Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика клинических групп 40
2.2. Исходная характеристика качества жизни и болевого синдрома у больных клинических групп 43
2.3. Дизайн исследования 50
2.4. Методы исследования больных 51
2.5. Описание способа лечебного воздействия в основной и контрольной группах 60
2.6. Статистическая обработка результатов 67
ГЛАВА 3. Разработка и клиническая апробация способов паллиативного лечения больных с остеолитическими метастазами
3.1. Вертебропластика и остеопластика опухолевого поражения костей в сочетании с локальным применением золедроновой кислоты 68
3.2. Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением плоских и смешанных костей 75
3.3. Интрамедуллярный остеосинтез в сочетании с локальным применением золедроновой кислоты у пациентов с вторичным опухолевым поражением костей 83
3.4. Динамика клинических результатов лечения у больных
со вторичным поражением длинных трубчатых костей 88
3.5. Морфологические результаты локального применения
золедроновой кислоты в лечении остеолитических метастазов 97
ГЛАВА 4. Клиническая эффективность локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей .
4.1. Сравнительный анализ клинической эффективности локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей 103
ГЛАВА 5. Изучение кининовой системы, трипсиновых протеиназ и универсальных ингибиторов при локальном применении бисфосфонатов в комплексном лечении пациентов со вторичным поражением костей .
5.1. Госпитальный период 115
5.2. Послегоспитальный период 126
Обсуждение результатов 135
Выводы 144
Практические рекомендации 146
Список сокращений 147
Список литературы
- Исходная характеристика качества жизни и болевого синдрома у больных клинических групп
- Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением плоских и смешанных костей
- Сравнительный анализ клинической эффективности локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей
- Послегоспитальный период
Исходная характеристика качества жизни и болевого синдрома у больных клинических групп
Костные метастазы в значительной степени отягощают заболевание, снижая тем самым качество жизни пациента, обусловливают усиление болевого синдрома, угрозу патологического перелома либо наличие такового, а также ограниченность передвижения и риск развития гиперкальциемии [18].
Необходимо учитывать еще одну причину, которая делает проблему метастазов в кости актуальной, - средняя продолжительность жизни больных с изолированными костными метастазами остается относительно высокой [76, 134].
Процесс метастазирования в кости является сложным. Его патогенез объясняется жизнедеятельностью самой опухолевой клетки. Метастазы преимущественно распространяются по оси скелета, что отражает особенности распределения красного костного мозга. Это распределение, возможно, обусловлено анатомически [74]. Вначале раковая клетка шунтирует малый круг кровообращения через сплетения Batsona. Попадая в капилляры костного мозга опухолевая клетка легко проникает в кости в связи с отсутствием в них базальной мембраны. Далее при развитии метастатического очага опухолевые клетки секретируют факторы, стимулирующие дифференцировку и созревание остеокластов путм активации RANKL/RANK или Jagged 1 /Notch сигнальных путей. Важная роль в резорбции кости зрелыми остеокластами отводится интегрину, Src и катепсину К. Кроме того, метастатические клетки выделяют компоненты (DKK-1, активин A), которые ингибируют дифференцировку и созревание остеобластов. Это приводит к повышению деструкции костной ткани и высвобождению трансформирующего фактора роста- (TGF-), который стимулирует рост опухоли. Следовательно, метастатические клетки стимулируют резорбцию кости остеокластами, в свою очередь факторы роста, высвобождаемые в процессе резорбции, стимулируют рост опухоли, образуя таким образом «порочный круг» (Рис.1 - изображен большими стрелками).
По данным литературы, чаще встречается множественное поражение скелета, достигающее 72,5%, при этом чаще подвержены поражению позвоночник 55-60%, кости таза до 50%, ребра 30%, проксимальные отделы бедренных костей до 24% и кости черепа 20%. [33, 75]. По структуре метастазы в кости могут быть остеолитическими, остеобластическими и смешанными [34]. При наличии остеолитических поражений разрушение кости происходит: - в результате высокой активности остеокластов. При этом наблюдается активная продукция паратиреоидподобного гормона, в первую очередь в костной микросреде. Это происходит вследствие выделения трансформирующего фактора роста, который в активной форме образуется при остеолизе. Таким образом, деструкция костной ткани, вызванная опухолевым процессом, приводит к образованию трансформирующего фактора роста, который, взаимодействуя с клетками опухоли, увеличивает продукцию паратиреоидподобного гормона [88], - путем прямого разрушения кости непосредственно опухолью при помощи секреции коллагеназы и других ферментов [18].
