Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные методы комплексного лечения больных местно-распространенными формами рака легкого, рака прямой кишки, меланомы кожи 14
1.1. Рак легкого 14
1.2. Рак прямой кишки 27
1.3. Меланома кожи 38
1.4. Современные подходы к химиотерапии злокачественных опухолей..49
ГЛАВА 2. Клинический материал, методы лечения и обследования.57
2.1. Рак легкого 58
Методика лучевого лечения больных раком легкого 71
2.2. Рак прямой кишки 74
Методика лучевого лечения больных раком прямой кишки 88
2.3. Меланома кожи 92
2.4. Методика аутомиелохимиотерапии 111
Методики лабораторных исследований 118
ГЛАВА 3. Клиническая эффективность использования ауто миелохимиотерапии в комплексном лечении больных с местно-распространенными опухолевыми процессами 123
3.1. Рак легкого 123
3.2. Рак прямой кишки 152
3.3. Меланома кожи 175
ГЛАВА 4. Оценка проявлений токсичности предполагаемых схем комплексного лечения больных раком легкого, прямой кишки и меланомой кожи 207
ГЛАВА 5. Оценка интегральных реакций организма больных с неоперабельными формами рака при различных вариантах комплексной терапии 228
5.1. Изменение структуры адаптационных реакций у больных местно-распространенным раком легкого на этапах химиолучевого лечения 231
5.1.1. Характер адаптационных реакций у больных раком легкого при использовании альтернирующей АМХТ 231
5 1 .2. Характер адаптационных реакций у больных раком лёгкого при использовании на этапах лучевого лечения инициальной АМХТ (II основная группа) 235
5.1.3. Характер адаптационных реакций у больных раком легкого при использовании на этапах лучевого лечения системной полихимио терапии 239
5.2. Изменение структуры адаптационных реакций у больных раком прямой кишки на этапах химиолучевой терапии 244
5.2.1. Характер адаптационных реакций при использовании альтерниру ющей АМХТ и ДГТ в модифицированном режиме (Т основная группа) 244
5.2.2 Характер адаптационных реакций у больных раком прямой кишки с инициальной АМХТ в сочетании с ДГТ в режиме ускоренного фракционирования дозы 247
5.3. Изменение структуры адаптационных реакций у больных гене рализованной меланомой на этапах химиолучевой терапии 254
5.3.1. Характер адаптационных реакций у больных генерализованной меланомой при использовании альтернирующей АМХТ и ДГТ 254
5.3.2. Характер адаптационных реакций у больных меланомой кожи при использовании инициального курса АМХТ на этапах ДГТ 256
5.3.3. Характер адаптационных реакций у больных меланомой кожи после проведения системной химиотерапии с последующими курсами ДГТ...258
ГЛАВА 6 . Изучение некоторых аспектов механизма действия комплексного лечения 265
6.1. Связывание химиопрепаратов с форменными элементами костномозговой взвеси больных 265
6.2. Некоторые особенности свободнорадикальных процессов и экспрессии дифференцировочных рецепторов в элементах костномозговой взвеси и периферической крови после инкубации их с химиопрепаратами 267
6.3. Оценка токсического действия костномозговой взвеси, проинкубированной с доксорубицином, на мембраны клеток крови больных меланомой кожи 282
6.4. Влияние комплексного противоопухолевого воздействия на паранеопластические изменения гормонального и катехоламинового гомеостазов у больных диссеминированнои меланомои кожи 289
6.4.1. Тиреоидный и глюкокортикоидный гомеостаз у больных диссеминированнои меланомои кожи и влияние комплексного лечения на их статус 290
6.4.2. Состояние мелатонинобразующей функции у больных диссеминированнои меланомои кожи и ее динамика под влиянием комплексного лечения 300
6.4.3 Содержание серотонина в крови больных диссеминированнои меланомои кожи до и после комплексной терапии 305
6.4.4. Содержание катехоламинов в моче и дофаминов в крови у больных диссеминированнои меланомои кожи и их динамика под влиянием комплексного лечения 314
6.4.5. Изучение половых и гонадотропных гормонов в крови мужчин, больных диссеминированными формами меланомы кожи в рамках комплексной терапии 323
6.5. Состояние свободнорадикальных процессов в ткани опухоли (рецидив меланомы кожи), ее перифокальной зоне и по линии резекции 328
Заключение 337
Выводы 383
Практические рекомендации 386
Литература 393
- Рак легкого
- Методика лучевого лечения больных раком прямой кишки
- Изменение структуры адаптационных реакций у больных местно-распространенным раком легкого на этапах химиолучевого лечения
- Связывание химиопрепаратов с форменными элементами костномозговой взвеси больных
Введение к работе
Актуальность темы.
