Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 13
1.1. Статистические данные о заболеваемости раком легкого 13
1.2. Хирургическое лечение рака легкого 17
1.3. Комбинированные методы лечения рака легкого
1.3.1. Комбинация хирургического лечения и лучевой терапии рака легкого 23
1.3.2. Роль интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении НМРЛ 26
1.3.3. Развитие и вклад современной химиотерапии
в совершенствование комбинированного лечения НМРЛ 29
1.3.4. Комбинация хирургического лечения и химиотерапии рака легкого 32
1.3.5. Комбинированное лечение больных НМРЛ с использованием химиотерапии, лучевой терапии и оперативного вмешательства...37
1.4. Доцетаксел (таксотер) в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого 40
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 45
2.1. Характеристика исследуемых групп 45
2.2. Методика комбинированного лечения больных раком легкого 49
2.3. Оценка результатов комбинированного лечения 55
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований на этапах комбинированного лечения рака легкого 59
3.1. Эффективность химиотерапии по программе доцетаксел/цисплатин 59
3.2. Осложнения неоадъювантной полихимиотерапии по программе доцетаксел/цисплатин 61 3.3. Особенности выполнения оперативного вмешательства и течения послеоперационного периода при проведении неоадъювантнои химиотерапии по схеме доцетаксел/цисплатин и интраоперационном облучении 64
3.4. Послеоперационная летальность 70
3.5. Лекарственный патоморфоз 72
3.6. Клинические примеры 74
ГЛАВА 4 Отдаленные результаты комбинированного лечения рака легкого 83
Заключение 92
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Приложение 108
Список литературы 112
- Комбинированные методы лечения рака легкого
- Комбинация хирургического лечения и химиотерапии рака легкого
- Оценка результатов комбинированного лечения
- Особенности выполнения оперативного вмешательства и течения послеоперационного периода при проведении неоадъювантнои химиотерапии по схеме доцетаксел/цисплатин и интраоперационном облучении
Введение к работе
Актуальность проблемы
Наиболее распространенной формой злокачественных новообразований является рак легкого. Ежегодно в мире регистрируется 1,04 миллиона новых заболеваний (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тысяча смертей (17,8 % от общего числа злокачественных новообразований) (Аксель Е. М., Давыдов М. И., 2002).
В странах СНГ (у мужчин) максимальна его доля (21-26 %) в России, Азербайджане, Казахстане, Армении (1-е ранговое место в структуре онкозаболеваемости).
В России рак легкого занимает первое место в общей структуре онкологических заболеваний (14,1 % от всех больных злокачественными новообразованиями).
Статистические данные последних лет убедительно свидетельствуют, что первичный рак легкого в индустриально развитых странах стоит на одном из первых мест среди злокачественных опухолей человека. В нашей стране рак этой локализации занимает первое место у мужчин, а соотношение мужчин и женщин составляет 6:1 (Чиссов В. И. с соавт., 1999; Соболева А. А., 2000; Мерабишвили В. М. с соавт., 2007).
Лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) — одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. До сих пор основным методом, позволяющим надеяться на излечение, является хирургический. Однако большинство больных НМРЛ к моменту установления диагноза уже имеют местно-распространённый процесс или недиагностируемые микрометастазы. Только 10-20 % из вновь заболевших могут быть оперированы, из них радикальная операция возможна лишь у 70-80 % больных. Максимально эффективен хирургический метод только у больных на ранней стадии заболевания.
Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти больных, оперированных по поводу рака легкого, являются метастазы и рецидивы вследствие нерадикального удаления опухоли, наличие микрометастазов в регионарных лимфатических узлах и пограничных тканях, а также возможность диссеминации опухолевых клеток во время операции (Давыдов М. И. с соавт., 2001).
В связи с этим перспективным представляется развитие комбинированного метода лечения рака. Применительно к раку легкого это сочетание радикального хирургического вмешательства с лучевой и/или лекарственной противоопухолевой терапией (Трахтенберг А. X. с соавт., 1993; Харченко В. П. с соавт., 1994).
В последнее время за рубежом и в России успешно развивается новый метод лечения онкологических больных — комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ), которая заключается в подведении к патологическому очагу или на ложе удаленной опухоли высокой однократной дозы ионизирующего излучения. С внедрением нового метода
связана надежда на улучшение результатов комбинированного лечения злокачественных новообразований (Чойнзонов Е. Л., Мусабаева Л. И., Лисин В. А., 2007).
