Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Эндогенная интоксикация, причины ее возникновения 9
1.2. Оксид азота - регулятор физиологических и патологических процессов в организме 19
1.3. Роль оксида азота и эндогенной интоксикации при злокачественном росте 33
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Характеристика клинического материала и методов лечения 41
2.2. Подготовка материала исследования 44
2.3. Методы исследования 44
ГЛАВА 3. Исследование показателей эндогенной интоксикации, свободнорадикального окисления и содержания производных оксида азота в крови больных с различной распространенностью злокачественного процесса 48
3.1. Показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикальных процессов и содержание производных оксида азота в крови больных местнораспространенным и генерализованным раком легкого 48
3.2. Показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикальных процессов и содержание производных оксида азота в крови больных местнораспространенным и генерализованным раком яичников 56
3.3. Показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикальных процессов-и содержание производных оксида азота в крови больных с одиночным и
множественными метастазами в головной мозг 63
ГЛАВА 4. Исследование показателей эндогенной интоксикации, свободнорадикального окисления и содержания производных оксида азота в крови онкологических боль ных при использовании различных видов биохимиотерапии 78
4.1. Влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии на показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикальных процессов и содержание производных оксида азота в крови больных раком легкого 78
4.2. Показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикального окисления и содержание производных оксида азота в крови больных с рецидивом рака
яичников на этапах аутомиелохимиотерапевтического лечения 91
Заключение 101
Выводы 120
Пр актические рекомендации 121
Литература
- Эндогенная интоксикация, причины ее возникновения
- Характеристика клинического материала и методов лечения
- Показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикальных процессов и содержание производных оксида азота в крови больных местнораспространенным и генерализованным раком легкого
- Влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии на показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикальных процессов и содержание производных оксида азота в крови больных раком легкого
Введение к работе
Актуальность работы. Известно, что среди факторов риска развития злокачественных новообразований важная роль принадлежит нарушению равновесия в системе свободнорадикальное перекисное окисление липидов (ПОЛ) - антиоксидантная система организма. При нарушении адекватного соотношения окислительных и антиокислительных процессов происходит избыточное накопление свободных радикалов, приводящее к повреждению нуклеиновых кислот, индукции хромосомных аберраций, нарушениям регуляции клеточной пролиферации и апоптоза, играющих важную роль в злокачественной трансформации клеток и опухолевой прогрессии (Пальмина Н.П., 2000; Савина Е.В. и соавт., 2001; Меньшикова Е.Б. и соавт., 2006, Das U.N., 2002; Kohen R., Niska A., 2002; Ray G., Husain S.A., 2002,).
Несбалансированность в системе про- и антиоксидантов приводит к нарушению гомеостаза и развитию эндогенной интоксикации в организме. При этом вещества, не обладающие токсическим действием в условиях нормальной жизнедеятельности, могут приобретать свойства эндотоксинов (Васильков В.Г. и соавт., 2001; Зенков Н.К., Панкин В.З., Меныцикова Е.Б., 2001; Титов В.Н., 2002; Титов В.Н., Осипов С.Г., 2003; Авдеева М.Г. и соавт., 2008). Злокачественный рост сопровождается резкими изменениями жизненно важных функций организма и полиорганной недостаточностью, в том числе, в связи с развитием синдрома эндогенной интоксикации. Проведение химиотерапии и лучевого воздействия ведет к резкому нарастанию интоксикации как за счет увеличения уровня свободнорадикального окисления, так и за счет распада опухолевых клеток (Крутяков В.М., 2001; Сафиуллина А.Ф., 2002).