Согласно эпидемиологическим данным, во всём мире, в том числе и в России, на протяжении последних десятилетий неуклонно растет заболеваемость и смертность среди наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований, таких как рак легкого, прямой кишки и меланомы кожи. Так, среди мужского населения России рак легкого уже много лет занимает 1-е ранговое место. Стандартизованный показатель заболеваемости раком прямой кишки у мужчин и у женщин составил в 2000 году соответственно 11,3 и 7,4 против 10,5 и 7,4 на 100 000 россиян в 1990 году (Чиссов В.И., Старинский В.В. и соавт., 2003; Мих-нин А.Е., 2005). За период с 1992 по 2001 гг. среднегодовой темп прироста заболеваемости меланомой кожи в России составил 4,96% или 54,61% в абсолютном исчислении (Ахметов И.Р., Важенин А.В. и соавт., 2005).
По целому ряду причин 75-85% первичных больных выявляются в Ш-IV стадии процесса, когда возможности резектабельности распространенной опухоли и/или операбельности, в связи с наличием общесоматической патологии весьма ограничены (Бойко А.В. и соавт., 2004; Переводчикова Н.И., 2004). Большинство (около 60%) таких пациентов, включая больных с рецидивными процессами в 12-19% случаев сочетающихся с отдаленными метастазами, погибают в первый год после постановки диагноза (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002).
Выбор оптимальной тактики сочетания лучевого и цитостатического лечения - основных методов консервативной терапии для больных с местно-распространенными и диссеминированными формами злокачественных новообразований до настоящего времени остается одной из актуальных проблем современной онкологии. Связано это с известной относительной радиорезистентностью рака легкого, прямой кишки и выраженной устойчиво-
стью к облучению меланомы кожи, а также с высокой токсичностью и невысокой эффективностью применяемых современных схем полихимиотерапии.
Так, 5-летняя выживаемость больных раком легкого III стадии после конвенциальной дистанционной гамма-терапии составляет 0-7%, средняя продолжительность жизни — 8,7-10,2 мес. (Morton R., 1991; Langendijk H. et al., 2001). А 5-летняя безрецидивная выживаемость после комбинированного лечения (операция+ДГТ) у больных с III стадией рака прямой кишки составляет всего 38% (Krook J.E., 1991).
При использовании модифицированных методик ускоренного гиперфракционирования очаговой дозы, разработанных с целью усиления локального противоопухолевого эффекта облучения, отдаленная 5-летняя выживаемость среди 678 больных раком легкого Ш стадии составила 4,8% (Вальков М.Ю., 2004).
Ускоренное фракционирование с подведением к опухоли прямой кишки по 2,5 Гр 2 раза в день с интервалом 4 часа 3 раза в неделю до суммарной дозы 50-54 Гр позволило в 3,5 раза увеличить число полных и частичных регрессий в ближайшие сроки после окончания лечения при усилении местных лучевых реакций (Чушкин Н.А., 1999).
При использовании неоадъювантного облучения в режиме динамического фракционирования дозы больных раком прямой кишки до суммарной изоэквивалентной дозы 42 Гр частичный регрессионный эффект отмечен только в 44%, а при традиционном фракционировании - в 22,7% случаев. Одногодичная выживаемость составила 67,4% (Артеменков СМ. и соавт., 2005).