Эффективность ИОЛТ при НМРЛ была доказана работами последних десятилетий: увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на 8 %; увеличение общей 5-летней выживаемости на 12,5 % (Тузиков С. А., Мусабаева Л. И., Завьялов А. А., Миллер С. В., 2005). Результаты лечения могут быть улучшены при дополнительном проведении химиотерапии.
Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ имеются проблемы, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного метода лечения в отношении существующих, но не распознанных на момент проводимого лечения отдаленных микрометастазов у больных III стадии опухолевого процесса (до 60 %). Это говорит о необходимости применения системной химиотерапии, т.е. мишенью для химиотерапии должны быть существующие микрометастазы, подавление которых уменьшит риск последующего прогрессирования заболевания, а использование неоадъювантного режима химиотерапии позволит воздействовать на первичную опухоль, что приведет к сокращению ее размеров и увеличит шанс выполнения радикальной резекции.
С появлением новых противоопухолевых препаратов, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин, можно существенно повысить эффективность лечения. Косвенным подтверждением этого служат результаты ранее проведенных исследований. Эти препараты показали увеличение медианы выживаемости до 6-9 мес. и I -летней выживаемости свыше 25 % при использовании в монорежиме. В комбинациях с цисплатином они позволили увеличить 1-летнюю выживаемость до 40-50% (Betticher D. С, Scmitz S. Н., Totsch М. et al., 2003; Nelli F„ Migliorino M. et al., 2003).
На 35-й сессии ASCO в 1999 году было сформулировано положение, что при местно-распространенном НМРЛ (стадии ША и ШВ) использование платиносодержащей химиотерапии в сочетании с облучением имеет преимущество перед лучевой терапией как самостоятельным методом лечения (Curan W. J., 1999). Неоадъювантная химиолучевая терапия позволяла не только увеличить 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с контрольной группой, получавшей предоперационную лучевую терапию и операцию (40 % относительно 18 % по данным Roth J. А., 1994), но и перевести больных НМРЛ стадий ША, ШВ в резектабельное состояние (Roth J. А., Fossella F. V., 1994).
Таксотер (доцетаксел) — один из новых цитостатиков, проявивших высокую активность при лечении ряда злокачественных опухолей в начале 90-х годов прошлого столетия. В монотерапии он оказался более эффективным для увеличения выживаемости и ликвидации симптомов немелкоклеточного рака легких, чем наилучшая симптоматическая терапия (BSC).
При комбинации доцетаксела с платиносодержащими схемами было получено дальнейшее увеличение выживаемости по сравнению с монотерапией доцетакселом.
В условиях вышеизложенного представляется актуальной дальнейшая разработка комбинированного лечения больных НМРЛ стадий ША и ШВ с использованием платиносодержащих схем химиотерапии с включением доцетаксела в неоадъювантном режиме в сочетании с хирургическим лечением и ИОЛТ.
Цель работы
Улучшение результатов лечения больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком лёгкого с использованием неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел/цисплатин, радикальной операции, ИОЛТ.
Задачи исследования
Разработать и клинически апробировать новый способ комбинированного лечения больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Изучить непосредственную эффективность и токсичность неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел / цисплатин.
Оценить степень лекарственного патоморфоза после применения неоадъювантной химиотерапии.
Изучить влияние неоадъювантной химиотерапии на характер, частоту и степень выраженности осложнений, возникающих после хирургического этапа лечения с ИОЛТ. Разработать меры их профилактики.
Оценить общую и безрецидивную 3-, 5-летнюю выживаемость больных после проведенного лечения.
Научная новизна
Впервые при использовании разработанного метода оценены показатели общей и безрецидивной выживаемости. Показано, что комбинированное лечение по разработанному протоколу достоверно улучшает показатели 3-5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Кроме того, статистически значимо уменьшается риск развития местных рецидивов и отдаленных метастазов.
Впервые изучена эффективность и токсичность химиотерапии доцетаксел /цисплатин, использованной в качестве неоадъювантной химиотерапии, а также выполнена оценка патоморфоза. Показано, что лечебный патоморфоз III—IV степени после проведенной неоадъювантной химиотерапии доцетаксел/ цисплатин составляет 44,7 %, что коррелирует с общей эффективностью химиотерапии, которая составила 45,3 %. Выявлена также связь между степенью лекарственного патоморфоза и длительностью времени до прогрессирования. Отмечено, что все больные, у которых был достигнут патоморфоз III и IV степени, без признаков прогрессирования процесса прожили более 36 месяцев.