Известно, что активированные кислородные метаболиты (АКМ) могут рассматриваться как универсальный инструмент опухолевой трансформации, вызывающий спонтанный и индуцированный физическими и химическими факторами канцерогенез. Оксид азота, по разным литературным дан-
ным, играет двойственную роль при злокачественном росте. В высоких концентрациях он уничтожает раковые клетки, а при низких - стимулирует опухолевый рост и метастазирование (Фукузова К. и соавт., 2004; Broholm Н., Brandstrup О., Lauritzen М. 2001; Wang Guang-yi, Wang Xu. 2004). Оксид азота принимает участие в промоции канцерогенеза как модификатор метаболизма ксенобиотиков и как агент, нарушающий про- и антиканцерогенный генетический баланс, вызывая одно- и двунитевые разрывы ДНК (Каримов Х.Я. и соавт., 2002; Реутов В.И. и соавт., 2007). Метаболит оксида азота пе-роксинитрит (OONCT) является мутагеном. (Маеда X., Акаике Т. 1998; Клебанов Г.И. и соавт., 2006). Кроме того, оксид азота может стимулировать ПОЛ, индуцированное активными формами кислорода: 02"~ Н202, НО" (Ray G., Husairr S.A., 2002). Поскольку оксид азота является фактором, регулирующим проницаемость сосудов, и играет важную роль в ангиогенезе иросте опухолей, исследование его свойств дает важную информацию для оценки1 клинического течения заболевания (Лю М.Б. и соавт., 2004; Zhou Dong et al., 2002). При этом не только сам оксид азота, но и его производные осуществляют важные физиологические функции: участвуют в регуляции апоптоза, ангиогенеза, свободнорадикальных процессов, кислородсвязывающйх свойств гемоглобина-(Ванин А.Ф., 2001; Зинчук В.В., 2003; Лю М.Б., 2004; Реутов В.П., 2007). Однако систематизированные сведения об изменении содержания производных оксида азота при опухолевом процессе практически отсутствуют, что и обусловило цель и задачи нашего исследования.
Дель работы; Изучить содержание производных оксида азота в.крови онкологических больных с различной распространенностью злокачественного процесса и выраженностью эндогенной интоксикации, а также при использовании некоторых методов аутобиохимиотерапии.
7 Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Исследовать показатели эндогенной интоксикации, свободнора-дикального окисления и содержание производных оксида азота в крови больных с различной локализацией злокачественного процесса.
Изучить показатели эндогенной интоксикации, свободноради-кального окисления и содержание производных оксида азота в крови больных с различной распространенностью злокачественного процесса.
Изучить показатели эндогенной интоксикации, свободноради-кального окисления и содержание производных оксида азота в крови больных при использовании некоторых методов аутобио-терапии (интраоперационнои аутогемохимиотерапии (ИОАГХТ) и аутомиелохимиотерапии (АМХТ)).
Научная новизна работы.
Впервые у больных раком легкого, раком яичников и у онкологических больных с метастазами в головной мозг исследовано содержание производных оксида азота в плазме крови в зависимости от степени распространенности злокачественного процесса и выраженности эндогенной интоксикации, а также при использовании интраоперационнои аутогемохимиотерапии и аутомиелохимиотерапии. Установлены умеренной силы прямые корреляционные связи между уровнем пероксинитрита и коэффициентом интоксикации. Результаты исследования расширяют имеющиеся представления о связи сдвигов метаболизма оксида азота с развитием злокачественного процесса.
Практическая значимость работы.
В процессе исследования были выявлены биохимические показатели, имеющие диагностическую и прогностическую значимость для оценки сте-
8 пени распространенности опухолевого процесса, которые могут быть использованы для оптимизации комплексного противоопухолевого лечения. На основании полученных данных предложен "Способ прогнозирования распространенности метастатического поражения головного мозга". Патент РФ № 2300104. Бюл. № 15 от 27. 05. 2007. Использование способа будет способствовать раннему выявлению генерализации опухолевого процесса.
Основное положение, выносимое на защиту.
Динамика уровня пероксинитрита и нитрозилгемоглобина отражает степень распространенности злокачественного процесса и влияет на выраженность эндогенной интоксикации у онкологических больных.
Эндогенная интоксикация, причины ее возникновения
Нормальная жизнедеятельность клеток и организма обеспечивается относительным поддержанием гомеостаза и равновесия внутренней среды организма с внешней средой. Оптимальное функционирование организма в конкретных условиях достигается путем саморегуляции, благодаря работе приспособительных механизмов. Воздействие агрессивных факторов, перенапряжение механизмов адаптации, срыв компенсаторных реакций, несбалансированность в системе про- и антиоксидантов ведет к структурно-метаболическим изменениям, нарушению гомеостаза и развитию эндогенной интоксикации в организме. При этом вещества, не обладающие токсическим действием в условиях нормальной жизнедеятельности, могут приобретать свойства эндотоксинов. В последние годы для выяснения патогенеза и этиологии заболеваний начинают использовать методические приемы общей биологии. Одним из примеров этого является формирование четких представлений об эндогенной интоксикации (Титов В.Н. и соавт., 2005).
