Содержание к диссертации
Введение
1. Введение 3
2. Литературный обзор 5
2.1. Пажадий-катализируемое арилироеание аминов 5
2.2. Палладий-катализируемое арилироеание соединений, содержащих малоосновную аминогруппу. 16
2.2.1. Внутримолекулярное арилироеание 16
2.2.2. Межмолекуляриое арилироеание 20
2.2.2.1 Арилироеание амидов, карбаматов и аналогичных соединений 20
2.2.2.3. Арилироеание сульфамидов 28
2.2.2.4. Арилироеание ацилгидразинов игидразонов 29
2.2.2.5. Арилироеание сулъфоксимтюв 31
2.2.2.6. Арилироеание азолов. 33
2.2.2.7. Винилирование амидов и азолов. 36
3. Обсуждение результатов 40
3.1 Получение N,N"~duapwiM04eeun и И~арил-№-фенилмочевин при катализе комплексами палладия. 40
3.1.1. Попытка арилирования мочевины в присутствии комплексов меди 40
3.1.2. Палладий-катализируемое арилироеание мочевин активированными арилгалогенидами. 41
3.1.3. Палладий-катализируемое арилироеание мочевин неактивированными арилгалогенидами. 47
3.1.3.1. Палладий-катализируемое арилироеание мочевины в присутствии Xantphos 47
3.1.3.2. Синтез фосфиновыхлигандов на основе Xantphos 49
3.1.3.3. Варьирование лигандов на основе Xantphos в палладий-катализируемой реакции амидирования 52
3.1.3.4. Арилироеание мочевин неактивированными арилбромидами в присутствии 3,5-(CFj)2Xantphos 53
3.2. Получение ароматических аминов в условиях катализа комплексами палладия 58
3.2.1. Синтетические эквиваленты аммиака в палладий-катализирумой реакции аминирования арилгалогенидов 58
3.2.2. Использование мочевины в качестве синтетического эквивалента аммиака в палладий-катализируемыхреакциях аминирования арилгалогенидов 62
3.3. Палладий-катализируемое аминирование и амидирование фупщионализированных бензаннелированных бромгетероциклов 67
3.3.1. Палладий-катализируемое аминирование броминдолов и бромбензофуранов 70
3.3.2. Палладий-катализируемое амидирование производных броминдолов, бромбензофурана, бромтетрагидрокарбазолонов и бромпиразинокарбазола 73
3.4. Получение ариламидных комплексов палладия, содержащих депротонированные фталимид и амид п-метшбензойной кислоты; изучение восстановительного элиминирования ариламидов из этих комплексов. 77
4. Экспериментальная часть 84
4.1. Методы анализа, очистка растворителей и исходных веществ 84
4.1.1. Методы анализа 84
4.1.2. Очистка аргона. 84
4.1.3. Очистка растворителей. 84
4.1.4. Очистка и синтез исходных соединений.. 85
4.2. Палладий-катализируемое арилирование мочевин активированными арилгалогенидами. 86
4.3. Синтез фосфиновыхлигандов на основеXanthpos 90
4.4. Палладий-катализируемое арилирование мочевины неактивированными арилгалогенидами.. 93
4.5. Использование мочевины в качестве синтетического эквивалента аммиака в палладий-катализируемых реакциях аминирования. 101
4.6. Палладий-катализируемое аминирование броминдолов и бромбензофуранов. 104
4.7. Палладий-катализируемое амидирование бензаннелированных бромгетероциклов .109
4.8. Получение ариламидных комплексов палладия, содержащих депротонированные фталимид и амид п-метилбензойной кислоты; изучение восстановительного элиминирования ариламидов из этих комплексов. 115
5. Приложение 120
Выводы 125
- Палладий-катализируемое арилироеание соединений, содержащих малоосновную аминогруппу.
- Арилироеание ацилгидразинов игидразонов
- Получение ароматических аминов в условиях катализа комплексами палладия
- Палладий-катализируемое амидирование производных броминдолов, бромбензофурана, бромтетрагидрокарбазолонов и бромпиразинокарбазола
Введение к работе
Реакции кросс-сочетания с образованием связей углерод-углерод и углерод-гетероатом в присутствии комплексов; палладия в настоящее время занимают достойное место в арсенале синтетических методов органической химии. Возможность в каталитических условиях проводить замещение атома галогена в неактивированных галогенаренах на С-, N-, О-, S- нуклеофилы существенно расширяет круг реакций ароматического нуклеофильного замещения [1,2]. Высокие выходы, совместимость с различными функциональными группами и мягкость условий позволяют использовать эти реакции в синтезе лекарственных препаратов и природных соединений. Каталитическая реакция арилгалогенидов с азотсодержащими нуклеофилами в присутствии комплексков палладия была открыта только в середине 90-х годов и с тех пор интенсивно используется для получения различных ароматических аминов, Однако, несмотря на значительное количество публикаций по кросс-сочетанию арилгалогенидов с аминами, к моменту начала настоящей работы в литературе имелись лишь единичные примеры подобных реакций с малоосновными азотсодержащими нуклеофилами, такими как амиды, карбаматы и азолы.