Впервые проведена оценка влияния неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел /цисплатин на характер, частоту и степень выраженности
осложнений, возникающих после хирургического этапа лечения с ИОЛТ. Установлено, что неоадъювантная химиотерапия в режиме доцетаксел/ цисплатин не ухудшает течение послеоперационного периода.
Практическая значимость
Предложен для клинического применения новый метод комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с включением неоадъювантной химиотерапии по схеме: доцетаксел 75 мг/м2 в день, цисплатин 75 мг/м2 в день в количестве двух курсов, радикальной операции и ИОЛТ в дозе 15 Гр, улучшающий 3-5-летние результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого Ш стадии.
На основании полученных результатов показано, что режим неоадъювантной химиотерапии доцетаксел/цисплатин обладает достаточно высокой эффективностью и умеренной токсичностью, что позволяет рекомендовать его для дальнейшего использования в клинике в качестве первого этапа комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака лёгкого.
Основные положения, выносимые на защиту
Общая трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без включения химиотерапии. Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно уменьшает число местных рецидивов и увеличивает длительность безрецидивного периода.
Общая эффективность неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел / цисплатин составляет 45,3 % (ПР - 5,6 %; ЧР - 39,6 %) и коррелирует с частотой встречаемости лечебных патоморфозов III—IV степени, имеющей место у 17 из 38 больных (44,7 %).
Токсичность режима неоадъювантной химиотерапии доцетаксел / цисплатин умеренная и не имеет негативного влияния на течение оперативного вмешательства и послеоперационного периода больных, радикально прооперированных с использованием ИОЛТ.
Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались на 5-м съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Ташкент, 2008 г.); юбилейной научно-практической конференции «Современные принципы профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований» (Хабаровск, 2008 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. При написании использованы текстовый редактор Word ХР для
Windows, Excel 6.0. Материал иллюстрирован 10 рисунками, 16 таблицами. Библиографический список включает 212 источников, из которых 121 отечественных, 91 иностранных авторов.
Комбинированные методы лечения рака легкого
Лучевая терапия при комбинированном лечении рака легкого применяется до и после хирургического вмешательства, а также интраоперационно [17, 23, 31, 33, 58, 59].
Основная цель предоперационного лучевого воздействия — добиться летальных и сублетальных повреждений наиболее анаплазированных раковых клеток в первичной опухоли, составляющих определенную долю гетерогенной опухолевой популяции даже при высокодифференцированном раке, а также в кровеносных и лимфатических структурах средостения. Это снижает злокачественный потенциал новообразования и способность сублетально поврежденных клеток опухоли к имплантации, что может препятствовать развитию рецидива и метастазов после операции. Регрессия микродиссеминатов опухоли за пределами первичного очага создает более абластичные условия для выполнения операции [31, 33, 58, 75, 92].
Изучение комбинации хирургического метода с предоперационной лучевой терапией началось почти 50 лет назад. На первом этапе применяли радикальный курс лучевой терапии при суммарно-очаговой дозе (СОД) 50-60 Гр с целью максимальной резорбции опухоли и метастазов в лимфоузлах. Данная схема позволяла выполнить оперативное вмешательство в 85 % случаев, однако показатели 5-летней выживаемости больных не улучшались. При этом положительное влияние предоперационного облучения на продолжительность жизни определенной группы больных раком легкого нивелировалось неблагоприятным воздействием лучевой терапии на окружающие здоровые органы и ткани [16, 17, 31, 75].
Дальнейшие исследования по комбинированному лечению с предоперационным облучением умеренными дозами были направлены на разработку щадящих режимов фракционирования дозы, использование неравномерного облучения и определение оптимальных сроков оперативного вмешательства [68, 75, 92]. Интерес исследователей вызвала методика интенсивного концентрированного облучения с коротким интервалом до выполнения операции. Изученные материалы свидетельствуют, что такая схема лечения увеличивала 5-летнюю выживаемость больных раком легкого III стадии на 25-30 % [75, 92].