Терапия местно-распространенных процессов с применением ускоренного гиперфракционирования очаговой дозы обеспечивает более высокий противоопухолевый эффект по сравнению с традиционным облучением и сопровождается при этом невысокой частотой тяжелых лучевых повреждений (Бойко А.В. и соавт., 2004; Lassen U. et al., 2005).
Основным направлением изысканий по улучшению результатов лечения местно-распространенных и рецидивных процессов является разработка различных вариантов сочетания лучевой терапии с химиотерапией.
Определенное улучшение отдаленных результатов рака легкого отмечено при включении в схему лучевой терапии (СОД 60 Гр) химиотерапии цисплатином: более 2-х лет прожили 32 и 19% больных соответственно (Sause W., 1995), более 3 лет — 23 и 11% соответственно, более 5 лет - 19 и 7% (Dilman R., Herridon J., 1990).
С.А. Тюляндин (1995), применяя для лечения больных раком прямой кишки, рефрактерных к 5-FU, режим FOLFOX (оксалиплатин, 5-FU, LV), получил 42% общего эффекта. При этом автор обращает внимание на высокую частоту - до 42% нейтропений III—IV степени. В исследование Van Cut-sen et al. (2001) было включено 173 пациента раком прямой кишки с про-грессированием после I линии химиотерапии. Им назначался оксалиплатин дополнительно к прежнему режиму с 5-FU/LV. Регрессионный эффект и стабилизация процесса отмечены в 50% случаев.
Попытка преодоления химиорезистентности при диссеминированной меланоме путем высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией или без трансплантации костного мозга, для нивелирования токсичности, увеличило процент объективных ответов, но не улучшило качество и продолжительность жизни больных (Акимов М.А., Гершанович М.Л., 1999).
Результаты химиолучевой терапии в традиционных вариантах при неоперабельных формах различных локализаций рака ПІ-IV стадии трудно считать утешительными (Trovo M.G. et al., 1990). Практически все исследователи, использующие стандартные схемы цитостатиков в сочетании с лучевой терапией, сообщают об увеличении частоты тяжелых осложнений, особенно гематологических (Гарин A.M., 1999).
Вплоть до настоящего времени продолжает оставаться актуальной проблема повышения туморотропности и/или снижение токсичности прово-
димой полихимиотерапии, а также нормализация иммунометаболических нарушений в организме больных злокачественными опухолями на этапах консервативной терапии.
Именно этим позициям отвечают методы аутобиотерапии, предложенные академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко, заключающиеся в использовании естественных сред организма - крови, лимфы, плазмы, костномозговой взвеси для введения цитостатиков. Данные способы химиотерапии оказались достаточно эффективными, низко токсичными, позитивно действующими на различные патогенетические звенья злокачественного процесса (Владимирова Л.Ю., 2000; Козель Ю.Ю., 2001; Сидоренко Ю.С, 2002; Николаева Н.В., 2003; Чертова Н.А., 2003).
Применение клеток костного мозга в качестве компонента аутобиотерапии обосновано их естественной противоопухолевой активностью, гемо-стимулирующим действием и продукцией биологически активных веществ, воздействующих на кроветворные и лимфоидные ткани (Соловьева А.Ю., 1999). Клинические исследования показали высокую эффективность противоопухолевой химиотерапии при использовании аутокостномозговой взвеси в качестве биологического носителя цитостатиков (Николаева Н.В., 2003; Чертова Н.А., 2003). Однако эти чрезвычайно интересные исследования, проводимые как дополнение к хирургическому лечению, касались только больных раком молочной железы и пациентов с опухолями головы и шеи.