Особое место среди амидов занимают мочевины благодаря широкому спектру их использования. Они находят широкое применение в качестве лекарственных препаратов [3-7], пестицидов [8,9], полимерных материалов [10-15], рецепторов для селективного связывания анионов [16-19] и.т.д. Наиболее распространённые методы получения этих соединений включают взаимодействие анилинов с изоцианатами или фосгеном [3,20], окислительное карбонилирование анилинов [21,22], восстановительное карбонилирование нитроаренов [23,24]. Очевидно, что практически все перечисленные методы основаны на использовании токсичных и экологически небезопасных веществ, что существенно ограничивает область применения этих реакций. Альтернативой этим методам получения арилмочевин может служить катализируемое палладием арилирование мочевины. Однако упоминаний о реакции арилирования мочевины в каталитических условиях в литературе нам обнаружить не удалось. В связи с этим разработка каталитического метода арилирования мочевин, безусловно, является актуальной.
Другая задача данной работы заключалась в разработке методов введения азотсодержащих функций (амино-, амидо- и уреидогрупп) в ароматическую часть ряда бензаннелированных гетероциклов: индолов, бензофуранов, тетрагидрокарбазолов и тетрагидропиразинокарбазолов. Структурный фрагмент исходных гетероциклов, подлежащих модификации, встречается во многих широко используемых синтетических лекарственных препаратах, таких как средство от мигрени суматрипан, противовоспалительный препарат индометацин, антидепрессанты - пиразидол, тетриндол и др. Решение этих задач создаёт новые возможности для поиска веществ, обладающих различными видами биологической активности. Однако бензаннелированные гетероциклы, содержащие амино- и амидогруппы, малодоступны из-за отсутствия удобных и простых методов их синтеза. Между тем, применение современных методов металлокомплексного катализа может позволить провести замещение галогена в индолах, бензофуранах и их производных на амино- и амидогруппы, тем самым значительно упростив синтетический путь к этой важной группе соединений.
Диссертационная работа состоит из трёх основных частей — обзора литературы, обсуждения результатов и экспериментальной части. Обзор литературы посвящен палладии-катализируемому арилированию аминов и соединений, содержащих малоосновную аминогруппу. В конце работы находятся приложение и список литературы. В приложении приводятся данные рентгено структурного анализа и список сокращений. Нумерация лигандов в обзоре литературы и обсуждении результатов не совпадает.
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
Палладий-катализируемое арилироеание соединений, содержащих малоосновную аминогруппу.
Амиды, по сравнению с аминами, имеют значительно меньшую нуклеофильность и, по этой причине, с большим трудом вступают в палладий-катализируемые реакции с арилгалогенидами. Для успешного амидирования арилгалогенидов требуется тщательный выбор каталитической системы, особенно это касается фосфиновых лигандов. 2.2.1. Внутримолекулярное арилирование. Палладий катализируемое арилирование амидов впервые осуществлено во внутримолекулярном варианте [72]. Для внутримолекулярного амидирования оказывается эффективным использование монодентантных триарилфосфинов. Так, арилирование амидов в присутствии 10 мол % палладия и Р(о-То1)3 или Р(2-шгу1)3 позволяет получать продукты, содержащие пяти- и шестичленные циклы с Однако амидирование с использованием монодентантных лигандов требует больших количеств палладия (не менее 10%) и не позволяет получать продукты, содержащие семичленный цикл. Гораздо более эффективными являются бидентантные лиганды, которые дают возможность существенно снизить загрузку катализатора и увеличить выход в реакциях амидирования с образованием пяти- и шестичленных циклов. В выше приведённой реакции [77] использование бидентантного лиганда МОР приводит к увеличению выхода 1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина с 44% до 87% [78]. Попытки проведения межмолекулярного амидирования в условиях, аналогичных внутримолекулярному варианту, в присутствии таких монодентантных лигандов как PPh3, Р(о-ТоІ)з, оказались безуспешными [72]. Первое сообщение о межмолекулярном кросс-сочетании арилгалогенидов с амидами опубликовано в 1999 Шекспиром [82]. Арилирование лактамов активированными арилгалогенидами в присутствии Pd(OAcVDPPF приводило к продуктам арилирования с высокими выходами. В то же время реакции, с бромбєнзолом требовали значительно большего времени и проходили, как правило, с неполной конверсией даже с 5 мол % палладия. В этом случае, хороший выход (84%) наблюдался только в реакции с пятичленным лактамом, в реакциях с четырёх-, шести- и семичлеиными лактамами выходы уменьшались до 20-43%: В реакции с и-бромхлорбензолом происходило селективное замещение брома. Активированные хлориды также оказались подходящими субстратами. Реакции с неактивированными арилгалогенидами требовали больших количеств катализатора (до 4 мол %) и проходили с большим трудом.
