Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Методы синтеза 1-арилалкилфосфонатов 7
1 Л. Применение реакции Арбузова 7
1.2. Применение реакции Михаэлиса-Беккера 11
1.3. Алкилированне бензилфосфонатов 13
1.4. Арилированиедиэталовых эфиров 1-хлорэтил- и хлорметилфосфоновых кислот 17
1.5. Применение реакции Киннера-Перрина-Клея 18
1.6. Применение реакции Пудовика для синтеза (0,0-диметил)-1-фенил этилфосфоната , 19
1.7. Палладий-катализируемое гидрофосфорилирование стирола как метод синтеза циклического эфира I-фенилэтилфосфоновой кислоты 20
1.8. Синтез 1-фенилалкилфосфонатов из ароматических альдегидов и кетонов и их тозилгидразонов 20
1.9. Ароматизация продуктов присоединения а-литиированных 1-арилалкилфосфонатов к замещенным цнклогексен-2-онам 21
1Л0. Восстановление сс,р-непредельных фосфонатов как метод получения насыщенных фосфоновых кислот и их эфиров 23
1.10.1. Нестереоселективные методы восстановления а,р-непредельных фосфонатов •23
1Л0Л.1. Гетерогенное каталитическое гидрирование молекулярным водо родом, 23
1.10.1.2. Гетерогенное каталитическое гидрирование формиатом аммония 28
1.10.1.3. Гомогенное каталитическое гидрирование молекулярным водородом...28 1.10Л.4. Гидрирование молекулярным водородом, катализируемое комплексами, иммобилизованными на твердой подложке 29
1.10Л.5, Некаталитнческие методы восстановления 30
1.3.1.3.1. Восстановление гидридами переходных металлов 30
1.3.1.5.1. Метод диимидного восстановления 32
1.3.1.5.2. Электрохимический метод восстановления 33
1.10.2. Энантиоселективное восстановление сс,(5-ненасыщенных фосфонатов 34
1.10,2.1. Гидрирование а-ацнламннозамещенных непредельных фосфонатов, предшественников оптически активных а-аминофосфоновых кислот 34
1.10*2*2* Гидрирование замещенных а-бензоилоксиэтенилфосфонатов, предшественников оптически активных ct-гидроксифосфоновых кислот 41
1Л0.2.3. Гидрирование З'(диалкоксифосфорил)бутеноатов 43
1.10*2.4+ Энантиоселекгивное восстановление боргидридом натрия в присутствии комплексов кобальта с хиральными *Ъолукорриновьши" лигандами , 44
Глава 2, ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 45
2.1, Синтез исходных 1-замещенных этенилфосфоновых кислот и их эфиров 45
2*1*1* Синтез l-арилэтенилфосфоновых кислот 46
2*1*2. Синтез диалкиловых эфиров 1-замещенных этенилфосфоновых кислот,-,.,...,48
2.1.2.1. Эгерификация 1-арнлэтенилфосфоновых кислот 48
2*1.2.2* Палладий- катализируемое гидрофосфорилирование терминальных алкинов 53
2.2, Восстановление 1 -замещенных этенилфосфоновых кислот и их диэтиловых эфиров 63
2.2*1* Восстановление формиатом аммония в присутствии Pd/C как метод синтеза рацемических 1-замещенных этнлфосфонатов , 63
2.2*2. Энантиоселекгивное восстановление как метод синтеза оптически активных 1-замещенныхэтилфосфонатов , 72
2,2.2.1 * Асимметрическое гидрирование 1 -арилэтенилфосфоновых кислот на хиральных Яи(11)-катализаторах ...,,,, • 72
2.2.2.2, Асимметрическое гидрирование (0,0-диэтил)-1-арилэтенилфосфо- натов на хиральных 1г(1)-катализаторах 76
2.3, Спектральные характеристики замещенных этенил- и эталфосфонатов 79
2*ЗЛ, Спектральные характеристики этенилфосфоновых кислоти их эфиров 79
2.3.2* Спектральные характеристики этипфосфоновых кислот и их эфиров 83
2.4, Исследование биологической активности 1-арилэпшфосфоновых кислот 85
2.4.1, Влияние 1-арилэтилфосфоновых кислот на активность центральных моноаминэргических систем 86
2.4.2. Первичная оценка нейропротекторных свойств 1-арилэтилфосфоновых кислот 90
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 94
3-1, Общие условия, реагенты и растворители 94
3.! Л, Приборное обеспечение 94
3.1.2. Общие условия , 94
3.1,3, Очистка растворителей 95
ЗЛА Синтез и очистка исходных реагентов ...95
3,1,5, Синтез исходных соединений 97
3.2. Синтез 1-арилэтенилфосфоновых кислот , 100
3.3. Синтез диалкиловых эфиров 1 -замещенных этенилфосфоновых кислот 103
3.3.1. Этернфикация 1-арнлэтеннлфосфоновых кислот 103
3.3.1.1. Синтез диметиловых эфиров 1-арилэтенилфосфоновых кислот 103
3*3.1.2. Синтез диэтнловых эфиров 1*арилэтенилфосфоновых кислот 106
3.3.2, Палладий- катализируемое гидрофосфорилирование терминальных алкинов 107
3.4. Восстановление 1-замещенных этенилфосфоновых кислот и их диэтнловых эфиров Ш
ЗА1. Восстановление формнатом аммония в присутствий Pd/C ,,.., Ill
3.4.1 Л. Синтез 1-арилэтнлфосфоновых кислот .ЛИ
3.4.1.2, Синтез 1-замещенных (ОтО-диэтил)этилфосфонатов 114
3.4.2. Асимметрическое гидрирование 1-арилэтенилфосфоновых кислот на хиральных Ки(П)-катализаторах 118
3.4.3. Асимметрическое гидрирование (фО-диэтшОэтенилфосфонатов на хиральных 1г(Г)-катализаторах , 119
3.5. Гидролиз (ЯИ+)-(0(0-днэтил)этилфосфоната • 120
ВЫВОДЫ 121
ЛИТЕРАТУРА 122
Введение к работе
Интерес к 1-арилэтилфосфоновым кислотам и их эфирам обусловлен прежде всего их потенциальной биологической активностью [1 -3]. Соединения данного класса являются структурными фосфорными аналогами 2-арилпропионовых кислот — известного класса нестероидных противовоспалительных и болеутоляющих препаратов, таких как напроксен и ибупрофен, нашедших самое широкое применение в медицинской практике. В литературе имеются данные о том, что 1-арилалкилфосфонаты обладают отрицательной ияотропной и Са антагонистической активностью [4]. Ранее сообщалось также о способности отдельных представителей этого класса соединений ингибировать действие циклооксигеназы [5] и служить гагггенами реактивной иммунизации, вызывающими образование в организме животных антител, проявляющих свойства катализаторов стереоселекливного гидролиза [6,7].