Многие вопросы, касающиеся эффективности аутомиелополихимиоте-рапии, в частности, при сочетании ее с нетрадиционным фракционированием ионизирующего излучения, механизма противоопухолевого действия на сегодняшний день совершенно не изучены. Вышеуказанное определило цели и задачи данного исследования. И, поскольку, оно является пионерным, моделью были выбраны пациенты с раком легкого, прямой кишки и меланомой кожи с первично нерезектабельными или неоперабельными процессами, либо с наличием рецидивов, развившихся в силу низких возможностей использования традиционных методов лечения.
Цель и задачи исследования.
Целью исследования явилось улучшение непосредственных и отдаленных результатов химиолучевого лечения больных с местно-распростра-ненными злокачественными процессами.
Задачи исследования:
Разработать способ химиолучевого лечения больных с местно-распространенными, не подлежащими операции, процессами рака легкого с использованием инициального и альтернирующего вариантов аутомиелохи-миотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы.
Разработать способ химиолучевого лечения больных с нерезекта-бельными процессами рака прямой кишки и с рецидивами после операции с использованием инициального и альтернирующего вариантов аутомиелохи-миотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы.
Разработать способ химиолучевого лечения больных с первично генерализованными и с диссеминированными процессами меланомы кожи с использованием инициального и альтернирующего вариантов аутомиелохи-миотерапии и курса лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы.
Провести сравнительный анализ противоопухолевой эффективности различных методических подходов осуществления аутомиелохимиоте-рапии, проводимой в плане лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования дозы при раке легкого, прямой кишки и меланоме кожи.
Исследовать спектр общетоксического влияния на организм при использовании вариантов аутомиелохимиотерапии на этапах химиолучевого лечения.
Изучить непосредственные и отдаленные результаты химиолуче-вого лечения с использованием различных вариантов аутомиелохимиотера-пии при раке легкого, прямой кишки и меланоме кожи.
Оценить адаптационные реакции организма на этапах комплексного лечения.
Исследовать некоторые аспекты механизма противоопухолевого эффекта аутомиелохимиотерапии в эксперименте и в клинике.
Характеристика новизны направления. В работе впервые:
разработаны новые методологические подходы к оптимизации лечения больных с местно-распространенными, рецидивными и диссеминиро-ванными формами злокачественных опухолей различных локализаций за счет использования аутомиелополихимиотерапии при лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования очаговой дозы;
доказана высокая противоопухолевая эффективность повторяющегося (альтернирующего) курса аутомиелополихимиотерапии на этапах лучевого лечения;
о оценена роль и клиническая эффективность различных вариантов хи-миолучевого лечения с использованием аутомиелополихимиотерапии при нерезектабельных и неоперабельных процессах рака легкого (патентна 2005112998/14(014992) от 21.05.07);
установлена целесообразность и эффективность использования аутомиелополихимиотерапии при лечении местно-распространенных и рецидивных процессов рака прямой кишки (приоритет № 2007111693 от 02.04.07); подана заявка на изобретение № 2007136518/14 (039931) приоритет от 07.10.2007;
выявлено преимущественное влияние курсов аутомиелополихимиотерапии на зоны лимфогенного метастазирования и очаги диссеминации меланомы кожи (решение о выдаче патента № 2005110495/14 (012288)
от 06.02.07; решение о выдаче патента № 2005112997/14 (014991) от 05.12.06);
о исследовано и установлено, что аутомиелополихимиотерапия, являющаяся одним из вариантов биотерапевтического лечения злокачественных опухолей, оказывает минимальное общее токсическое воздействие на параметры гомеостаза организма и структуру адаптационных реакций;
получены новые теоретические данные, касающиеся некоторых аспектов механизма противоопухолевого действия аутомиелохимиотерапии с оценкой биохимических, иммунологических и эндокринных изменений.
Практическая значимость работы.
Работа имеет непосредственную практическую направленность и характер методического руководства, поскольку основана на обобщении и многостороннем анализе результатов комплексного лечения больных мест-но-распространенными опухолевыми процессами с использованием ауто-миелополихимиотерапии.