Согласно сложившемуся представлению, под эндогенной интоксикацией понимают отравление организма промежуточными и конечными продуктами обмена веществ, вследствие накопления их выше физиологической нормы в связи с активацией катаболических процессов при снижении эндогенной детоксикации (Корякина Е.В., Белова СВ., 2001).
Синдром эндогенной интоксикации относится к числу наиболее распространенных в клинической практике и наблюдается при самых различных, этиологически и патогенетически нетождественных состояниях (Чален-ко В.В., Кутушев Ф.Х., 1990; Ковалев Г.И. и соавт., 1995; Власов А.П. и соавт. 2000; Haglung U., 1985; Werdan К, Pilz G., 1996).
К настоящему времени показано, что эндотоксины включают в себя большую группу химических веществ: токсины микробов, недоокисленные продукты обмена, кинины, катехоламины, альдегиды, кетонины, биогенные амины, низкомолекулярные пептиды (Малахова М.Я., 2000; Куценко С.А., 2002). К эндогенным патогенам относятся так же транспортные макромолекулы белков сыворотки крови, которые имеют афизиологичную конформа-цию (пространственную форму) молекулы, белки теплового шока (белки-шапероны), гликированные, сиалированные белки и окисленные активными формами 02 (Зенков Н.К. и соавт., 2001; Титов В.Н., 2002). Токсическими свойствами обладают продукты свободнорадикального окисления липидов, образующиеся при многих патологических процессах (денатурированные молекулы ДНК и РНК), выходящие из клеток при их гибели по типу некроза и отчасти апоптоза (Покровский В.И., 1991; Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993; Васильков В.Г. и соавт., 2001; Титов В.Н., Осипов С.Г., 2003).
Причинами возникновения и развития эндогенной интоксикации мо- . гут стать процессы различной этиологии. Интоксикация может быть вызвана ядовитыми продуктами, образующимися при тяжелых повреждениях тканей , (тяжелые травмы, ожоги, лучевые поражения), обширными воспалительными процессами различной этиологии. Так в процессы эндогенного воспаления вовлечены в патогенез инфекционных заболеваний, артериальную гипертонию, в изменения путей метаболизма (Васильков В.Г. и соавт., 2001; Матвеев СБ. и соавт., 2003; Афанасьева А.Н., Евтушенко В.А., 2005; Титов В.Н. и соавт., 2005). Эндотоксикоз может возникать при избыточном образовании и накоплении физиологически активных веществ, при расстройствах эндокринной системы, таких как тиреотоксикоз при болезнях щитовидной железы (Покровский В.И,. 1991; Переводчикова НИ., 2000). Показана также возможность возникновения токсиконемии в результате возрастных дисфункций. В пожилом возрасте процессы катаболизма преобладают над процессами анаболизма, в результате снижения синтетической функции печени уменьшается содержание, как общего белка крови, так и различных фермен тов, участвующих в процессах метаболизма и регуляции. Накопление в крови недоокисленных продуктов метаболизма происходит в результате сниженной двигательной активности, которая приводит к застойным явлениям в капиллярах, гипоксии, нарушению эвакуаторной функции кишечника, хроническим воспалительным процессам почек. При этом образуются токсины, обладающие различной биологической активностью (Чеботарева Д.Ф., 1990; Афанасьева А.Н., 2004). Злокачественные новообразования также сопровождаются выраженной в различной степени эндогенной интоксикацией, которая обуславливается изменением обмена белков и других соединений, усилением катаболических процессов и состоянием биомембран на фоне нарушения органов детоксикации и экскреции, накоплением в крови и тканевых депо метаболитов и токсинов (Гусак В.К. и соавт., 2000; Сафиуллина А.Ф., 2002).
Когда концентрация токсинов превышает возможности дезинтоксика-ционных систем, происходит срыв компенсаторных механизмов, что сопровождается структурно-метаболическими нарушениями в органах, степень которых зависит от их резистентности и тропности к тем или иным метаболитам. Процесс из местного превращается в системный, при этом невозможно говорить о выделении какого-то одного конкретного токсического продукта. Развитие интоксикации, независимо от инициирующего ее заболевания, приобретает сложный и универсальный характер, утрачивая связь с пусковым механизмом (Марусанов В.Е. и соавт., 1995).
