Введение к работе
Актуальность исследования
Детская онкология как часть общей онкологии сравнительно молодая дисциплина, и успехи, которые удалось достичь в лечении детей, особенно за последние десятилетия, свидетельствуют о неуклонном прогрессе. Несмотря на то, что лимфома Ходжкина (ЛХ) у детей является наиболее курабельным заболеванием с цифрами выживаемости, превышающими 90%, до сих пор остается ряд нерешенных вопросов, касающихся лечебной тактики этого заболевания (оптимальные комбинации цитостатических препаратов, количество циклов полихимиотерапии (ПХТ), дозы консолидирующего облучения).
Предпринимается множество попыток усовершенствования подходов к стратегии ведения больных с ЛХ. На сегодняшний день особенно актуальным стал вопрос о разделении пациентов на группы, в которых возможна различная лечебная нагрузка. На этом принципе основана так называемая риск-адаптированная терапия, т.е., зависимость лечебных нагрузок от степени риска и «ответа» опухоли на терапию. В отечественной и зарубежной литературе работ, посвященных риск-адаптированной терапии, мало (Ситникова Е.Б. и соавт., 2001; Schellong G. и соавт., 1992; Foltz L.M. и соавт., 2006). Не определены критерии, которые позволяли бы четко выявлять больных, нуждающихся в более интенсивной терапии и эскалации доз препаратов, не решена также проблема «перелечивания» ряда пациентов.
Стратификация пациентов с ЛХ на группы риска проводится с учетом прогностических факторов (Gospodarowicz M.K., O’Sullivan B., 2001). Известные до начала включения в статистический анализ факторы называются фиксированными долечебными переменными. Другие важные прогностические переменные учитываются позже, к ним следует причислить полноту и длительность ремиссии, токсичность терапии. Эти факторы помогают получить ответы на вопросы, связанные с биологией опухолевого роста, их можно использовать в стратификации для определения тактики консолидирующего лечения.
Поскольку каждая исследовательская группа при стратификации пациентов на группы риска использует разные прогностические переменные, сравнение достигаемых результатов порой затруднительно, поэтому более оправданным является создание прогностических моделей, позволяющих отразить имеющиеся у больного неблагоприятные факторы в виде индекса, значения которого дают возможность включить пациента в ту или иную прогностическую группу. Первой попыткой в этом направлении следует считать предложение A. Keller с соавт. (1968), которые эмпирически оценили в баллах прогностическое влияние стадии заболевания, общих симптомов и гистологического типа. Позднее H. Kaplan (1980) отмечал, что для создания более объективного прогностического индекса необходима компьютерная обработка данных, чтобы учесть взаимовлияние используемых факторов и их относительный прогностический «вес», т.е., вклад каждого из них в прогноз.
В настоящее время прогностические модели создаются с использованием методов однофакторного и многофакторного анализа, позволяющих преобразовывать комбинации выявленных факторов риска в прогностический индекс. В онкопедиатрии проблеме прогнозирования при ЛХ посвящены единичные работы (Колыгин Б.А., Лебедев С.В., 2001; Колыгин Б.А., Анишкин М.Ю., 2006; Landman-Parker J. et al., 2000; Smith R.S. et al., 2003), и до сегодняшнего дня наиболее приемлемая стратификация больных на группы риска с определением адекватной лечебной нагрузки на детский организм является актуальной задачей.
Не определены также оптимальные комбинации лекарственных препаратов. Схемы лечения ЛХ, используемые с 60-х гг. (МОРР, ABVD), вызывают много осложнений у излеченных пациентов, приводя к снижению фертильности, развитию кардиомиопатий, пневмофиброзов, вторых опухолей и т.д. Перспективным направлением для их предотвращения является подбор сочетаний цитостатиков с исключением из схем антрациклинов и алкилирующих препаратов, нередко являющихся причиной вышеуказанных отдаленных последствий, либо чередование комбинаций с целью снижения суммарных доз этих химиопрепаратов.
Если в терапии первичной ЛХ у детей и подростков наметились определенные успехи в стратегии лечения, то проблема резистентных (рефрактерных) форм заболевания остается малоизученной.
Резистентность опухолевых клеток к химиотерапии – процесс сложный и многофакторный, зависящий как от особенностей циторедуктивного действия препаратов, так и от биологических свойств злокачественных клеток. Из механизмов, способствующих возникновению рефрактерности, можно привести следующие: нарушение проникновения цитостатиков в опухолевую клетку за счет снижения аффинитета специфических рецепторов, подавление или модуляция активности внутриклеточных мишеней для действия лекарственных средств, нарушение механизма внутриклеточной трансформации препаратов в активную форму, снижение внутриклеточной концентрации цитостатиков вследствие выведения их из клетки специальными транспортными белками, нарушение в опухолевых клетках программы апоптоза (Владимирская Е.Б, 2001).