Однако с бром бензолом и mpem-бутилбромбензолом удалось получить высокие выходы продуктов арилирования (84-91%). Большая эффективность Xanthpos по сравнению с DPPF в реакции амидов с неактивированными арилгалогенидами наглядно видна из данных, приведённых в табл. 5. В отличие от реакций с циклическими амидами (лактамами) реакции неактивированных арилбромидов с вторичными ациклическими амидами, такими как Л -метилбензамид и ІУ-метилацетамид идут с большим трудом и дают более низкие выходы продуктов [84,85]. Пониженная нуклеофильность некоторых амидов и сульфонамидов также является препятствием для успешного протекания реакции с неактивированными арилгалогенидами, Например, реакция 4-трет-бутилбромбензола с 4-метоксибензамидом приводила к продукту арилирования с выходом 83 % при полной конверсии арилгалогенида, в то время как, в случае 4-(трифторметил)бензамида реакция останавливалась на конверсии 50% [84]. К недостаткам этого метода можно отнести также значительное снижение выходов продуктов в реакциях с арилгалогенидами, содержащими сильные донорные заместители (например, R = СН30). В условиях, пригодных для арилирования пирролидона (5 мол % Pd(OAc)2, 10 мол% DPPF), арилирование 5-замещённых пирролидонов проходит с низкими выходами. Приемлемые результаты (выходы около 70 %) удалось получить только с активированными арилгалогенидами (R1= CN, N02) при использовании 15 мол % палладия и 30 мол % DPPF. В присутствии Xantphos и 5 мол % палладия выходы продуктов амидирования увеличиваются до 95%. О/7/яо-замещённые арилгалогениды проявляют аномальную реакционную способность — o-N02 и о- CN-замещённые реагируют с несколько меньшими выходами, чем пара- производые, в то время как, о-С02Ме и о-СНО-замещённые практически не вступают в реакцию. Использование неактивированных арилгалогенидов приводит к низким выходам: в реакции с бромбензолом выход составляет всего 15 %. Палладии-катализируемые реакции аминирования нередко сопровождаются рацемизацией. Рацемизация происходит за счёт обратимого Р-гидридного элиминирования и внедрения имина по связи Pd-H в комплексе палладия [90], однако в данном случае наблюдается полное сохранение конфигурации у а-атома углерода.
Многие производные JV-арилоксазолидинонов проявляют широкий спектр биологической активности, например; 5-(гидроксиметил)-3-(3-метилфенил)-2-оксазолидинон используется как антидепрессант, 5-ацетамидо-3-арил-2-оксазолидинон, а также препараты eperezolid, toloxatone, linezolid проявляют антибактериальные свойства: Как и в других случаях, каталитическая система Pd(OAc)2/DPPF, BuONa (условия А) оказалась эффективна только для реакций амидов с активированными арилгалогенидами, в то время как Xantphos оказался подходящим лигандом и для реакций с менее реакционноспособными арилгалогенидами (условия Б). В отличие от «йг/?йг-замещённых арилгалогенидов о/это-замещённые не вступают в реакцию. В реакциях с и-бромбензальдегидом, чувствительным к основанию, для подавления реакции Канницаро необходимо использовать более мягкое основание (Сз2СОз). Арилбромиды, содержащие ацетильные группы, в присутствии Pd2dba3/Xaritphos могут вступать в конкурирующую реакцию С-арилирования а-атома углерода [93], что приводит к снижению выходов целевого продукта (до 25-60%): Как отмечалось выше, арилфосфины; оказываются неэффективными реакциях арилхлоридов с амидами, поскольку окислительное присоединение к комплексу палладия (0) с этими лигандами происходит в достаточно жёстких условиях [61,94]. Наиболее универсальными фосфиновыми лигандами в реакциях аминирования арилхлоридов являются впервые полученные группой Бухвальда фосфиновые лиганды на основе бифенила [52,95]. Используя эти лигандьг авторам работы [96] удалось провести арилирование оксазолидинонов арилхлоридами: Выходы продуктов в реакциях с мета- и шра-замещёнными арилгалогенидами, как с активированными (R! CHO, N02, CN, СН3С(0)), так и неактивированными (R Me, H) составляют 50-99 %. Выходы в реакциях с «-броманизолом падают до 11-32%. Орто-замещённые арилгалогениды (R1 = o-CN, о-МеО) оказались малореакционноспособны. Все реакции арилирования проходили с полным сохранением конфигурации у а-атома углерода. Гидролиз полученных N-арилоксазолидинонов спиртовой щёлочью позволяет получать с высокими выходами соответствующие ТУ-ариламиноспирты: В работе [69] впервые проведено амидирование арилтозилатов, проявляющих значительно меньшую реакционную способность по сравнению с арилбромидами в реакциях кросс-сочетания, вероятно, вследствие трудного протекания первой стадии — окислительного присоединения [97]. Ключевым моментом для успешного проведения реакции амидирования оказалось использование объёмного донорного лиганда Ln (2-(дициклогексил)фосфино-2\4\6 -три(нзо-пропил)бифенил) (табл. 6): Реакция имеет достаточно общий характер: в качестве реагентов могут быть использованы различные арилбромиды, а также арилхлориды. В отличие от многих рассмотренных выше реакций в данном случае активированные арилгалогениды дают меньшие выходы продуктов, чем арилгалогениды с донорными заместителями, а выходы с арилхлор идами выше, чем с ар ил бромидами. Причиной этого является протекание конкурирующей реакции Хека, в которую вступает продукт. Реакция Хека очень чувствительна к природе заместителей в арилбромиде, а арилхлориды в этих условиях в неё практически не вступают:
Арилироеание ацилгидразинов игидразонов
В работе [106] проведено палладий-катализируемое кросс-сочетание арилбромидов и ВОС-защищённого гидразина в присутствии Pd2dba3/DPPF или лиганда L9 и карбоната цезия: 100С В этих условиях арилирование mpem-бутоксикарбонилгидразина пара- и мета-замещёнными арилбромидами происходит региоселективно по наиболее кислому и замещённому атому азота. В тоже время реакции с o/wio-замещёнными арилгалогенидами приводят к полному изменению региоселективности -арилируется незамещённый атом азота. В этом случае реакция ограничена использованием арилгалогенидов с электроноакцепторными; заместителями. Подобная реакция 2-галогенпиридинов с ди(т/?ет-бутоксикарбонил)гидразином с последующим снятием ВОС защиты может быть исполъзовна для синтеза различных 2-тфидилгидразинов [ 107]: Суть метода заключается в палладии-катализируемом арилировании гидразона на первой стадии с последующим кипячением Лґ-арилгидразона с кетоном в присутствии толуолсульфокислоты, что приводит к циклизации и образованию индола. Метод можно применять также для синтеза Л -арилиндолов. В этом случае на первом этапе проводят последовательное диарилирование гидразона: вначале с дезактивированным арилбромидом, а затем при более высокой температуре (120С) с активированным арилбромидом, что приводит к соответствующему дяарилированному производному бензофенона с выходами 73-86%. Второй этап включает региоселективную циклизацию по Фишеру, при этом образуется связь с арильной группой, содержащей электронодонорный заместитель. Если гидразон превратить в алкильное производное, то последующая циклизация приводит к N-алкилиндолу. Палладий-катализируемое арилирование гидразона бензофенона использовано также для синтеза индолпарациклофанов [111].. 2.2.2.5. Арилирование сульфоксиминов. Сульфоксимины, содержащие ассиметрический атом серы, часто применяются в энантио селективном органическом синтезе в качестве хиральных лигандов для металлокомплексного катализа [112,113]. Больм с сотр. предложили новый удобный способ получения ряда ЛГ-арилсульфоксиминов [112, 114], основанный на реакции сульфоксиминов с арилгалогенидами в присутствии палладия; Арилирование; метилфенилсульфоксимина активированными арилгалогенидами при использовании каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP проходит с выходами 78-94%.; В реакцию вступают также opmo-замещённые арилбромиды.
В тех же условиях с дезактивированными арилбромидами (R1= 4- Bu, 3-МеО) выходы уменьшаются до 29-38%. Наиболее высокие выходы (67-74%) достигаются с TolBINAP в качестве лиганда или при использовании избытка арилбромида. Для успешного аминирования арилиодидов требуются добавки бромидов или трифлатов лития или серебра, причём в каждом отдельном случае необходим подбор соответствующей соли. При использовании Pd(OAc)2/BINAP и Cs2C03 в орто- и jwema-дибромбензолах происходит селективное замещение только одного атома брома [112]. В то же время в присутствии более сильного основания - BuONa и Pd2dba3 в одибромбензоле возможно замещение обоих атомов брома [113,115]: Интересно отметить, что реакции с другими дибро маренами (1,8-дибромнафталином, 2,2,-дибромбифенилом, 2,2і-дибромдифениловым эфиром) идут по другому направлению: после образования связи C-N происходит внутримолекулярное Оарилирование с участием метальной группы сульфона [115]. В реакциях УУ-арилирования сульфоксиминов во всех случаях происходит сохранение конфигурации у атома серы, что открывает заманчивые перспективы синтеза различных хиральных лигандов для металлокомплексного катализа [112, 115], Реакция арилирования сульфоксиминов по атому азота с последующей циклизацией использована для one pot синтеза различных бензотиазинов [116]: Первые примеры палладий-катализируемого Л -арилирования пиррола, индола и карбазола описаны в работе [118]. Реакции проводили при использовании Pd(OAc)2 и DPPF в качестве лиганда в присутствии Cs2CC 3 или BuONa. Кросс-сочетание активированных арилгалогенидов проходит с 1 мол % палладия в присутствии Cs2C03. Реакции с малоактивированными арилгалогенидами протекают в более жёстких условиях (120 С, BuONa) и требуют большего количества катализатора. Интересно, что аршшрование заведомо полученного аниона азола приводит к низким выходам.