В то же время специалисты единодушно отмечают, что интенсивное концентрированное облучение опухоли и зон регионарного метастазирования до операции сопровождается увеличением в 1,5—2 раза количества гнойно-септических осложнений [53, 58, 59, 68, 70].
В настоящее время развивается новое направление исследований — изучение возможностей использования малых доз предоперационного облучения — до 10 Гр. Это направление базируется на результатах экспериментальных исследований радиобиологов. Однако оно находится на начальном этапе развития. Опубликованы лишь предварительные итоги низкодозного предоперационного облучения [75, 92].
Разработана также методика однократного предоперационного облучения крупной дозой — 7,5 Гр. Данная методика позволяет максимально приблизить срок выполнения операции после проведения лучевой терапии. Облучение осуществляется в день операции или накануне ее и приводит к подавлению жизнедеятельности хорошо оксигенированных опухолевых клеток, расположенных по периферии опухоли, в лимфатических щелях и сосудах [ИЗ]. Комбинированное лечение с однократным крупнофракционным облучением улучшает отдаленные результаты лечения как у больных с метастазами в региональных лимфатических узлах, так и у больных с интактными лимфатическими узлами корня легкого и средостения. При этом не происходит увеличение частоты послеоперационных осложнений и летальности, которые составляют соответственно 13,3 % и 2 %, что не выше, чем после стандартного хирургического лечения [113, 137].
Наряду с предоперационной лучевой терапией разрабатываются методики послеоперационной лучевой терапии [31, 33, 71, 183]. Основная идея послеоперационной лучевой терапии состоит в подавлении жизнеспособности клеток в лимфатических сосудах и узлах, полное (радикальное) удаление которых невозможно проконтролировать.
Возможности проведения послеоперационной лучевой терапии значительно шире, чем у предоперационного облучения. При послеоперационном облучении устраняется ряд противопоказаний, существующих для лучевой терапии до операции, а именно полостная форма опухоли, деструкция ателектазированного легкого, легочное кровотечение. Лучевая терапия, как правило, начинается через 3-4 недели после операции. К этому моменту у клиницистов имеются уточненные данные о степени распространенности опухолевого процесса, гистологическом строении и степени дифференцировки опухолевых клеток, что немаловажно при определении показаний к проведению послеоперационной лучевой терапии [17,23,71,193].
Данные литературы отражают единодушное мнение авторов о целесообразности дистанционной послеоперационной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. Хорошие результаты получены у больных с определяемыми метастазами в лимфоузлы корня легкого и средостения. После комбинированного лечения 5-летняя выживаемость этой группы пациентов составила в среднем 32,7 % [23, 57, 58, 59, 60, 104].
Комбинация хирургического лечения и химиотерапии рака легкого
Вопрос о выборе и планировании разовой очаговой дозы интраоперационного облучения решался с учетом опыта клинического использования ИОЛТ зарубежными авторами, данных экспериментальных исследований, а также особенностей используемого малогабаритного бетатрона с энергией электронного пучка 6 МэВ, 80 %-ная изодоза которого находится на глубине 1,5—2 см. С учетом дозы, необходимой для полной девитализации опухолевых клеток, была выбрана однократная доза ИОЛТ 15 Гр, что в перерасчете по изоэффекту составляет 46 Гр стандартного курса, расчет произведен по формуле, предложенной В.А. Лисиным [80].
Для решения вопроса об изоэффективности лучевого воздействия на ткани организма различных режимов облучения использовалась модель ВДФ. Для оценки однократных доз ИОЛТ в показателях ВДФ при планировании курса облучения использовали график. Расчет изоэффективной суммарной курсовой дозы при сочетанном применении ИОЛТ проводился по формулам: Dc=0,6 х ВДФ, где Dc — изоэффективная суммарная поглощенная доза стандартного режима фракционирования; ВДФ=1,2 х(DH 1,538хХИ0 169 +D ,i)U538хХ(фіУ0 169).
Для оценки непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого с использованием ИОЛТ и послеоперационной лучевой и химиотерапии применялись объективные и субъективные показатели. Проведен анализ особенностей течения послеоперационного периода у больных изучаемых групп: сроки восстановления дренажной функции бронхов, течение репаративных процессов в операционной ране, количество и характер отделяемого из плевральной полости в послеоперационном периоде. Исследовались биохимические показатели и показатели периферической крови непосредственно перед оперативным вмешательством у больных обеих групп, а также на 1-е, 3-й, 5, 7, 10-е сутки после операции, в период проведения послеоперационного химиолучевого лечения.