Стадии эндогенной интоксикации в зависимости от этиологического первичного фактора имеют различия только в скорости и могут протекать как быстротечно (ожоговый шок, респираторный стресс-синдром, травматический шок и т.д.), так и более медленно (инфаркт миокарда, тяжелые пневмонии, перитониты, злокачественные новообразования и т.д.) (Денисова О.В., Волкова И.А., 1999; Малахова МЛ., 2000).
Характеристика клинического материала и методов лечения
В работе представлены результаты исследования показателей эндогенной интоксикации, свободнорадикального окисления и содержания производных оксида азота в крови 89 онкологических больных в возрасте от 40 до 70 лет с опухолями следующих локализаций: 38 больных раком легкого, из них 29 больных с местнораспространенным процессом (ПВ-Ш стадий) и 9 - с генерализованным (IV стадия); 18 больных с рецидивами рака яичников, из них 10 человек с локальным рецидивом (I-III стадий) и 8 - с генерализацией процесса (IV стадия); 33 больных с метастатическим поражением головного мозга (IV стадия), из них 20 человек с одиночным метастазом и 13 - с множественными (таблица 1). Все больные находились на стационарном лечении в отделениях Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 2002 - 2006 гг. Одновременно было обследовано 27 относительно здоровых людей без онкопатологии, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными. Клиническая характеристика исследованных групп больных представлена на схеме 1 и в таблице 1.
У 20 больных раком легкого биохимические показатели исследовали до проведения интраоперационной АГХТ и на 2-е и 14-е сутки после проведенного лечения. Группу сравнения составили 9 больных раком легкого, которым проводили только хирургическое лечение.
У 18 больных рецидивами рака яичников биохимические показатели изучали перед началом АМХТ и спустя 3-4 недели после 1-го, 2-го и 3-го курсов данного метода аутобиохимиотерапии.
Метод интраоперационной аутогемохимиотерапии. Непосредственно перед операцией, в том числе на операционном столе до введения в наркоз у больного раком легкого производили забор крови в количестве 150-200 мл в стерильный флакон с раствором «Глюгицира» и вводили в него противоопухолевые препараты.
Во время введения больного в наркоз и выполнения торакотомии (30-40 мин) производили инкубирование химиопрепаратов с аутокровью при 37С. В момент открытия грудной полости (торакоцентез), еще до начала манипуляций на пораженном опухолью легком, больному начинали реинфузию аутокрови с химиопрепаратами, которую продолжали на протяжении 1-1,5 часов при выполнении основных этапов операции — пневмолиза, ревизии, выделении и обработке легочных сосудов и бронха. Завершалась операция стандартно. В процессе интраоперационной аутогемохимиотерапии использовали одномоментное введение на аутокрови больного 1000 мг циклофос-фана и 1000 мг 5-фторурацила.
Аутолшелохимиотерапия (АМХТ). Сущность метода заключается во внутривенном введении химиопрепаратов, растворенных в костномозговой взвеси пациента. Для этого проводили трепанопункцию заднего отрезка подвздошной кости, аспирацию 100-150 мл костономозговой взвеси. Полученную миеловзвесь переводили во флаконы с «Глюгицира», куда затем добавляли растворы химиопрепаратов. После 40-минутной инкубации при 37С осуществляли внутривенную реинфузию костономозговой взвеси. Использо-вали цисплатин в дозе 75-100 мг/м и циклофосфан в дозе 400-600 мг/м .
Материалом исследования служила плазма крови онкологических больных. Забор крови производили из локтевой вены в утреннее время, натощак. Кровь собирали в стеклянные пробирки, содержащие раствор гепарина (1000ЕД/мл) из расчета 0,05 мл раствора на 1 мл крови, после чего центрифугировали 20 мин. при 1500 об/мин.