Так, реакция пирролшшатрия с и-(т«/?ет-бутил)бензолом даёт продукт с выходом 29%, в то время как при арилировании пиррола в присутствии BuONa выход составляет 87%. Как показали опыты со стехиометрическими количествами катализатора, причиной этого является образование анионного палладиевого комплекса. Восстановительное элиминирование из такого комплекса проходит с большим трудом и приводит к продукту восстановительного элиминирования с меньшим выходом по сравнению с нейтральным комплексом [118]: Несколько примеров арилирования индола в присутствии объёмного три(трет-бутил)фосфина, Pd(dba)2 и Cs2C03 описаны в работе [54]. Реакция с арилгалогенидами, содержащими слабые акцепторные и донорные заместители приводит к продуктам iV-арилирования с выходами 72-83 %. Арилирование индола opmo-замещёнными арилгалогенидами проходит неселективно и даёт смесь продуктов Л арилирования и С-арилирования в положение 3. Аналогичная каталитическая система - Pd(OAc)2/P Bu3 использовалась для арилирования индола, карбазола и пиррола иора-замещённъгаи арилгалогенидами в присутствии К3С03 или Rb2C03 (СБ2СОЗ оказался неэффективным) [119]. В этих условиях в 1,3,5-трибромбензоле замещаются все атомы брома [119]: Оптимальным основанием для этих реакций является BuONa. Однако при; использовании арилтрифлатов во избежание гидролиза применяли более мягкое основание - К3РО4. В реакциях арилбромидов и арилхлоридов с индолом и его 3-й 7-замещёнными производными наиболее эффективными оказались лиганды L3 и Ln, а с арилиодидами и арилтрифлатами - лиганд Ьз« Как уже отмечалось, орто-замещённые арилбромиды являются проблематичными реагентами в реакциях с; индолами. Кросс-сочетание этих реагентов с индолом в присутствии лигандов L3 и Li2, приводит к смеси трёх продуктов - С- и ЛГ-арилирования и диарилирования. В этих случаях более эффективным лигандом оказался Li з. В отличие от 3- и 5-замещённых индолов, реакционная способность которых аналогична таковой индола, реакции с 2- и 7-замещёнными индолами в присутствии лигандов La, LJ2 Ьдз приводят к неселективному С- и //-арилированию. Частично проблема селективного ЛГ-арилирования этих субстратов может быть решена при использовании лигандов L4 и L!4. В реакциях арилбромидов с 2,3-дизамещёнными индолами можно использовать коммерчески доступный лиганд Ls- Таким образом, для получения удовлетворительного результата для каждого типа субстрата, как правило, требуется тщательный подбор условий и фосфинового лиганда. Интересный пример арилирования безотриазола, имеющего большую NH-кислотность, приведён в работе Белецкой с сотр [121]. В условиях катализа комплексами палладия реакция бензотриазола с иодбензолом приводит к смеси 1-й 2- фенилбензотриазолов в соотношении 60:31. В то же время при добавлении каталитического количества растворимого комплекса меди (II) происходит селективное образование I-фенил бензотриазола в качестве единственного продукта, причём реакция не катализируется только комплексами меди. В качестве арилирующих агентов могут быть использованы арилиодиды как с акцепторными заместителями, так и донорными.
Получение ароматических аминов в условиях катализа комплексами палладия
Как мы упоминали выше, реакция арилирования первичных и вторичных аминов в присутствии комплексов палладия широко используется для получения вторичных и третичных аминов. Такая. реакция, безусловно, возможна и для аммиака и, вероятно, не осуществлена из-за чисто технических трудностей . В связи с этим введение первичной аминогуппы в ароматические соединения остаётся проблематичным, хотя и здесь в последние годы удалось достигнуть определённых успехов. Первый пример получения анилинов исходя из арилгалогенидов или арилтрифлатов и имина бензофенона описан в работе [150]. Аминирование как активированных, так и дезактивированных арилбромидов, иодидов и трифлатов в присутствии 0.5-3 мол% палладия и BIN АР приводит к арилиминам с высокими выходами (75-91%). Реакция с арилбромидами и трифлатами протекает при 65-80С, ас арилиодидами при комнатной температуре в присутствии 18-краун-6 эфира. Аминирование арилбромидов имином бензофенона в присутствии DPPF в качестве лиганда также приводит к высоким выходам продуктов (86-93%) [118]. Реакцию проводили в присутствии DPE-Phos, с другими лигандами (BINAP, DPPF) наблюдалось образование большого количества продуктов восстановления и гидролиза исходного трифлата. Подобная реакция применялась для аминирования арилбромида, содержащего карбаматную группу [153]: В присутствии BINAP и BuONa выход продукта составляет 55%, использование Св2СОз и К3Р04 приводит к снижению выхода, и только с MeONa выход достигает 80 %. В работе [ 154] для введения аминогрупп в арены и гетарены предложено использовать реакцию соответствующих арил- и гетарилгалогенидов с аллил- и диаллиламинами, катализируемую палладием. Для арилирования аллиламина применяли Pd(DPPF)Cl2/DPPF, а диаллиламина - Pd[P((?ol)3]2Cl2,. в последнем случае выходы арилаллиламинов были несколько ниже (12-79% и 45-97% соответственно). Удаление аллильнои защиты при кипячении в этаноле в присутствии метансульфокислоты и Pd/C, как правило приводило к хорошим выходам анилинов. Однако в тех случаях, когда Л -диаллиламиногруппа расположена в а-положении к атому азота, реакция не приводит желаемым продуктам. Например, в этих случаях: В качестве эквивалента аммиака можно использовать также бензиламин.