В послеоперационном периоде исследовались показатели периферической крови, проводился биохимический анализ крови. Выполнялись рентгенологический контроль органов грудной клетки и ультразвуковое исследование сердца, а также органов брюшной полости и забрюшинного пространства, проводился контроль ЭКГ и функции внешнего дыхания.
После операции удаленное легкое с опухолью и регионарными лимфоузлами подвергалось патоморфологическому исследованию. Для этого исследования брали участки из центра опухоли, с периферии и на границе опухоли с окружающей тканью. Обязательному цитологическому и гистологическому исследованию подвергалась линия резекции бронха. Фрагменты фиксировали в 10 %-ном нейтральном формалине, жидкости Бродского с последующей заливкой в парафин. Приготовленные гистопрепараты окрашивались гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону, импрегнировались серебром по Донскому. В случае летального исхода проводилось гистологическое исследование тканей, находившихся в зоне облучения: клетчатки средостения, легочной ткани, лимфатических узлов, культи бронха, сосудистых образований. При плановом гистологическом исследовании операционного материала проводилась оценка степени лекарственного патоморфоза — комплекса индуцированных лечением альтеративно-деструктивных нарушений паренхимы и стромы с развитием компенсаторно-приспособительных изменений, главным образом, за счет стромы опухоли и окружающих опухоль тканей.
Морфологическими признаками, свидетельствующими об эффективности химиотерапии, являлись подавление митотической активности пролиферирующего пула, образование многоядерных гигантских клеток (так называемых цитомегал), апоптоза и патологических митозов, увеличение количества которых свидетельствует об ее эффективности. Эти клетки-маркеры необратимых генетических нарушений хорошо визуализируются при световой микроскопии, так же, как и главный морфологический критерий девитализации — необратимая альтерация ядер опухолевых клеток (кариопикноз, кариолизис, кариорексис) в сочетании с разжижением (лизисом) цитоплазмы в виде колликвационного некроза или уплотнения, ретракцией цитоплазмы — коагуляционный некроз.
Была использована следующая классификация (ВОЗ) степеней лекарственного патоморфоза: I степень патоморфоза — отмечается менее 50 % некротизированной ткани опухоли; II степень — большая часть опухолевой ткани некротизирована; III степень — имеются только микроскопические фокусы жизне способных злокачественных клеток (90-99 % некротических клеток в каждой фазе); IV степень — тотальный некроз опухоли [66]. Для исследования лечебного патоморфоза опухолей используется гистостереометрический метод микроскопической оценки срезов, которые берутся из трех зон опухоли (периферической, промежуточной, центральной), что дает интегральное представление о степени распространенности необратимых изменений: индуцированных некрозов, кровоизлияний, апоптоза, патологических митозов [66]. В работе рассмотрены вопросы по переносимости сравниваемых методов лечения в плане развития послеоперационных осложнений, а также ранних и поздних лучевых осложнений; побочные эффекты химиотерапии оценены по 5-балльной шкале токсичности, рекомендованной ВОЗ.
Оценка результатов комбинированного лечения
Для исследования лечебного патоморфоза опухолей использовался гистостереометрическии метод микроскопической оценки срезов, которые берутся из трех зон опухоли (периферической, промежуточной, центральной), что дает интегральное представление о степени распространенности необратимых изменений: индуцированных некрозов, кровоизлияний, апоптоза, патологических митозов [66].
Результаты исследования патоморфоза опухоли сопоставлялись с анализом структуры объективных ответов опухоли на химиотерапию (табл. 10). Таблица 10 Лекарственный патоморфоз после неоадъювантной химиотерапии Число пациентов, п Степень патоморфоза I II III IV 38 (100 %) 5 (13,1 %±±5,47 %) 16 (42,1 %± ±8,0 %) 15 (39,5 %± ±7,93 %) 2 (5,3 % ± ±3,53 %) Степень I лекарственного патоморфоза подразумевает незначительные дистрофические изменения в клетках опухоли, возможны очаги некроза. Важно, что данные изменения могут быть спонтанными и являются следствием процессов, происходящих в опухоли, необязательно вызванных действием химиопрепаратов.
Степень II лекарственного патоморфоза — это выраженные дистрофические повреждения в клетках опухоли, имеются обширные очаги некроза.
