Введение к работе
ктуальяость проблемы. Основным методом лечения больных диссеминированными солидными іухолями является химиотерапия, которая сохраняет чрезвычайную актуальность до настоящего іемени. В основе данной проблемы лежит неуклонный рост заболеваемости злокачественными їлидньгаи новообразованиями, определяемый практически во всех развитых странах мира [Чиссов И. и соавт., 2004]. При этом удельный вес впервые выявляемых распространенных и запущенных эрм рака как в России, так и за рубежом, составляет 20-60% и не имеет существенной тенденции к іижению [Мерабишвили В.М. и соавт., 2006].
По данным литературы, медиана выживаемости нелеченных пациентов раком молочной железы [-IV стадии составляет 2,7 года [Bloom HJ. et al., 1962], диссеминированиым колоректальным раком 6 месяцев [Гарин А.М., 2005], раком желудка 3-5 месяцев [Wils J., 1996], раком легкого 3,9 месяцев larino P. et al., 1994]. Применение стандартных режимов первой линии химиотерапии у больных с иными локализациями позволяет увеличить общую выживаемость для рака молочной железы до 1-35 месяцев [Моисеенко В.М. с соавт., 1997]; для рака толстой кишки до 19-21,5 месяцев [Tournigand et al., 2004]; для рака желудка до 10-12 месяцев [Wils і. et aL, 1996; Ajani J.A. et al., 2005]; для імелкоклеточного рака легкого до 7,2-10,1 месяцев [Bonomi P. et al., 1996; Cardenal F. et al., 1999].
Определенный прогресс, в настоящее время, достигнут в связи с разработкой моноклональных гпггел (бевацизумаб, цетуксимаб и трастузумаб), которые, в сочетании с химиотерапией, продлевают язнь пациентов диссеминированным колоректальным раком до 24-х месяцев и увеличивают общую вкиваемость больных метастатическим раком молочной железы (Нег2/пеи-положительный) с 20,3 до >,1 месяцев [Гарин А.М., 2005; Adamo V. et al., 2007]. Кроме того, на сегодняшний день, активно учаются ингибиторы сигнальной транедукции (гефитиниб, эрлотиниб, иматиниб мезилат, сорафениб, тгатиниб и др.), которые при наличии мишени (мутации в гене рецептора) увеличивают юдолжительность жизни больных аденокарциномой легкого до 20-30 месяцев [Sequist L.V. et al., 107], гастроинтестинальной опухолью до 57 месяцев [Blanke CD. et al., 2008]; новые режимы едения цитостатиков (метрономная терапия, dose-dense терапия), что, вероятно, позволит увеличить жазатели общей выживаемости больных распространенным раком. Несмотря на указанные істижения, статистические цифры пятилетней выживаемости для различных локализаций юсеминированных солидных новообразований остаются на прежнем уровне от 0 до 20% Іерабишвили В.М., 2006].
Среди причин низкой эффективности лекарственного лечения диссеминированных солидных іухолей можно выделить:
особенности кинетики опухолевого роста;
врожденная и приобретенная лекарственная резистентность клеток;
свойства физиологического микроокружения опухолевых клеток;
репопуляция новообразования;
стволовые опухолевые клетки.
Однако, данные факторы не всегда учитываются при проведении лекарственного лечения
Таким образом, очевидно, что для увеличения показателей выживаемости больных необходим пересмотр общепринятой стратегии лечения диссеминированных солидных новообразований. Это означает использование цитостатиков не на основе максимально переносимых доз с регрессом опухоли в качестве основного критерия эффективности, а в ином режиме. Например, увеличение плотности дозы препарата в единицу времени за счет уменьшения интервалов между последовательными циклами химиотерапии при поддержке колониестимулирующих факторов (dose-dense терапия); метрономная терапия; последовательное назначение химиопрепаратов в максимально переносимых дозах с последующей метрономной терапией в сочетании с ингибиторами сигнальной трансдукции и ангиогенеза ("chemo-switch" режим); назначение лекарственных препаратов с учетом кинетики опухолевого роста; воздействие на стволовые клетки опухоли. При этом в качестве критерия эффективности лечения должна быть общая выживаемость, а не объективный ответ опухоли в терапию. Несомненно, что достижение полного регресса новообразования увеличивае продолжительность жизни больных. Однако даже при назначении самой современной терапии частої полного регресса опухоли не превышает 10% [De Vita V.T. et al., 2008]. Частичный регресс заболеванч в основном способствует улучшению качества жизни пациентов. При этом вследствие репопуляцв опухоли, показатели общей выживаемости практически не изменяются. Предполагая, 47 продолжительность жизни зависит от времени достижения летального или «критического» обт^ опухоли, основным критерием эффективности лечения является длительная стабилизация процесса.
Пель исслелпианич:
Увеличить общую выживаемость больных диссеминированными солидными новообразованиям на основе рационального планирования терапии.
.Чадячи нсслртппяния:
Оценить кинетические особенности роста асцитных и солидных опухолей в эксперименте.
Изучить динамику кинетических параметров опухоли после введения химиопрепаратов in vivo (в различных дозах и режимах).
Оценить влияние цитостатиков, вводимых с учетом кинетических особенностей опухоли, на рост новообразования и продолжительность жизни экспериментальных животных.
Оценить влияние цитостатиков, вводимых в метрономном режиме, на рост новообразования и продолжительность жизни экспериментальных животных.
Сравнить различные режимы введения цитостатиков у животных (экспериментально разработанный режим введения цитостатиков на основе кинетических параметров опухоли, метрономный режим, комбинация химиопрепаратов в различных дозах с моноклональным антителом - ингибитором ангиогенеза).
Оценить эффективность и токсичность метрономного режима химиотерапии у больных диссеминированными злокачественными новообразованиями.
Положения, выносимые на зашиту'
1. Метрономный режим введения цитостатиков малотоксичен и эффективен у болып
диссеминированными солидными опухолями, резистентных к стандартной терапии.
2. Введение цитостатиков с учетом кинетических особенностей опухоли является эффективнь
подходом к терапии.
Научная новизна работы
Впервые, на основе экспериментальных данных, проанализирован режим введения цитостатиков в зависимости от пролиферативной активности злокачественных клеток.
Впервые оценено влияние рациональных режимов химиотерапии на продолжительность жизни экспериментальных животных.
Впервые на значительном клиническом материале оценена эффективность и токсичность метрономного режима введения цитостатиков.
Практическая значимость
1. Данные о кинетике опухолевого роста целесообразно учитывать перед планированием
лекарственного лечения.
2. Цитостатики, назначаемые в метрономном режиме, обеспечивают возможность достижения
длительной стабилизации опухоли в сочетании с незначительной токсичностью и улучшением
качества жизни больных, резистентных к стандартной терапии.
Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения трансплаїггации костного мозга и биотерапии ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологнй» и кафедры онкологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию..
Апробация работы Основные результаты работы были доложены на XII Всероссийском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), Научно-практической конференции Отечественной Школы Онкологов «Перспективные методы лечения злокачественных опухолей» (Санкт-Петербург, 200S), VII «езде онкологов России (2009).
Структура и объем диссертации Работа изложена на 214 страницах машинописного текста, состоит из введения,, обзора литературы, результатов собственных исследований, изложенных в 4-х главах, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 26 таблиц, иллюстрирована 58 рисунками и 4 приложениями. Библиографический указатель содержит ссылки на 11 отечественных и 121 зарубежный источник.