При остеобластических метастазах механизм их развития изучен в меньшей мере. Однако, достоверно известно, что происходит синтез новой костной ткани вокруг опухолевых клеток на поверхности трабекул. Очевидно, что происходит не только костеобразование, но имеет место и процесс разрушения, так как уровень маркеров костной резорбции при этом всегда повышен. Следует выделить эндотелин 1 из отдельных факторов, стимулирующих этот процесс, так как он является сильным митогенным фактором для остеобластов и выделяется в больших количествах эпителием предстательной железы [68]. В смешанных метастатических очагах происходят как процессы патологического костеобразования, так и остеолиза. Метастазы могут быть с преобладанием литического или бластического компонента.
Возникновение осложнений обусловлено характером нарушения костной ткани. В зарубежной литературе осложнения и проявления метастазов в кости часто объединяют в группу так называемых, костных событий или событий, связанных со скелетом (SRE, skeletal related event).
Одним из первых симптомов метастатического поражения костей является боль. Практически никогда метастатическое поражение костей не бывает бессимптомным [142].
Структура психофизиологической реакции боли включает несколько компонентов, однако это всегда следствие активации ноцицептивной системы. Ноцицептивная система, обеспечивающая формирование боли, имеет сложную многоуровневую структуру и иерархически организована. Ноцирецепторы могут быть активированы, кроме механических и термических факторов, химическими веществами (алгогенами), такими, как медиаторы воспаления. Алгогены реализуют сво возбуждающее действие на периферические окончания рецепторов посредством их взаимодействия с соответствующими мембранными рецепторами. В настоящее время, благодаря достижениям молекулярной биологии, на мембране ноцирецепторов идентифицированы рецепторы брадикинина, биогенных аминов, простагландинов, иона водорода и др. [36].
Болевой синдром, обусловленный злокачественной опухолью, не имеет единого патофизиологического механизма. Хроническая боль у онкологических больных является следствием прогрессирования заболевания или проводимого лечения. Влияние на структуру болевого синдрома аффективных расстройств, как правило, менее выражено, по сравнению с основной патологией.
В условиях физиологического здоровья существуют гармоничные взаимоотношения между антиноцицептивной и ноцицептивной системами, в результате которых интенсивность боли, не выходит за пределы нормальных колебаний, сопровождается ответной реакцией е подавления на сегментарном, спиноталамическом и таламокортикальном уровнях организации и не сопровождается е ощущением. Это равновесие может быть нарушено за счет кратковременной, но интенсивной или умеренной, но длительной ноцицептивной афферентации, что, в частности, происходит при формировании опухолевого очага.
Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением плоских и смешанных костей
Минимальные симптомы заболевания с нормальной активностью пациента исходно не отмечал никто как в 1-й подгруппе, так и контрольной группе. Больные двух групп были равномерно распределены по остальным рангам качества жизни. Несколько чаще качество жизни пациента оценивалось в 50 баллов (в 1 подгруппе в 30% и в контрольной группе в 26,7%), что требовало участия посторонних в организации жизнедеятельности больных и постоянном медицинском обслуживании. Инвалидность больных встречалась в 1 подгруппе в 15%, а в контрольной группе – в 16,7%. Статистически значимые отличия между двумя группами отсутствовали.
Для универсальной оценки общего состояния онкологического больного ВОЗ рекомендует использовать опросник ECOG-ВОЗ. При этом оценка качества жизни происходит по пятибалльной шкале (0-4 балла). При сопоставлении со шкалой Karnofski 0 баллов соответствует 100%, 1 балл – 90-80%, 2 балла – 70-60%, 3 балла – 50-40% и 4 балла – 30% и ниже. Результаты опроса представлены в таблице 2.6.
Всего 20 100,0 30 100,0 Резкого преобладания определенного ранга качества жизни над другими не наблюдалось среди пациентов двух групп. Немногим чаще у 35% больных 1 подгруппы и 33,3% пациентов контрольной группы качество жизни по шкале ECOG–ВОЗ оценивалось в 2 балла, что характеризовало нуждаемость пациента в отдыхе лежа в течение дня менее 50%. Более 50% дневного времени тратилось на отдых лежа пациентами двух групп в 30% наблюдений. Прикованность к постели отмечали в 1 подгруппе 15%, а в контрольной группе – 13,4% больных.