Степень III лечебного патоморфоза характеризуется наличием фиброза, лимфоидно-плазмоклеточной инфильтрацией. Опухоль сохраняется в виде единичных железистых структур с выраженной дистрофией клеток. Степень IV лекарственного патоморфоза подразумевает полное отсутствие опухоли, т.е. при микроскопическом исследовании опухолевых клеток не находят. На месте ранее имевшейся опухоли — поля фиброза и гиалиноза, псаммомные тельца (являющиеся признаком дистрофии).
Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли (лечебный патоморфоз IV степени — опухолевые клетки не обнаруживаются) достигнута у 2 из 38 больных (5,3 %).
Степень III лечебного патоморфоза (некроз, фиброз, единичные дегенеративные клетки рака) зафиксирована у 15 из 38 пациентов (39,5 %). Еще у 16 больных из 38 (42,1 %) выявлен умеренный патоморфоз (II степень).
У 5 из 38 пациентов (13,1 %) зарегистрирована I степень лечебного патоморфоза.
В целом при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III—IV степени, эффективность проведенной химиотерапии составила 44,7 % (17 из 38 больных).
Степень лекарственного патоморфоза коррелирует с данными контрольных обследований больных после проведенного неоадъювантного лечения. В процессе изучения этих данных выявлена связь между степенью лекарственного патоморфоза и длительностью времени до прогрессирования (табл. 11).
У трех из пяти пациентов, у которых в процессе химиотерапевтического лечения был достигнут лекарственный патоморфоз I степени, время до прогрессирования составило 10-12 месяцев, у двух — 13-18. В пяти случаях, когда был достигнут лекарственный патоморфоз II степени, время до прогрессирования составило 19-24 месяца, в пяти — 25-30 месяцев и еще в шести время до прогрессирования составило 21-24 месяца. Таблица 11 Время до прогрессирования в зависимости от степени лекарственного патоморфоза
Степень патоморфоза I II III IV Время до 10-12 19-24 прогрессирования, (3 больных) (5 больных) мес. 13-18(2 больных) 25-30(5 больных)31-36 (6 больных) 24 24 Остальные больные, у которых был достигнут патоморфоз III и IV степени, без признаков прогрессирования процесса прожили более 36 месяцев.
История болезни № 127624. Больной Ш., 57 лет, находился в отделении с 29.05.05. по 26.09.05 с диагнозом: рак верхнедолевого бронха левого легкого с распространением на промежуточный бронх, с прорастанием ветвей левой легочной артерии, III стадия, Т4НіМ0. Гистология № 6908-6910 от 06.06.05: умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак.
При ФБС от 03.06.05 опухоль располагалась в верхнедолевом бронхе слева, полностью обтурировала просвет бронха, распространялась на междолевую шпору, главный бронх. В главном бронхе неизмененным определялось только одно кольцо.
Рентгенологически (рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки) от 01.06.05: в проекции верхнедолевого бронха определялся участок уплотнения размером 23 мм, инфильтрирующий стенки верхнедолевого бронха и ветвей левой легочной артерии. Просвет верхнедолевого бронха не определялся. Заключение: центральный рак верхнедолевого бронха слева с распространением на ветви легочной артерии (рис. 1).
С 18.06.05 по 24.07.05 больному проведены 2 курса химиотерапии по схеме: доцетаксел 75 мг/м в 1-й день внутривенно капельно в течение получасовой инфузии, цисплатин 75 мг/м2 внутривенно капельно во 2-й день. В процессе введения химиопрепаратов наблюдались лейкопения I степени, тошнота, анорексия, которые не требовали лечения, купировались самостоятельно после окончания ПХТ. После завершения системной химиотерапии клинически наблюдалось улучшение общего самочувствия больного, полное исчезновение болевого синдрома, уменьшение кашля. При контрольном обследовании при ФБС от 20.08.05: опухоль занимает верхнедолевой бронх, в главном бронхе свободны 3 кольца. Рентгенологически (рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки) от 18.08.05: опухоль имеет размеры до 5 мм. Просвет верхнедолевого бронха визуализируется.