Люманолзависимую хемилюминесценцию плазмы крови, индуцированную перекисью водорода, проводили по методу Шестакова В.А. и соавт. (1979). Хемилюминесценция является одним из наиболее адекватных мето дов изучения ПОЛ. Квантовый выход хемилюминесценции характеризует скорость цепного свободнорадикального окисления липопротеидных комплексов, с которыми связаны начальные звенья цепей ПОЛ (Владимиров Ю.А. и соавт., 1991). Хемилюминесцентный анализ поводился на установке, собранной в Ростовском НИИ биологии на базе ядерного анализатора NC482B. Светосумму хемилюминесценции регистрировали в течение 6 секунд и выражали в имп./б сек.
Оксидазную активность иерулоплазмина определяли колориметрически (Колб В.Г., Камышников B.C., 1982). Метод базируется на окислении п-фенилендиамина (n-ФДА) церулоплазмином, при котором развивается фиолетовая окраска проб, обусловленная образовавшимися продуктами, по оптической плотности судят об активности церулоплазмина. Результат выражали в мкМ/л.
Содержание белка определяли методом прямой спектрометрии Варт-бурга. В этом методе используется способность ароматических аминокислот поглощать свет длиной волны 280 нм. Уровень пероксинитрита и продуктов его взаимодействия с тиолами fONOO + R-S-NOy), а также содержание нитрозилгемоглобина, нитрозог-лутатиона и нитротгірозина в плазме крови определяли спектрометрически на спектрофлюориметре Флюорат-02-панорама при следующих длинах волн: пероксинитрит - 302 нм, нитрозогемоглобин - 2 пика при 418 нм и 545 нм, нитрозоглутатион - 338 нм, нитротирозин - 438 нм. Уровень продуктов N0 рассчитывали с использованием выведенных молярных коэффициентов экс-тинции (Степуро И.И. и соавт., 1997; Лобышева И.И. и соавт., 1999) и выражали пероксинитрит, нитрозоглутатион и нитротирозин в нМ/мг белка, а нитрозогемоглобин при 418 нм в ус. ед./мг гемоглобина и при 545 нм в нМ/мг гемоглобина.
Показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикальных процессов и содержание производных оксида азота в крови больных местнораспространенным и генерализованным раком легкого
В данном разделе работы мы исследовали ряд показателей, характеризующих эндогенную интоксикацию и свободнорадикальные процессы у больных местнораспространенным и генерализованным раком легкого.
В этой связи были обследованы 29 больных местнораспространенным раком легкого (ПВ-Ш стадии) и 9 больных генерализованным раком легкого (IV стадии) в возрасте 40-69 лет. Полученные данные сравнивали с соответствующими показателями у 15 человек без онкопатологии, сопоставимых по возрасту с обследованными больными.
Как видно из таблицы 2 и рисунка 1 общая концентрация альбумина в обеих группах больных раком легкого не отличалась от нормальных величин, однако эффективная концентрация и связывающая способность альбумина были значительно снижены по сравнению со значениями у доноров. Так, уровень эффективной концентрации альбумина в крови больных местнораспространенным процессом был снижен относительно нормы на 26%, а у больных с генерализованным процессом снижение было более резким и составило 62,5%. При этом, сопоставляя значения данного показателя между обследуемыми группами, наблюдали более сниженную эффективную концентрацию альбумина в группе больных с генерализованным раком легкого (49,4%) по сравнению с больными местнораспространенным процессом
Такая же направленность изменений была выявлена и для значений связывающей способности альбумина. Так, в группе больных с местнорас-пространенным процессом связывающая способность альбумина была снижена на 32%) (р=0000), по сравнению со значениями у здоровых людей, а у больных с генерализованным процессом - на 62,7% . Сравнивая изменения данного показателя между изучаемыми группами больных, выявили достоверное снижение ССА на 45,2% в группе с генерализованной формой заболевания.
В результате произошедших изменений показателей, характеризующих функциональное состояние молекулы альбумина, отмечалось значительное увеличение индекса токсичности. При этом в группе больных с ме-стнораспространенным раком легкого индекс токсичности превышал донорский уровень в 9,7 раза, а в группе с генерализованным процессом имело место еще большее увеличение - в 35,7 раз, в результате чего данный показатель превышал значения в группе с местнораспространенным формой заболевания в 3,7 раза.