В структуре жалоб пациентов с метастатическим поражением костей позвоночника и таза преобладал болевой синдром. Для объективизации выраженности боли и ее динамического наблюдения после операции был использован опросник R.Watkins, позволяющий оценить хроническую боль в совокупности с оценкой функционального статуса. Согласно мнению автора методики, баллы от 0 до 2 ассоциированы с «незначительной болью», а баллы от 3 до 4 сопряжены со «значительной болью». Оценка функционального статуса предполагает изучение сопряжения боли и изменения повседневной активности, передвижения по дому.
Исходные показатели выраженности болевого синдрома и функционального статуса по шкале Watkins у больных 1-й подгруппы и контрольной группы представлены в таблице 2.7. Минимальная выраженность боли с оценками в 0 и 1 баллов у пациентов 1-й и контрольной групп не встречалась. Чаще всего выраженность боли была значительной: в 1 подгруппе 3 и 4 балла отмечались в 55% и 25%, а в контрольной группе – в 56,7% и 23,3%, соответственно. Влияние боли на функциональный статус в 1-й подгруппе и контрольной группе больных было выраженным, поскольку преимущественно встречались 3 и 4 балла в соответствующих субкатегориях опросника. Таблица 2.7
Итак, параметры качества жизни и характеристики болевого синдрома у больных 1-й подгруппы и контрольной группы достоверно не отличались, что свидетельствовало о сопоставимости групп исследования. Во 2 подгруппе 15% больных отмечали нормальную активность в повседневной жизни с четкими симптомами заболевания. 25% больных не могли активно работать, но себя полностью обслуживали. Треть больных (30%) иногда нуждались в посторонней помощи, но большинство потребностей удовлетворяли сами. 25% нуждались в посторонней помощи практически постоянно. У пациентов 2 подгруппы различия по исходному качеству жизни с контрольной группой отсутствовали.
По шкале общего состояния онкологического больного ECOG-ВОЗ нормальная активность не встречалась ни у одного больного. Остальные 1-4 балла встречались относительно равномерно: 1 балл – в 25%, 2 балла – в 30%, 3 балла – в 35% и 4 балла – в 10% (табл. 2.10). Различия в оценке общего состояния онкологического больного с контрольной группой отсутствовали.
Исходные показатели шкалы общего состояния онкологического больного ECOG-ВОЗ во 2-й подгруппе и контрольной группе пациентов 2 подгруппы отмечали значительную выраженность болевого синдрома в 3 балла, испытывая постоянные болевые ощущения, требующие приема анальгетиков, иногда наркотических. Пациенты отмечали нарушения сна из-за болевого синдрома. Постоянные сильные боли с постоянным приемом наркотических анальгетиков, что соответствует 4 баллам по шкале Watkins, наблюдались у 20% пациентов. У больных 2 подгруппы боль оказывала существенное влияние на функциональный статус. 70% пациентов отмечали значительные препятствия в самообслуживании, способность к ходьбе менее 250 м, передвижение только по квартире (функциональный статус). У больных 2 подгруппы распределение баллов по категориям шкалы Watkins не отличалось от контрольной группы.
У больных 2 подгруппы выраженность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале в 55% колебалась в диапазоне 7-10 баллов (табл. 2.12). В среднем балл по ВАШ во 2 подгруппе составил 6,7±0,52 и достоверно не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе (7,4±0,38).
Таким образом, две клинические группы по исходным показателям качества жизни, болевого синдрома и функционального статуса, связанного с болью, не отличались от контрольной группы, что позволило провести сравнение динамики состояния пациента в последующем.
2.3. Дизайн исследования На первом этапе работы формировали клинические группы больных в зависимости от организации лечения. Всем пациентам выполняли малоинвазивные оперативные вмешательства, направленные на стабилизацию поражнного костного сегмента (интрамедуллярный остеосинтез, остеопластика, вертебропластика). В основной группе стабилизация костных сегментов была дополнена локальным воздействием золедроновой кислоты.
Сравнительный анализ клинической эффективности локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей
Применение интрамедуллярного остеосинтеза в сочетании с композицией верокласта и Коллапана-Г обусловливает: 1) специфическое локальное противоопухолевое действие, 2) облегчает или полностью снимает боль, обусловленную скелетными осложнениями при метастазах в кости, 3) замедляет расшатывание штифтов, 4) способствует ингибированию резорбции кости в области, непосредственно прилегающей к металлоконструкции. Бисфосфанат верокласт, подведенный к области костного метастаза в носителе – коллагеновой матрице Коллапане-Г, обеспечивающем длительное высвобождение препарата, ингибирует дальнейшую резорбцию костной ткани при стабилизации поврежднного участка кости.