Арилирование бензиламиыа с последующим дебензилированием применялось в синтезе хиральных аминофосфиновых лигандов на основе бифенила [155]. Необычный способ получения анилинов из молекулярного азота предложен Мори [156]. В качестве источника азота в этой работе применялись титановые комплексы, полученные in situ из молекулярного азота и системы Ті(0 Рг)3-Me3SiCl-Li. Эти комплексы реагируют с арилбромидами и трифлатами в присутствии Pd2dba3/BINАР или DPPF и BuONa, приводя к соответствующим анилинам с выходами 11-88%: Варьирование условий в модельной реакции я-(трет-бутил)бензола с триметилсилиламидом лития при комнатной температуре показало, что наиболее высокие выходы достигаются при использовании донорных алкилфосфинов, в то время, как арилфосфиновые лиганды (как моно-, так и бидентантные) практически неэффективны. Наилучший результат был получен с Pd(dba)2 и Р Ви3. На примеере этой реакции: авторы исследовали влияние катиона, растворителя, соотношения арилбромида и амида. Оказалось, что реакция практически не зависит от природы катиона, во всех случаях выходы превышают 95%. Выходы в реакции с заведомой солью заметно выше, чем в присутствии (Me3Si)2SiH и BuONa, более слабые основания, такие как Cs2C03 и К3РО4 оказались неэффективны. Наиболее легко реакция проходила в углеводородных растворителях (как в алифатических, так и . ароматических), значительно хуже в эфирных растворителях, в ДМФА и MeCN (выходы не превышают 20 %). Интересно, что скорость реакции практически не зависит от соотношения Pd/лиганд (0.5:1,1:1, 2:1). Использование избытка амида не приводит к увеличению выхода. В найденных условиях (2-5 мол % Pd(dba)2/Pr3u3, толуол) аминирование арилбромидов, как правило, проходит при комнатной температуре, аминирование арилхлоридов требует увеличения температуры до 50 С. При более высокой температуре, 70-90 С, количество катализатора может быть снижено до 0.2-1 мол %. К достоинству этого метода относится возможность лёгкого удаления триметилсилильной группы действием водного раствора НС1.
Аналогичные результаты получены в другой работе, появившейся практически одновременно с упомянутой выше [158]. Арилирование гексаметилдисилазида лития проводили в диоксане или ТГФ в присутствии Pd2dba3 и 2-дициклогексилфосфинобифенила (Li) при 65-80С, при этом выходы анилинов составляли 94-99% . К серьёзным недостаткам метода относятся несовместимость с рядом арилгалогенидов, содержащих нитро-, циано-, а также метиленовые группы с подвижными атомами водорода [157] и невозможность использования орто-замещённых арилгалогенидов, что обусловлено, вероятно, большим объёмом триметилсилильных групп. Последнее ограничение может быть преодолено при использовании в качестве эквивалента аммиака трифенилсилиламина [158]: Как отмечалось выше (см. стр. 43,47), каталитическая система Pd/Xantphos оказалась малоэффективной в реакциях мочевины с арилхлоридами и неактивированными арилбромидами. С целью поиска оптимальных условий для арилирования мочевины этими арилгалогенидами мы обратили внимание на фосфины, имеющие объёмные алкильные заместители. Большая донорность этих лигандов по сравнению с арилфосфинами способствует ускорению окислительного присоединения, что особенно важно в реакциях кросс-сочетания с арилхлоридами, а значительный объём лиганда облегчает восстановительное элиминирование [159,160]. Сочетание этих факторов определяет значительную эффективность использования три(тре/и-бутил)фосфина} а также лигандов на основе бифенила (Li-L3) для аминирования арилбромидов и арилхлоридов в присутствии