Особенности выполнения оперативного вмешательства и течения послеоперационного периода при проведении неоадъювантнои химиотерапии по схеме доцетаксел/цисплатин и интраоперационном облучении
Проведение лучевой терапии до операции, даже в дозах до 20—30 Гр, сопровождается увеличением в 1,5—2 раза количества послеоперационных гнойно-септических осложнений в виде бронхиальных свищей и эмпиемы плевры. Создается ситуация, когда с точки зрения улучшения онкологических результатов надо оперировать как можно раньше, а с позиции снижения числа послеоперационных осложнений, обусловленных лучевыми реакциями нормальных тканей, — позже, по мере стихания этих реакций. Таким образом, положительное влияние предоперационного облучения на продолжительность жизни определенной группы больных раком легкого зачастую нивелируется неблагоприятным воздействием лучевой терапии на здоровые органы и ткани.
В этом отношении большие преимущества имеет лучевая терапия в послеоперационном периоде, однако установлено, что доза, при подведении которой можно рассчитывать на полное или частичное уничтожение злокачественных клеток, достаточно высока и составляет в среднем 60-80 Гр. Подведение больших доз в послеоперационном периоде лимитируется также опасностью повреждения окружающих нормальных тканей.
С целью устранения имеющихся недостатков ведется поиск и разработка новых путей применения лучевой терапии. Предметом дальнейших исследований становится разработка способов уменьшения лучевого повреждения нормальных тканей при усилении радиотерапевтического эффекта на опухолевые клетки.
Для осуществления возможности облучения ложа удаленной опухоли или самой опухоли в случае ее нерезектабельности, увеличение концентрации дозы на заданной глубине с резким ее падением за границами мишени был разработан, а точнее, возрожден за счет совершенствования материального обеспечения метод интраоперационной лучевой терапии. Современный этап развития метода связан с появлением электронов различных энергий.
Метод ИОЛТ в сочетании с послеоперационной лучевой терапией позволяет свести к минимуму облучение здоровых тканей, наиболее точно локализовать зону облучения и направить более высокую дозу на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования, а также сократить время пребывания больного в стационаре.
Однако интраоперационная лучевая терапия, несмотря на все ее преимущества, не решает полностью всех задач местных рецидивов и отдаленных метастазов. Из практики каждому онкологу хорошо знаком феномен бурного метастазирования после успешного (радикального) лечения первичной опухоли локальным воздействием. Проблема микрометастазов дает нам весьма убедительный аргумент в пользу использования химиотерапии.
В наше время лекарственная терапия НМРЛ — один из наиболее динамично развивающихся разделов клинической химиотерапии опухолевых заболеваний.
На основании анализа больших рандомизированных исследований последних лет при НМРЛ было показано следующее. 1. Немелкоклеточный рак легкого является опухолью, чувствительной к химиотерапии. 2. Химиотерапия увеличивает выживаемость по сравнению с активной симптоматической терапией. 3. Химиотерапия в сочетании с операцией или лучевой терапией увеличивает длительность жизни больных. 4. Максимальная эффективность химиотерапии НМРЛ достигается при использовании цисплатинсодержащих комбинаций. 5. Химиотерапия улучшает качество жизни больных [186].
Однако до настоящего времени не существует единого мнения об оптимальных сочетаниях химиотерапии, лучевой терапии и оперативного вмешательства и, по мнению большинства авторов, этот вопрос требует дальнейшего изучения [89, 186, 210]. Цель настоящей работы состояла в изучении эффективности и переносимости комбинированного метода лечения местно распространенного немелкоклеточного рака легкого, включающего радикальную операцию с интраоперационным облучением, неоадъювантной полихимиотерапией.
В работе выполнен сравнительный анализ результатов лечения 104 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1996 по 2007 гг. В основной группе было 53 пациента, из них всем 53 больным проведено комбинированное лечение в полном объеме, 51 пациенту контрольной группы выполнено хирургическое лечение с интраоперационным облучением. Исследуемые группы равнозначны и сопоставимы по основным прогностическим критериям: полу, возрасту, распространенности, локализации опухолевого процесса и гистологической структуре опухоли.
Химиотерапия проводилась при удовлетворительном общем состоянии больного, нормальных лабораторных показателях.
Всего проводили два курса полихимиотерапии по программе доцетаксел/цисплатин с интервалами между курсами в три недели.
Все больные, получившие, по крайней мере, два курса лечения, считались пригодными для оценки в отношении объективного ответа со стороны опухоли. Объективный ответ опухоли оценивался с помощью стандартных критериев ВОЗ.
![Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4480/179272.png "Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы [Электронный ресурс] Бирюков Виталий Александрович")