Техническим результатом данного изобретения является улучшение качества жизни больных со скелетными осложнениями при литических метастазах в трубчатые кости или угрозе таковых за счт обезболивающего эффекта и стабилизации поражнного костного сегмента.
Данный технический результат достигается тем, что в способе лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в трубчатые кости, при проведении пациенту интрамедуллярного остеосинтеза, согласно изобретению, выполняется костная пластика очага деструкции композицией приготовленной следующим образом: 4 мг сухого концентрата верокласта растворяют в 1 мл воды для инъекций, полученный раствор смешивают с 2 г гранул и инкубируют при комнатной температуре до полного впитывания.
Применение данного способа позволяет проводить лечение скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости.
Приводим пример клинического использования предлагаемого способа: больная П., 62 года, диагноз: рак правой почки T1N0M0 st1, состояние после хирургического лечения, генерализация, единичные мтс в кости, патологический перелом с/3 левой плечевой кости, выраженный болевой синдром кл.гр.2., и.б. № С-8654/В, находилась в отделении общей онкологии РНИОИ с 24.06.2013 по 04.07.2013. Больной выполнен интрамедуллярный остеосинтез левой плечевой кости. После имплантации штифта в область метастатического дефекта уложены 2 грамма гранул Коллапана-Г, пропитанных 1 мл водного раствора 4 мг верокласта.
Рентгенография пациентки П. до и после оперативного лечения Осложнений во время и после манипуляции не наблюдалось. На 2 сутки после операции значительное снижение болевого синдрома, металлоконструкция стабильна. По шкале оценки болевого синдрома (по Watkins) болевой синдром снизился с 4 баллов (непрекращающиеся сильные боли с постоянным приемом наркотических анальгетиков) до 1 балла (минимальная боль, нерегулярный прием ненаркотических анальгетиков). Уровень амбулаторной активности и качества жизни больной по шкале Karnofski возрос с 50 (постоянно нуждается в посторонней помощи) до 90 (минимальные симптомы).
После операции в конце госпитального периода число пациентов с баллами качества жизни 90-100 и нормальной двигательной активностью составило 50%, через 1 мес. – 40%, через 3 мес. – 40% и через 6 мес. – 15%. До операции 50 баллов и ниже встречалось у 30% больных, а после операции такое низкое качество жизни отмечено только у 3 (15%) пациентов через 6 мес. после вмешательства.
Средняя величина качества жизни по шкале Karnofski после операции в конце госпитального периода возросла до 84±2,75 против исходного показателя 62±2,57 (p 0,05) и оставалась выше 80 баллов первые 3 мес. наблюдения за больными (табл. 3.14). Через 6 мес. наблюдения средний балл по шкале Karnofski снизился до 70±2,9. Выраженный начальный градиент прироста показателя сразу после операции иллюстрирован на рис. 3.16. Таблица 3.14
Средние величины качества жизни по шкале ECOG-ВОЗ в динамике послеоперационного периода у больных 2 подгруппы представлены в табл.3.18. До операции средний балл по шкале ECOG-ВОЗ соответствовал 2,3±0,22, а после операции снизился практически в 2 раза (p 0,05) до 1,0±0,14 и колебался в диапазоне 1-2 баллов во все остальные периоды наблюдения (рис.3.17). Улучшение качества жизни больных 2 подгруппы было стабильным в течение 3 мес. ввиду отсутствия изменений баллов, характеризующих общее состояние онкологического больного, в данный период после операции.
Местное применение бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента во 2 подгруппе сопровождалось резким снижением числа пациентов с выраженным болевым синдромом (табл. 3.17). На госпитальном этапе не ощущали боли в опорно-двигательном аппарате 40% больных, через 1 мес. – 35%, через 3 мес. – 30% и через 6 мес. – 35% пациентов. Незначительные боли, соответствующие 1 баллу опросника Watkins, отмечали около половины больных. Значительные боли в послеоперационный период практически не встречались.