комплексов палладия. С целью проверки эффективности этих лигандов в реакциях мочевины с неактивированными арилгалогенидами, мы провели варьирование условий (лиганда, основания) на примере реакции пара-бромтолуола с мочевиной. Реакцию проводили в присутствии 2 мол % Pd2dba3-CHC13 (4 мол % Pd) и 6 мол % лиганда и соотношении арилбромид/мочевина 2:1 в диоксане при 100 С (табл. 11). Как следует из данных, приведённых в табл. 11 (on. 1-5), в присутствии CS2CO3 и BuONa в качестве оснований все фосфины оказались неэффективны. Значительно лучшие результаты получены с более сильным основанием - ВиОК: в этом случае была достигнута полная конверсия исходного арилгалогенида со всеми лигандами. Однако мы неожиданно обнаружили, что в этих условиях (Pd2dba3-CHC13, L2 и BuOK) В качестве основных продуктов образуется смесь ди- и три(и-толил)аминов, а ожидаемая ди(«-толил)мочевина наблюдается лишь в следовых количествах:
Палладий-катализируемое амидирование производных броминдолов, бромбензофурана, бромтетрагидрокарбазолонов и бромпиразинокарбазола
С целью введения амидной и карбамидной групп в молекулы функциональнозамещённых гетероциклов мы провели ряд палладий-катализируемых реакций амидирования броминдолов VI, VIIB, Г и Villa, б. Поиск условий для каталитического амидирования бромгетероциклов осуществляли на примере реакции амида и-метилбензойной кислоты с бромкарбазолоном Vllr (табл. 14). Оказалось, что в условиях, оптимальных для аминирования (Pd2dba3, L2, толуол), амидирование бромкарбазолона Vllr проходило лишь с небольшой конверсией (табл. 14, оп. 1). Использование в качестве лиганда Xantphos в толуоле позволяет добиться полной конверсии исходного арилбромида, однако выход продукта составлял всего 31% (оп. 2). Переход к ранее найденным нами условиям; для арилирования мочевин (Рс сГЬаз Xantphos, CS2CO3, диоксан) дал возможность увеличить выход продукта до 82% (оп. 3). Эти условия мы использовали для амидирования индолсодержащих бромгетероциклов различными амидами и мочевинами. Полученные результаты приведены в табл. 15. Амидирование бромкарбазолона Vllr в присутствии 4 мол % Pd приводит к образованию соответствующих гетариламидов с выходами 81-84% (табл. 15, оп. 1-3). Интересно, что при проведении реакции с метилкарбазолоном VIIB ВЫХОДЫ целевых продуктов снижаются до 57-58 % (оп. 5, 7, 9), при этом, наблюдается образование значительных количеств Л -фенилированных исходных амидов. Снижение количества катализатора до 1-2 мод % и лиганда до 1.5-3 мол % позволило уменьшить количество продуктов TV-фенилирования и добиться увеличения выходов целевых продуктов до 68-84% (оп. 6-10). Взаимодействие бромкарбазолона Vllr с этиленмочевиной (имидазолидин-2-оном) протекает с большим трудом, чем с амидами. Так, при использовании 2 мол % Pd и 3 мол % Xantphos образуется трудноразделимая смесь N,N -дигетарилмочевины и ЛГ-гетарил-ЛГ-фенилмочевины. Мы упоминали выше, что модифицированный аналог Xantphos - 3,5-(CF3)2Xantphos, содержащий акцепторные заместители в фенильных группах лиганда, является более эффективным в реакциях арилирования мочевин неактивированными арилгалогенидами. Применение этого лиганда в данном случае также способствует более гладкому протеканию реакции и образованию с хорошим выходом целевого продукта (оп. 4): К настоящему времени достигнуты значительные успехи в области палладий-катализируемого аминирования, однако механистическим аспектам этой реакции уделено гораздо меньше внимания. Наиболее изученной стадией этой реакции является окислительное присоединение [28,39,40,70,97,185-190].
