Введение к работе
Актуальность темы
Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 2,6% в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в России и доля этих пациентов среди всех больных злокачественными опухолями стабильно увеличивается [Чиссов В.И. и соавт. 2011]. Выявляемость больных при профилактических осмотрах остается низкой и в 2009 году составила 4,5% [Давыдов М.И. и соавт. 2011]. Более 90% случаев рака мочевого пузыря составляет уротелиальный, в 70-85% из них – немышечно-инвазивный рак. Своевременное правильное определение глубины прорастания опухоли является основополагающим моментом в выборе адекватной тактики лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП). Наиболее распространенным методом лечения больных в стадии Та-Т1 является трансуретральная резекция (ТУР) опухоли мочевого пузыря, которая одновременно является и диагностическим методом [Фигурин К.М. 2010]. Однако в течение первого года наблюдения, после только ТУР, по данным различных авторов, у 30-80% больных развивается рецидив заболевания [Матвеев Б.П. и соавт. 2011].
При комбинированном анализе исследований, включенных в сеть клинических испытаний European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) вероятность возникновения рецидивирования и прогрессирования через 1 год после трансуретральной резекции колебалась от 15% до 61% и от < 1% до 17%, а через 5 лет от 31% до 78% и от < 1% до 45% соответственно [Sylvester R.J. et al. 2006].
Одной из многочисленных причин рецидива или продолженного роста является нерадикально выполненная операция, что связано с затруднением определения мелких или плоских опухолей, которые внешне выглядят как участки воспаления. В настоящее время для выявления и удаления этих участков применяется фотодинамическая диагностика (ФДД). Анализ результатов исследования показал, что чувствительность при ФДД составляет 97%, а специфичность – 61% [Данильченко Д.И. и соавт. 2004]. Некоторые авторы сообщают о высокой эффективности ФДД в комбинации с ТУР при лечении опухоли Т1G3 – 29,9% рецидивов против 56,6% после только ТУР [Karl A. et al. 2010]. Возможность точечного удаления мелких опухолевых образований при помощи высокоинтенсивного лазерного излучения привела к более широкому применению метода. Общая частота рецидивов в стадии Т1 после лазерной деструкции опухоли (ЛДО) варьировала от 33% у первичных больных до 54% у пациентов с рецидивами заболевания [Beer M. et al. 1989]. В то же время другие авторы существенной разницы после ТУР и ЛДО не выявили [Beisland H.O. et al. 1986].
Высокая вероятность рецидива в первые 3 месяца показывает, что ТУР опухоли не является достаточным лечебным мероприятием [Brausi M. et al. 2002]. Поэтому необходимо рассматривать назначение адъювантной терапии всем пациентам.
В мета-анализе 7 рандомизированных исследований (1476 больных, с медианой наблюдения 3,4 года) однократное непосредственное введение химиопрепаратов после ТУР снижает количество пациентов с рецидивами на 12% (с 48,4 до 36,7%) и вероятность развития рецидива до 39% [Sylvester R.J. et al. 2002].
В течение последних 5 лет подходы к лечению НМИРМП существенно изменились благодаря появлению балльной системы групп прогноза, а также различных вариантов применения оперативных вмешательств с адъювантной химио-, иммунотерапией или лучевым лечением. У пациентов с благоприятным прогнозом однократная, непосредственно после операции, инстилляция снижает риск рецидива. Тем не менее, для остальных больных данный объем лечения является недостаточным [Sylvester R.J. et al. 2004].
Мета-анализ данных EORTC и Medical Research Council (MRC) при сравнении внутрипузырной химиотерапии и только ТУР у больных с промежуточным прогнозом показал, что химиотерапия снижает количество рецидивов, но не прогрессирование заболевания [Penkoff H. et al. 2007]. Группой исследователей проведен мета-анализ 11 исследований, включающих 2749 пациентов с промежуточным, высоким риском развития рецидива, где продемонстрировано, что бацилла Кальметте-Герена (БЦЖ) имеет статистически достоверное превосходство над Митомицином С (ММС) относительно снижения частоты рецидивов опухоли: 46,4% с поддерживающей терапией ММС по сравнению с 38,6% леченных вакциной БЦЖ после 26 месяцев медианы наблюдения [Kulkarni G.S. et al. 2010].
Трансуретральное оперативное лечение НМИРМП несет риск наличия остаточной опухоли после ТУР [Gontero P. et al. 2010]. После ТУР стадии Т1 остаточная опухоль определялась у 33-53% больных [Jocham D. et al. 2005]. Опухоль может быть недостадирована при первоначальной резекции [Grimm M.O. et al. 2003]. Ошибка недостадирования Та, Т1 у 35-62% приводила к цистэктомии (ЦЭ), выполненной в связи с наличием рецидивных опухолей при неизвестной в большинстве случаев пре-цистэктомической терапии и отсутствии повторных ТУР [Madersbacher S. et al. 2003].
При ЦЭ в качестве первичного лечения 10-летняя безрецидивная выживаемость достигает 80% и не отличается от выживаемости больных после ТУР и адъювантной длительной иммунотерапии вакциной БЦЖ [Sylvester R.J. et al. 2006]. При наличии показаний к выполнению ЦЭ по поводу первого рецидива больные с немышечно-инвазивным раком и выявленным рецидивом в течение 2-х лет после первой ТУР и БЦЖ-терапии имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты, у которых уже развился инвазивный рак [Herr H.W. et al. 2001]. У пациентов, которые не ответили или имели частичный ответ, отмечается высокий риск прогрессирования опухоли – от 33 до 67% [Hudson M.A. et al. 1995].