При исследовании уровня МСМ, которые являются общепризнанными биохимическими маркерами эндогенной интоксикации, .нами выявлены следующие изменения: увеличение фракции МСМ254 наблюдалось только в группе больных с генерализованной формой рака легкого и составило 28% (р=0,0152), при этом уровень СМП также превышал донорский на 33%о (р=0,0026). В группе больных местнораспространенным раком легкого наблюдалось увеличение только фракции СМП и составило 22,3% (р=0,0081), что привело к достоверному увеличению коэффициента К28о/254 на 45,1%) по сравнению донорами (р=0,0067). Сопоставляя уровень молекул средней массы между изучаемыми группами больных, отмечали повышенное содержание МСМ254 на 40% и снижение К280/254 на 26,3%) у больных с генерализованным процессом относительно значений у больных с местнораспространенным процессом.
Снижение показателей, характеризующих состояние связывающих центров молекулы альбумина, и повышение молекул средней массы привело к увеличению коэффициента интоксикации в изучаемых группах. Так, у больных с местнораспространенным процессом коэффициент интоксикации оказался на 30,6% выше донорских значений, а у больных с генерализованной формой заболевания увеличение данного коэффициента было более значительным и составило 377%. Таким образом, коэффициент интоксикации в группе больных с генерализацией процесса на 265% превышал значения у больных с местнораспространенной формой заболевания.
Как видно из таблицы 3 и рисунка 2 в группе больных с местнораспространенным раком легкого интенсивность хемилюминесценции достоверно не отличалась от уровня доноров. У больных с генерализованным процессом отмечали сниженный уровень светосуммы хемилюминесценции по сравнению со значениями у доноров - на 43,6% и на 32,2% по сравнению с уровнем у больных с местнораспространенной формой заболевания.
В группе больных с местнораспространенным раком легкого активность церулоплазмина не претерпевала достоверных изменений, а у больных с генерализованным процессом его уровень превосходил норму на 83,4%, и превышал значения у больных с местнораспространенной формой заболевания на 55,2%.
Содержание пероксинитрита было повышено относительно нормы в обеих группах больных. В группе больных с местнораспространенным процессом повышение исследуемого показателя составило 36,2%, а в группе с генерализованным процессом увеличение было более значительным и составило 157%. При этом в данной группе больных отмечали более высокие значения пероксинитрита и относительно группы больных с местнораспространенной формой заболевания - на 64%.
Влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии на показатели эндогенной интоксикации, свободнорадикальных процессов и содержание производных оксида азота в крови больных раком легкого
Таким образом, из всех производных оксида азота динамика уровня пероксинитрита в наибольшей мере сопряжена со степенью распространенности опухолевого процесса и выраженностью эндогенной интоксикации. В связи с этим нами был проведен корреляционный анализ между содержанием пероксинитрита и значением коэффициента интоксикации у больных раком-легкого, пациенток с рецидивами рака яичников и у больных с метастазами в головной мозг. Были выявлены умеренной силы прямые корреляционные-связи (г=0,451; г=0,694; г=0,577), что подтверждает опосредованное участие пероксинитрита в формировании эндогенной интоксикации. Мы полагаем, что участие пероксинитрита в развитии эндотоксикоза обусловлено его окислительными свойствами. Как сильный окислитель пероксинитрит индуцирует повреждения ДНК, вызывает нитрирование белков (Окрут И.Е., и соавт., 2005). В результате окислительной модификации белков, в том числе и альбумина, происходит, с одной стороны снижение их функциональной активности, а с другой - увеличение степени фрагментации молекул, приводящее к нарастанию МСМ (Дубинина Е.Е. и соавт., 2000; Осипов А.Н. и соавт., 2000; Васильева Е.М. и соавт., 2005; Губский Ю.И. и соавт., 2005). Одним из механизмов токсичности пероксинитрита также может служить его взаимодействие с супероксиддисмутазой, вызывающее образование реактивного и высокотоксичного ионанитрозония (ВикторовВ.И., 2000).
Как известно, проведение химиотерапии оказывает токсическое действие не только на опухолевые клетки, но и на организм больного в целом, в связи с этим считали целесообразным исследовать показатели, отражающие степень эндогенной интоксикации и интенсивность свободнорадикальных процессов при разработанных и применяемых в РНИОИ некоторых методах аутобиохимиотерапии - интраоперационной аутогемохимиотерапии и многокурсовой аутомиелохимиотерапии.