В тоже время закономерности реакций замещения атома галогена на амин ("переметаллирование") в комплексах Pd(L-L)(Ar)Hal, а также восстановительного элиминирования ариламинов из комплексов Pd(L-L)(Ar)NRR остаются во многом неясными. Изучение стадий "переметаллирования" и восстановительного элиминирования особенно актуально в реакции амидирования, в которой из-за более низкой нуклеофильности амидов по сравнению с аминами эти стадии протекают медленее (см. гл. 3.1.3.2., стр. 49). Вопрос о том, какая из этих стадий является скоростьопределяющей, остаётся открытым. Один из подходов к решению этой проблемы заключается в синтезе интермедиатов этой реакции -амидных комплексов палладия Pd(L-L)(Ar)NRR\ Подобные комплексы, содержащие депротонированные амины, пиррол и гидразон бензофенона, синтезированы в группе Хартвига. Авторы исследовали условия восстановительного элиминирования ЛГ-арилированных соединений из этих комплексов [108,118,142,191,192]: Однако нам не удалось обнаружить в литературе синтез арилпалладиевых комплексов, содержащих депротонированные амиды. Цель данной части работы заключалась в получении амидных комплексов палладия и изучении восстановительного элиминирования -ЛА-ариламидов из этих комплексов.. В качестве объектов исследования мы выбрали арилпалладиевые комплексы, содержащие депротонированный амид пара-метилбензойной кислоты PdCDPPF)(C6H4CF3-p)[NHC(0)C6H4Me-p] и депротонированный фталимид PdtDPPF)(4-CF3C6m)[N{(0)C}2C6H4]. Эти амиды сильно различаются по нуклеофильности. Так, реакция амида «яра-толуиловой кислоты с пара-бромбензотрифторидом, проведённая в каталитическом варианте (Pd2dba3, DPPF, CS2CO3), приводит к продукту iV-арилирования с высоким выходом (92%), а фталимид в этих условиях в реакции не участвует: . Амидные комплексы получены взаимодействием арилбромидного комплекса I с натриевой солью амида л-толуиловой кислоты и калиевой солью фталимида при; комнатной температуре в ТГФ (диоксан оказался малопригодным растворителем из-за низкой растворимости исходного комплекса). За ходом реакции следили по спектрам Ни Р ЯМР. Реакция I с натриевой солью амида га-толуиловой кислоты завершалась менее чем за 5 мин. В этих же условиях замещение брома менее нуклеофильным фталимидом калия проходило существенно медленнее (6 ч). В обоих случаях амидные комплексы II и III образуются с количественными: выходами (по данным спектров Н и 31Р ЯМР).
Взаимодействие анионов амида я-толуиловой кислоты и фталимида с комплексом I сопровождается исчезновением сигналов исходного комплекса в спектрах 31Р при 11.7 м.д и 32.5 м.д. (2JPP = 32.5 Гц) и появлением двух новых дублетов при 16.7 м.д. и 27.5 м.д. (2Jpp = 30 Гц) в случае комплекса II и 16.6 м.д. и 24.0 м.д. (2JPP 30 Гц) в случае комплекса III. В Н ЯМР спектрах амидных комплексов сигналы ароматических протонов координированных амидов сдвинуты в более сильное поле по сравнению с сигналами свободных амидов. Так, сигналы протонов координированного амида в комплексе II наблюдаются при 6.72 (д) и 6.95 (д) м.д. (3JHH = 8 Гц), свободного амида при 7,14 м.д, (д) и 7.71 м.д. (д) (3JHH — 8 Гц), а в комплексе III - при 7.00-7.15 м.д. (м.) и 7.65-7.80 м.д. (м.) соответственно. Координированные амиды имеют существенно меньшую частоту колебаний С=0 группы относительно свободных амидов: Vc=o в комплексах II и 111 составляет 1585 см"1 и 1665 см 1, vc=o в свободных, амидах - 1684 см"1 и 1738 см"1 соответственно. В ИК-спектре II присутствует полоса валентных колебаний NH при 3310 см 1. Фталимидный комплекс III выделен с выходом 88%. При медленном высаживании комплекса петролейным эфиром из раствора в хлороформе получен монокристалл, пригодный для: рентгеноструктурного анализа. В элементарной їгчейке комплекса содержатся две независимые молекулы, имеющие близкие длины связей и валентные углы, но отличающиеся конформацией ферроценового фрагмента. На рис. приведена структура одной из молекул: Значительное увеличение выхода продуктов восстановительного элиминирования ариламинов из комплексов Pd(DPPF)Ar(NRR ) в присутствии добавок трифенилфосфина отмечалось и в работе [191]. Добавки фосфиновых лигандов приводили к более высоким выходам продуктов также в реакциях восстановительного элиминирования с образованием связей С-О [193] и С-С [194]. Причина увеличения выходов продуктов в этих реакциях пока неизвестна. Однако отметим тот факт, что при нагревании комплекса II в пристутствии избытка DPPF в качестве главного палладий-содержащего продукта наблюдается комплекс Pd(DPPF)2, который даёт в спектре ЯМР 31Р синглет при 5.8 м.д., проведение реакции в отсутствие добавок лиганда приводит к смеси из нескольких комплексов. В отличие от и-метилбензамидного комплекса II нагревание фталимидного комплекса III даже при 100С не приводит к заметной реакции: Восстановительное элиминирование продукта из амидного комплекса II и из комплексов с с ди(и-толил)амином осуществляется в сходных условиях (70 С) [31,191]. Это согласуется с тем, что основность анионов амидов ароматических кислот сравнима с основностью анионов диариламинов. Так, рКа бензамида в ДМСО составляет 23.5, а дифениламина 24.9 [195]. Отсутствие восстановительного элиминирования из комплекса ИГ обусловлено очень низкой основностью фталимидного аниона (рКа=8.3).