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) пациентам немышечно-инвазивной формой заболевания проводится крайне редко [Ткачев С.И. и соавт. 2006]. Имеются лишь отдельные работы, в которых показано положительное влияние лучевой терапии (ЛТ) на исход заболевания.
В настоящее время известно более сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров [Магер В.О. и соавт. 2006]. Проведены многочисленные исследования опухолей мочевого пузыря, которые установили связь между степенью выраженности экспрессии маркеров и клиническим результатом. Однако стало очевидным, что исследования одного какого-либо маркера не обеспечивают необходимой базы для прогнозирования течения заболевания [Faivre d’Arcier B. et al. 2010].
Цель исследования
Цель работы: повышение эффективности лечения НМИРМП, основанного на применении сочетанных методов эндоскопических операций, разработанных схем адъювантной химио-, иммунотерапии и радикальных хирургических вмешательств.
Задачи:
-
Разработать метод комбинированного эндоскопического вмешательства с последовательным применением ТУР опухоли, ФДД и Nd-YAG лазерной деструкции у пациентов НМИРМП.
-
Определить возможности эндоскопической Nd–YAG лазерной деструкции рецидивов с ФДД немышечно-инвазивного рака в органосохранной тактике лечения.
-
Изучить эффективность адъювантной терапии у больных с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом.
-
Разработать и оценить эффективность адъювантной внутрипузырной терапии у пациентов рецидивами немышечно-инвазивного рака.
-
Оценить эффективность ДЛТ у больных НМИРМП.
-
Определить показания к радикальной ЦЭ у пациентов с НМИРМП, изучить продолжительность и качество жизни.
-
Определить клиническое значение опухолевых маркеров в тактике лечения и мониторинге НМИРМП.
Научная новизна исследования
Разработана методика комбинированного эндоскопического вмешательства с последовательным применением ТУР, ФДД и Nd-YAG лазерной деструкции НМИРМП, сформулированы показания к методике. Разработаны показания к адъювантной терапии у пациентов с рецидивами, а также дозы и длительность внутрипузырного лечения. Применение ее привело к снижению однократных рецидивов при химиотерапии до 34,2%, а при иммунотерапии до 15%. Показано прогностическое значение исследуемых опухолевых маркеров и их роль в тактике лечения и мониторинге НМИРМП. Продемонстрирована эффективность и безопасность ДЛТ.
Сформулировано определение отсроченной и ранней ЦЭ, на основании полученных данных составлены показания к радикальной ЦЭ.
В настоящей диссертационной работе разработан комплексный подход к лечению пациента с момента установления диагноза, хирургического лечения, адъювантной терапии и лечения рецидивов НМИРМП на протяжении всего периода наблюдения с учетом сопутствующих заболеваний.
Практическая значимость
На основании полученных данных предложены оптимальные методики лечения больных НМИРМП с позиции органосохранного лечения и профилактики рецидивов заболевания, обоснована целесообразность различных видов видеоэндоскопической хирургии и методов адъювантной терапии.
Разработанные методы позволяют внедрить и использовать их в научных центрах и учреждениях здравоохранения, занимающихся лечением онкоурологических пациентов. Правильная оценка факторов прогноза дает объективную возможность выбрать адекватный и наиболее безопасный метод терапии после оперативного лечения, что позволяет повысить качество жизни пациентов, сократить временные и финансовые затраты на лечение в лечебном учреждении на современном международном уровне. Проведение дистанционной лучевой терапии пациентам с противопоказаниями к радикальным оперативным вмешательствам позволяет у значительной части больных контролировать заболевание длительное время. Своевременно установленные показания к радикальной цистэктомии дают возможность избежать рецидива заболевания и сохранить хорошее качество жизни у большинства пациентов.
Учитывая, что значительное количество данного контингента онкологических больных являются трудоспособными и имеют высокие шансы на длительный безрецидивный период, результаты исследования позволяют решить и социальную проблему – восстановление трудоспособности и снижение инвалидизации у ряда больных.
Комплексный подход к лечению больных НМИРМП позволил улучшить непосредственные и отдаленные результаты, что дает возможность рекомендовать его для широкого применения в практическом здравоохранении.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России. Полученные данные расширили показания к органосохранному лечению при промежуточном и неблагоприятном прогнозе заболевания, позволили дифференцированно подходить к применению адъювантной терапии, оптимизировать и индивидуализировать радикальные методы лечения больных НМИРМП.
Разработанные методы лечения применяются в клиниках Москвы, онкодиспансерах и урологических отделениях Калуги, Брянска.
Апробация работы
Апробация работы впервые состоялась 30 января 2012 г. на расширенной научной конференции клинического радиологического сектора ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России. Повторная апробация работы состоялась 17 октября 2012 г. на расширенной конференции отделения урологии ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 48 работ, включая 14 статей в ведущих российских журналах, 11 из которых рекомендованы ВАК для докторских диссертаций. Основные положения диссертации доложены на 3 конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2-3 октября 2008г.), конференции Российского общества онкоурологов в Центральном Федеральном округе (Воронеж, 02 апреля 2010г.), на мастер-классе в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии (Алматы, 25-27 апреля 2012г.), на XII съезде Российского общества урологов (Москва, 18-21 сентября 2012г.) и на VII конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 3-5 октября 2012г.).
Структура и объем диссертации
![Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]](/i/i/4461/184486.png "Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс] Юрченко Андрей Николаевич")