При изучении показателей, характеризующих уровень эндогенной интоксикации у больных раком легкого на момент поступления их в отделение была выявлена следующая направленность изменений по сравнению с донорскими значениями: общая концентрация альбумина достоверно не отличалась от нормы, эффективная концентрация альбумина и его связывающая способность были снижены на 31% и 29%, в результате чего мы наблюдали увеличение индекса токсичности в 5,4 раза. Уровень молекул средней массы у больных раком легкого характеризовался некоторым увеличением фракции МСМг54 что привело к достоверному снижению коэффициента К280/254 на 31% и двукратному повышению коэффициента интоксикации по сравнению с донорскими значениями.
На 2-е сутки после проведения больным раком легкого интраоперационной АГХТ не отмечалось достоверных изменений показателей, характеризующих состояние молекулы альбумина относительно фоновых значений.
В то же время проведение только хирургического лечения больным раком легкого вызвало дальнейшее снижение этих показателей: общей концентрации альбумина на 21% (р=0,0186), эффективной концентрации альбумина на 58% и связывающей способности альбумина на 45%. Подобные изменения привели к возрастанию индекса токсичности в контрольной группе в 4,3 раза по сравнению с пооперационными значениями, в то время как в основной группе после ИОАГХТ индекс токсичности был на уровне дооперационных величин. При этом различия исследованных показателей между группами носили достоверный характер: в контрольной группе эффективная концентрация альбумина и его связывающая способность были на 53% и 42% ниже, а индекс токсичности в 3,6 раза выше, чем в основной группе. Оценивая количество эндотоксинов по уровню МСМ, было обнаружено, что в крови больных раком легкого как контрольной, так и основной группах в раннем послеоперационном периоде уровень МСМ254 и СМП повысился (МСМ254 на 53% и 33,8%, СПМ на.22,2% и 44%) по сравнению с фоновыми значениями. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы о накоплении токсикантов в послеоперационном периоде в организме больного за счет оперативного воздействия на опухолевые и окружающие здоровые ткани, что влечет за собой также повреждение клеток и как следствие образование и выброс в кровь продуктов их жизнедеятельности (Омарова М.Р. и соавт., 2002; Цырусь Т.П., 2003; Афанасьев С.Г. и соавт., 2007). При этом в основной группе больных за счет сохранения функциональной активности альбумина коэффициент интоксикации увеличился всего в 1,3 раза, в то время как в контрольной группе - в 4,4 раза по сравнению с дооперационными значениями и в 3,2 раза превышал значения в группе больных, которым проводилась ИОАГХТ. Таким образом, проведение ИОАГХТ больным раком легкого не вызывает столь выраженного усиления эндогенной интоксикации на этапе раннего послеоперационного периода, как использование только хирургического лечения.
К 14-м суткам послеоперационного мониторинга при изучении показателей, характеризующих состояние молекулы альбумина, было обнаружено, что у большинства больных основной группы значения эффективной концентрации альбумина остались на прежнем уровне, связывающая способность альбумина увеличилась и оказалась ниже нормы лишь на 21%, а индекс токсичности остался на прежнем уровне. У больных из контрольной группы на 14-е сутки послеоперационного мониторинга уровень эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности увеличились по сравнению с предыдущим сроком исследования, при этом оставались достоверно ниже нормы, на 47,8% и 38% соответственно. Индекс токсичности, хотя и снизился более чем вдвое по сравнению с предыдущим сроком, но все же превышал норму в 9,2. Исследуя уровень МСМ на 14-е сутки после оперативного вмешательства, было обнаружено снижение фракций токсикантов, как в основной, так и в контрольной группах по сравнению с предыдущим сроком исследования. При этом в основной- группе мы наблюдали нормализацию обоих компонентов пула средних молекул, а в контрольной - лишь среднемолекулярных пептидов. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы о том, что самые высокие значения МСМ наблюдаются в остром периоде того или иного заболевания, а по мере хронизации процесса уровень МСМ снижается (Комаров В.Т. и соавт., 2001). Выявленные нами изменения привели к снижению коэффициента интоксикации в контрольной группе по сравнению с предыдущим сроком исследования в 2,5 раза, хотящего значения и не достигли фоновых величин, в то время как в основной группе достоверно от них не отличались.