Выработана и обоснована четкая схема чередования компонентов хи-миолучевого лечения - дистанционной гамма-терапии и аутомиелополихи-миотерапии при лечении нерезектабельных и диссеминированных процессов рака легкого, прямой кишки и меланомы кожи.
Предложены оптимальные дозы и состав смесей цитостатиков, оказывающих регрессионный эффект и минимальное общее токсическое влияние на организм при лучевой терапии, выполняемой в режиме ускоренного фракционирования очаговой дозы.
Уточнена методика аутомиелополихимиотерапии, выработаны показания и противопоказания к ее проведению и показана возможность использования химиотерапии на аутокостномозговой взвеси у соматически ослабленных больных.
Использование в практической сети здравоохранения результатов исследования дает возможность более рационально планировать комплексное
лечение больных данной патологии, поскольку способствует увеличению продолжительности жизни пациентов местно-распространенными опухолевыми заболеваниями, улучшению качества жизни за счет удлинения безрецидивного периода.
Внедрение результатов исследования в практику. Химиолучевое лечение местно-распространенных злокачественных процессов с использованием аутомиелохимиотерапии внедрены в практику онкологических учреждений, располагающих необходимым оборудованием для лучевой терапии городов Шахты, Ростова-на-Дону, Таганрога, Республики Калмыкия (Республиканский онкологический диспансер, г. Элиста).
Основное положение, выносимое на защиту.
Целесообразность применения аутомиелохимиотерапии в ее альтернирующем варианте, в сочетании с дистанционной гамма-терапией в режиме ускоренного гиперфракционирования дозы при комплексном лечении неоперабельных форм рака легкого, прямой кишки и меланомы кожи.
Апробация диссертации состоялась 21.09.2007 г. на заседании Ученого Совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 39 научных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 452 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, анализа результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 323 отечественных и 235 зарубежных источника. Работа содержит 107 таблиц и проиллюстрирована 43 рисунками.
Рак легкого
Ежегодно в мире регистрируется более одного миллиона новых случаев и 920 000 смертельных исходов от рака легкого, что составляет соответственно 12,8% от всех вновь выявленных больных и 17,8% от общего числа злокачественных новообразований (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000, 2002,2003, 2005; Старинский В.В. и соавт., 2000).
Среди мужского населения стран СНГ (Россия, Азербайджан, Казахстан, Армения и др.) рак легкого занимает 1-е ранговое место, и максимальная доля его в структуре онкозаболеваемости находится на уровне 21—26%. В структуре заболеваемости женского населения России рак легкого находится на 9-м месте (4,4%), в Армении — на 4-м (5,7%), в Киргизии - на 5-м (4,9%) (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002)
В большинстве стран СНГ в последнее десятилетие прошлого столетия отмечалось некоторое снижение доли рака легкого в структуре онкологической заболеваемости (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 1990, 1994). Несмотря на это, рак легкого по-прежнему занимает лидирующее положение ш заболеваемости и смертности (Мсрабишвили В.М.. Дятчеико О.Т., 2000: і (ерево-дчикова Н.И., 2003; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2003).
По данным Т.В, Шелякиной (1994) условные экономические потери, вызванные пренсдевремснной смертью от рака легкого, составляют 24,3% к общим экономическим потерям, связанным со смертью от рака в целом (Напалков Н.П., 2004).
Рост заболеваемости и смертности от рака легкого во многом вызван значительным ростом промышленного производства и радиоактивным загрязнением окружающей среды (Коган Е.А. и соавт., 2002), распространенностью привычки табакокурения (Левшин В.Ф., Заридзе Д.Г., 2003), а также продолжающимся старением населения (Напалков Н.П., 2004).