Причины развития первичной и вторичной рефрактерности лимфомы Ходжкина, по-видимому, также связаны с этими механизмами. Четко определить понятия естественной и приобретенной резистентности сложно. В практическом плане к первично резистентным формам можно причислить не поддающиеся специфической терапии случаи и ранние рецидивы, к вторично резистентным – поздние рецидивы, обусловленные, как правило, ошибками в выборе первичного лечения.
Выбор лечебной тактики при этих формах остается малоизученным. Во взрослой онкологии имеется достаточное количество работ, посвященных поиску критериев выделения группы больных с резистентной ЛХ, лечение в которой следует проводить по стандартным схемам, и группы, в которой необходима интенсификация терапевтической программы с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предпринимаются попытки анализа прогностических факторов, неблагоприятных в отношении становления повторной ремиссии (Brice P. et al., 1996; Josting A. et al., 2002).
В детской практике вопрос о прогностических факторах и стратегии лечения при рецидивах ЛХ освещен крайне скудно (Schellong G. et al., 2005; Stoneham S. et al., 2004).
Все вышеизложенное делает необходимым дальнейший научный поиск оптимального построения риск-адаптированной программы терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков, а также создание алгоритма лечения резистентной формы лимфомы Ходжкина.
Цель исследования: повышение эффективности лечения первичной и рефрактерной форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков путем создания и внедрения в практику риск-адаптированной программы, превосходящей существующие (в частности, DAL-HD).
Задачи исследования
-
Проанализировать 40-летний опыт отделения по лечению лимфомы Ходжкина у детей и подростков до внедрения риск-адаптированных программ и выявить наиболее эффективный из применявшихся методов лечения.
-
Обобщить 20–летний опыт отделения по использованию риск–адаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков.
-
Изучить эффективность риск-адаптированной программы DAL-HD, предназначенной для терапии детей и подростков с лимфомой Ходжкина.
-
Оценить результаты лечения лимфомы Ходжкина с использованием схемы VBVP (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон), не содержащей антрациклинов и алкилирующих препаратов.
-
Проанализировать результаты оригинального протокола СПбЛХ-05 риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина и определить основные перспективы его усовершенствования.
-
Провести анализ результатов лечения рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков с целью разработки алгоритма лечебной тактики.
Научная новизна
На основании разработанного в отделении индивидуального прогностического индекса применен собственный принцип стратификации больных на группы риска. Используя большее число прогностически неблагоприятных факторов, удалось оптимизировать лечебные программы, снизив терапевтические нагрузки (кумулятивные дозы цитостатиков и суммарные дозы облучения) в группах низкого и промежуточного риска без ухудшения отдаленных результатов.
Разработана и внедрена в практику оригинальная лечебная риск-адаптированная программа СПбЛХ-05, в которой в качестве индуктивных схем химиотерапии используются комбинация VBVP (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон), не содержащая антрациклинов и алкилирующих агентов, и ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) – «золотой стандарт» для ЛХ. Применение этих схем в альтернирующем режиме приводит к снижению кумулятивных доз алкилирующих препаратов и антрациклинов у больных 2-й и 3-й групп риска: кумулятивная доза дакарбазина и доксорубицина у больных во 2-й группе риска составляет 750 мг/м2 и 100 мг/м2 соответственно, в 3-й – 1125 мг/м2 и 150 мг/м2 соответственно.
С помощью методов математической статистики выделены лабораторные факторы, неблагоприятные для прогноза заболевания, которые рассматриваются как показатели биологической активности патологического процесса.
В работе на основании сведений литературы и опыта клиники впервые в детской практике выявлены факторы прогноза, неблагоприятно сказывающиеся на результатах лечения первого рецидива. Основываясь на этих признаках, систематизирована классификация резистентных форм лимфомы Ходжкина и предложен рациональный алгоритм лечебной стратегии при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина у детей. На основании анализа отдаленных результатов лечения рецидивов заболевания выделена группа больных с ранними рецидивами (до 6 мес.), при лечении которых методом выбора следует считать высокодозную полихимиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Практическая значимость
Полученные результаты позволяют широко использовать риск-адаптированные программы лечения лимфомы Ходжкина у детей и подростков. Разработанный в отделении оригинальный лечебный протокол СПбЛХ-05 определяет эффективный диагностический комплекс, принципы стратификации пациентов на группы риска согласно прогностическому индексу и выбор объема лечения. Уменьшение терапевтических нагрузок (цитостатических и лучевых) в группах низкого и промежуточного риска снижает вероятность появления отдаленных последствий лечения (в т.ч. вторых опухолей).