Послегоспитальный период
При рассмотрении изменений ПК-К и КОП установлено, что в 1 сутки после операции активность калликреина плазмы крови контрольной и основной групп оставалась высокой, количество прекалликреина также не изменилось (табл. 5.1). Иначе говоря, в крови всех больных сохранялась повышенная выработка брадикинина. Активность КОП у больных контрольной группы оставалась на прежнем уровне, а у больных основной группы наблюдался прирост на 75,5%, это указывает на ускорение разрушения свободных кининов, что должно было уменьшить их биологические эффекты и время химического воздействия на ноцирецепторы. В 1 сутки болевой синдром сохранялся у всех больных контрольной группы, а 15 человек из 40 больных основной группы сообщили об уменьшении боли. На 7 сутки послеоперационного периода в плазме крови 93,8% больных контрольной группы намечалась отчтливая тенденция к повышению активности К на 15,7% (р 0,05), относительно 1 суток, при увеличении ПК на 19,7% у всех больных (р 0,01). Активность КОП у всех больных в этой группе снизилась ещ на 30,1%, что способствовало увеличению продолжительности существования брадикинина в крови и, соответственно, его воздействия на болевые рецепторы. У больных основной группы в этот срок активность К снижалась на 26,7%, а ПК сохранялся повышенным, как и в 1 сутки, относительно периода «до лечения». Активность КОП в этой группе сохранилась на том же уровне, что и в 1 сутки после операции и местного лечения бисфосфонатом (табл. 5.1). Следовательно, в плазме крови больных основной группы, при понижении активности К и сохранении увеличенной активности кининразрушающего фермента КОП, время существования в крови свободного брадикинина сокращалось. К 7 суткам после операции и стандартной терапии у больных контрольной группы болевой синдром сохранялся в 100% случаев. После местного лечения 121 бисфосфонатом в этот срок совсем не испытывали боли или чувствовали е значительное уменьшение 39 больных из 40.
Ранее отмечалось, что в костном мозге при длительном болевом синдроме наблюдается последовательный сдвиг клеточного состава в сторону зрелых форм лейкоцитов, затем потеря зрелых форм и накопление резерва реактогенных форм нейтрофилов [4]. В очаге резорбции кости и хронического воспаления тканевые макрофаги трансформируются в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки, которые выполняют преимущественно секреторную функцию [36, 58]. Таким образом, ферменты в зоне резорбции и воспаления в основном имеют лизосомальное происхождение, главным их источником являются нейтрофилы, моноциты, макрофаги, в меньшей степени – другие поврежденные клетки. Главными компонентами лизосом у человека являются нейтральные протеиназы, преимущественно трипсинового типа, коллагеназа, некоторые катепсины [55, 36].
Если до лечения состояние ограниченного протеолиза, которое оценивалось по общей активности трипсиноподобных протеиназ, включая калликреин (ОТП) и без него (ТП), было сходным в контрольной и основной группах, то уже в 1 сутки отмечались различия между группами, сравнительно с периодом «до лечения» (табл. 5.1). Замечен прирост общей активности трипсиновых протеиназ в плазме крови обеих групп: в 2,4 раза – контрольной и в 2,1 раза – основной. Активация ферментов трипсинового типа в этот срок, видимо, является закономерной, поскольку процессы санации области операции и оттекающей крови, необходимые в ранний послеоперационный период, осуществляются одинаково при любой локализации злокачественного образования. Однако в плазме крови больных контрольной группы этот прирост в 1 сутки оказался на 36,7% выше, чем в основной группе, что могло быть связано и с различиями в схеме лечения.
На 7 сутки послеоперационного периода ОТП в плазме крови больных контрольной группы снизилась на 36,8 %, основной – в 2,6 раза, относительно предыдущего срока исследования. Различие между группами 122 не только сохранилось, но даже увеличилось. В плазме крови больных контрольной группы активность трипсиновых протеиназ оказалась выше, чем в период «до лечения» на 84,2% и, напротив, у больных основной группы этот показатель на 7 сутки был ниже, чем до лечения на 19,0% (р 0,01).
Активность ТП (без учта калликреина) в плазме крови контрольной группы больных с остеолитическими метастазами в 1 сутки после операции превышала предоперационные цифры в 2,6 раза, основной – в 2,3 раза, различаясь между собой на 35,1% (табл. 5.1). На 7 сутки после операции и лечения в контрольной и основной группах наблюдалось снижение активности ограниченного протеолиза на 41,5% и в 2,8 раза, соответственно, а различия усилились: активность ТП в основной группе была в 2,5 раза ниже, чем в контрольной.
Высокая активность остальных трипсиноподобных протеиназ (ТП, табл. 5.1), активность которых ограничивается -1ПИ (в связанном с ним состоянии протеиназы блокированы полностью), свидетельствует о наличии воспалительного процесса в ткани, что естественно после оперативного вмешательства по поводу удаления злокачественного новообразования. Контроль каскадных протеолитических систем осуществляется благодаря мощной системе ингибиторов, которые полностью или частично лишают ферменты каталитической активности. Длительная гиперактивация протеолитических систем организма на фоне редукции ингибиторного потенциала расценивается большинством исследователей в качестве одного из ключевых патогенетических звеньев эндогенной интоксикации [107].
