R 2-им іто-4-феи ил-5-кар бэтокси-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидшш: В течение 2-3 часов кипятят в ацетоне эквимолярные количества амидина и диэтилбензилиденмалоната. По окончании реакции выпавший продукт отфильтровывают и промывают большим количеством ацетона, а в случае необходимости - если хроматографически обнаруживается примесь амидина - водой, с последующей сушкой ацетоном. 2-Ял-амино-1 -ил-4-фенил-5-карбэтокси-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин обычно бывает достаточно чист, в противном случае продукт перекристаллизовывают из метанола. Таким же образом, из соответствующих электрофилов получают 4-изопропил-5-карбзтокси-6-оксо-2-ІІ2-амино-1,4,5,5-тетрагидропиримидины и 4-фуран-2-ил-5-карбэтокси-6-оксо-2-К2-амино-1,4,5,5-тетрагидро1шримиди-нь[. Соединения, включающие фурановый цикл удовлетворительно растворимы в ацетоне и выпадают из реакционной массы после 1-2 суток стояния на холоду. 111,2.2. Синтез 5-оксо 6-карбэтонси-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4/ триазоло[ I,5 afпиримидина: Эквимолярные количествоа бензилиденмалонового эфира и 3-амино-1,2,4-триазола кипятят в изопроииловом спирте с каталитическим количеством триэтиламина в течение 4-6 часов. Затем растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, маслянистый остаток разбавляют ацетоном. В течение 0,5-1 часа из жидкости выпадают кристаллы, которые промывают большим количеством ацетона и сушат. В случае необходимости, продукт кристаллизуют из метилового спирта. ///. 2.3. Синтез 2 аксо-3-карбэтокси-4-феи ил-1,2,3,4- тетрагидробенза[4,5/ішидазо[1,2-а/-шірішидшіа: 2-Аминобензимидазол кипятят с эквимолярпым количеством бензил идендиэтщшалоната в изолрогтиловом спирте. По истечении 4-5 часов раствор остужают, и 2чэксо-3-карбэтокси-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]-пиримидин, выпадающий в осадок, отфильтровывают.
Таким же образом, из соответствующих электрофилов получают 5-оксо-6- карбэтокси-изопропил-4,5,б,7-тетрагидро-[1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиримидии и 2-оксо-3-карбэтокси-4-фуран-2-и л-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]-имидазо-[1,2-а]- пиримидин. В случае изобутилидеималоната, образующийся продукт хорошо растворим в спирте. Для его выделения растворитель отгоняют при уменьшенном давлении и 5-оксо-6-карбэтокси-изонропил-4,5,6,7-тетрагидро- [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиримндин выделяют из масла ацетоном (как в случае 5- оксо-6-карбэтокси-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-[ 1,2,4] триазоло[1,5- а]пиримидина). ///. 2.4. Синтез 2-И2-амиио-4-феиш1-5-карбэтокси-б-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирішидшш; Амидин и этилбензнлиденщканоацетат в молярном соотношении 1:1 кипятят в ацетоне, в течение 1-2 часов. Выпавший продукт циклизации отфильтровывают, промывают водой от примеси непрореагировавшего амидина, и очищают перекристаллизацией из метанола. III. 2.5. Синтез 5-оксо-6-цишш-7-фешт-4,5,6,7- тетрагидро/1,2,4Jmp иазоло[1,5-а/п up ш t ид ина; Б енз ил и де н ци ануксу с н ы й эф и р кипятят с эквимолярным количеством 3-амино-1,2,4-триазола в диоксане с каталитическим количеством триэтштмина. После 4-6 часового кипячения реакционную массу остужают и выпадающий продукт отфильтровывают. Очищают 5Юксо-6-циано-7-фениЛ 4,5,бЛ-тетрагидро41Д,4]триазоло[1,5- а]пиримидин перекристаллизацией из смеси диакеан-диметилформамид. 2-оксо 3 циано-4-фенил 1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидаза[ 1,2- а ]пиримидин получается таким же образом из бензил идеи цианоацетата и 2- аминобензимидазода, с той лишь разницей, что добавление основания не требуется. ///.2,6. Синтез 4-аксо-2 1{2-ам1шо 5-циапо-1,3-диазаспиро(5,5)ундец-2-ена; Экви молярные количества циклогексилиденцануксусного эфира и амидина кипятят в ацетоне W2 часа. Выпадающий из горячего растворителя продукт отфильтровывают и промывают большим количеством ацетона. 7-Кл-амино-10-циано-9-оксо-6,8-диазаспиро(4,5)дец-7-ен образуется из амидина и циклопентилиденциануксусного зфира в тех же условиях. ПІ.2.7. Синтез 6-оксо-4-карбапіиіидо-2-ІІ2-алшно-3,4,5,б- тетрагндропиршшдина: Арилмалеинимид и амидин в молярном соотношении 1:1 перемеЕдивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов. Затем реакционную массу нагревают 2-8 часов, до окончания выделения кристаллов. 6-оксо-4-карбанилидо-2-К2-амино-3,4»5,6-тетрагидропиримидин отфильтровывают, промывают ацетоном для удаления окрашенных примесей и сушат.