Наконец» Ьарилэтилфосфонаты находят широкое синтетическое применение, в частности в качестве реагентов а реакции Хорнера, что отражено в многочисленных патентах (см., например, [8-11]). Показано, что 1-арилэтилфосфонаты ванадила обладают слоистой структурой, что делает эти соединения перспективными для катализа и в качестве функциональных материалов [12].
Несмотря на кажущееся многообразие предложенных в литературе методов синтеза 1-арилэтилфосфонатов, большинство из ннх не являются универсальными и зачастую требуют специальной экспериментальной техники или труднодоступных реагентов. Как следствие, в литературе описаны лишь единичные примеры соединений данного класса, что безусловно тормозит систематическое исследование их биологической активности. В связи с этим, поиск новых удобных подходов к синтезу 1-арилзамещенных фосфонатов является актуальной и праісгически важной задачей. Наиболее перспективным, с нашей точки зрения, универсальным методом получения соединений данного класса является региоселеетивное восстановление соответствующих сравнительно доступных 1 -арилэтенилфосфонатов. Особый интерес представляет энантиоселекгивное каталитическое гидрирование последних, как способ синтеза оптически активных 1-замещенных эгилфосфонатов, содержащих ct-C -стереоцентр. Актуальность такой задачи определяется известным фактом возможной зависимости биологической активности хиральных соединений от абсолютной конфигурации центра хиральностн. Так, например, (ф-изомеры 2-арилпропионовых кислот, как правило, более активны, чем (/Г)-изомеры: противовоспалительное действие (ф-напроксена в 28 раз выше, чем его энантиомера [13,14].
В связи с этим, целью настоящей работы являлась разработка новых методов синтеза рацемических и оптически активных 1-арилэтилфосфовых кислот и их эфиров восстановлением сс,р-ненасыщенных фосфонатов с последующим исследованием биологической активности полученных соединений.
Практическая важность исследования заключается в том» что разработанные удобные универсальные подходы к синтезу 1-арилэтилфосфонатов открывают путь к получению соединений с высокой степенью оптической чистоты, позволяющей провести детальное исследование их биоактивности, что впоследствии может привести к созданию новых эффективных лекарственных препаратов.
Литературный обзор посвящен способам получения 1-арилзамещенных алкилфосфоновых кислот и их эфиров в рацемической и оптически активной форме. Поскольку примеры восстановления 1-арилэтенилфосфонатов носят единичный характер, а его энантиоселективные варианты в настоящее время неизвестны, в соответствующем разделе в целом рассмотрены существующие методы восстановления а,Р-ненасыщенных фосфонатов с различными заместителями при кратной связи и, прежде всего, а-функцнонализованных производных, синтетических предшественников оптически активных а-амино- и а-гндроксифосфоновых кислот.
Основное содержание работы изложено в публикациях [15-25]. Материалы диссертации были доложены на Международной конференции по органической химии памяти И. Постовского (Екатеринбург, 1998), X Симпозиуме ИЮПАК по металлоорганической химии в органическом синтезе "OMCOS-10 (Версаль, Франция, 1999), Молодежной школе-конференции "Металлоорганическая химия на рубеже XXI века" в рамках VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999), Мъждунйрощюй конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-1999" (Москва, 1999) и Научной сессии ИНТАС по химии в рамках XX Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001).
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 98-03-32973 и № 99-03-33487) и ИНТАС (гранта № 93-1482-ext и № 99-01541).
![Синтез 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-R-5-ариламино-6H,11H-6,11-диоксоантра[1,2-D][1,2,3]триазол-2-оксидов](/i/i/4294/466141.png "Синтез 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-R-5-ариламино-6H,11H-6,11-диоксоантра[1,2-D][1,2,3]триазол-2-оксидов Долгушина, Любовь Викторовна")