Определен минимальный набор факторов, влияющих на течение и исход заболевания, и позволяющий оптимизировать лечение первичного заболевания и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков.
Выявленные прогностические факторы, неблагоприятные в становлении повторной ремиссии, предлагается активно использовать при определении тактики лечения рефрактерных форм заболевания.
Показано, что наиболее низкие показатели выживаемости отмечаются у пациентов с ранними рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы, что оправдывает у этой категории больных проведение более агрессивного лечения с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. У пациентов с рецидивами, возникшими после 6 месяцев полной ремиссии для реиндукции необходимо использовать стандартные методы (ПХТ, ЛТ).
Полученные данные, включая разработанный протокол лечения, могут быть широко использованы в детских онкологических клиниках страны.
Положения, выносимые на защиту
-
Для оптимизации и индивидуализации лечебной программы необходимо учитывать неблагоприятные долечебные (демографические, клинические, лабораторные) и терапевтические факторы, сказывающиеся на становлении ремиссии.
-
При стратификации больных с лимфомой Ходжкина на группы риска в прогностический индекс необходимо включать максимальное число значимых факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания.
-
Оригинальный риск-адаптированный протокол СПбЛХ-05 является эффективной лечебной программой, позволяющей снизить объем терапии в группах больных с благоприятным прогнозом, свести до минимума суммарные дозы алкилирующих препаратов и антрациклиновых антибиотиков, определять дозы при консолидирующем облучении на основании «ответа» на индуктивное цитостатическое лечение.
-
У пациентов с рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы, необходима ранняя интенсификация лечения с эскалацией доз цитостатиков.
-
Разработанный алгоритм лечения резистентных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков позволяет повысить показатели выживаемости в этой группе больных.
Внедрение результатов работы в практику
Разработаны, усовершенствованы и внедрены в клиническую практику отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий», современные алгоритмы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина на основе прогностических моделей. Полученные в исследовании результаты позволили расширить возможности прогнозирования течения заболевания, оптимизировать и индивидуализировать подходы к лечению. В клиническую практику внедрена программная терапия СПбЛХ-05, которая позволяет снизить лечебные нагрузки, что, несомненно, скажется на качестве жизни больных.
Апробация работы
Материалы исследования представлены и получили положительную оценку на II съезде детских онкологов и гематологов России (Ростов-на-Дону, 2001), конференции молодых ученых и специалистов СПбМАПО «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2002), IV ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2002), VII и VIII Российских онкологических конгрессах (Москва, 2003, 2004), 1 Российской научно-практической конференции «Торакальная онкология» (Краснодар, 2003), VII-й Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Великий Новгород, 2007), межрегиональной научно–практической конференции, посвященной 35–летию Архангельской областной детской клинической больницы им. П.Г. Выжлецова «Педиатрия Поморья» (Архангельск, 2007), International meeting dedicated to the memory of Raisa Gorbacheva (Saint-Petersburg., 2007), 19-th, 20-th International Congress on Anti Cancer Treatment (Paris, 2008, 2009), IV съезде детских онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, 2008).
Апробация диссертации состоялась 9 сентября 2009 года на объединенной научно-практической конференции отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, радиологического отделения, отделения лучевой диагностики, химиотерапевтического отделения ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий», онкологического отделения СПБ ГУЗ «Детский санаторий «Солнечное».
Личный вклад автора
Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, разработан дизайн исследования, проведена оценка данных первичной медицинской документации. С участием автора составлена программа математико-статистической обработки и сама обработка материала. Анализ, интерпретация и графическое изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Доля автора в накоплении информации – 90%; в математико-статистической обработке – более 90%; в обобщении и анализе материала – 100%.
Публикации
Основные материалы исследования отражены в 36 печатных работах, из них 12 – полнотекстовые статьи в журналах из «Перечня…» ВАК РФ, в которых рекомендуется публикация основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, 7 опубликованы в зарубежных журналах и материалах конгрессов и конференций, 1 монография (в соавторстве с Колыгиным Б.А.) «Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина». Результаты проведенных исследований вошли составной частью в изданные методические рекомендации «Оптимизация лечебной тактики у детей с лимфомой Ходжкина» и в пособие для врачей «Диагностики и лечение рефрактерных и рецидивных форм лимфомы Ходжкина у детей». Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2007147299/14(051841) «Способ оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина у детей и подростков», приоритет от 18.12.2007.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 327 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, десяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 533 источника, из них 476 иностранных. Работа иллюстрирована 54 рисунками, 64 таблицами и 10 схемами.
![Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс]](/i/i/4276/176336.png "Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс] Осипов Сергей Викторович")