На профилактических осмотрах рак легкого выявляется относительно часто (16,8%), уступая лишь раку шейки матки, нижней губы и опухолям кожи (Аксель Е.М., 2003). Но большинство исследователей считают все же показатель активной выявляемости рака легкого недопустимо низким, а результаты работы медицинских учреждений общего профиля по выявлению злокачественных новообразований - абсолютно не соответствующими современному уровню медицины (Чиссов В.И. и соавт., 2000). Рак легкого, к сожалению, в большинстве наблюдений выявляется в запущенных стадиях. Удельный вес пациентов с распространенными раком легкого в 2005 году в 3,8 раза превышал количество больных с начальными стадиями процесса. Одногодичная летальность при раке легкого остается довольно высокой: в 1995 г. этот показатель составлял 54,7%, а в 2004 - 49,5% (Николаева Н.В., 2006).
Распространённость процесса, обуславливающая подходы к лечению, и возможность радикального хирургического пособия являются определяющими условиями успешного лечения больных раком легкого (Трахтенберг А.Х., 1987; Ахименко В.А., 1998; Бахлаев И.Е., Толпинский А.П., 2000; Cartman M.L. et al., 2002; Fu Shang-Zhi, Li Gi-Ming, 2003).
На момент установления диагноза, всех пациентов с немелкоклеточ-ным раком легкого (НМРЛ) можно условно разделить на 3 группы (Горбунова В.А., 2001; Маренич А.Ф., Горбунова В.А. 2003).
Первая группа — это операбельные больные с I и II стадиями заболевания (около 15-20%). Они имеют наилучший прогноз, зависящий от биологических особенностей опухоли, от возможности проведения радикального оперативного вмешательства и других факторов. Дополнительное консервативное лечение таким пациентам проводится по показаниям.
Вторая группа (10-15%) включает первичных больных либо с местно-распространённым процессом (Т3.4), либо с метастазами в регионарные лимфоузлы (Ы2.з). Основная масса больных в этой группе обычно получает только консервативное лечение (лучевую или химиолучевую терапию). Лишь немногих больных из этой группы удается прооперировать при эффекте от проведенной неоадъювантной терапии.
Третья группа больных (примерно 50%) имеет абсолютные онкологические противопоказания к операции на легком при раке: прорастание опухоли или метастазов в аорту, верхнюю полую вену, пищевод, противоположный главный бронх, специфический плеврит с диссеминацией по плевре, множественные морфологически подтвержденные отдаленные метастазы в лимфатических узлах (шейных, подмышечных) или внутренних органах и тканях (плевра, печень, почки и др.) - клинически определяемые отдалённые метастазы (Mi) при постановке диагноза. Они могут получать химиотерапию или лучевую терапию для облегчения симптомов болезни (Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994; Голдобенко Г.В., Канаев СВ., 1997; Горбунова В.А., 2001,2003).
Серозная жидкость в плевральной полости, распространение опухоли на перикард, блуждающие и диафрагмальные нервы, иногда на пищевод, грудную стенку, поражение главного бронха, трахеи являются относительными противопоказаниями к оперативному вмешательству (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2003; Bunn P., Kelly К., 2000). Среди относительных противопоказаний к оперативному вмешательству большее значение придают функциональной недостаточности жизненно важных органов и систем больного (дыхательной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной, эндокринной).
Методика лучевого лечения больных раком прямой кишки
Больным всех групп проводился курс полихимиотерапии с включением в схему лечения платиносодержащих препаратов. Кроме платиносодержащих, в схему лечения включались 5-фторурацил и Фолинат кальция (лейковорин). Из препаратов платины использовались цисплатин (платинол) и оксалиплатин (элоксатин).
Так, цисплатин применялся у 11 (27,5%) больных I группы, у 9 (30,0%) - П группы и у 8 (26,7%) пациентов в Ш. Соответственно, элоксатин использовался у 29 человек (72,5%) в I группе, у 21 (70,0%) - во П группе и у 22 (73,3%) пациентов - в III. Группы исследования практически не различались частотой применения различных препаратов платины. Схема чередования курсов химиотерапии и сеансов наружного облучения указана в таблице 2.2.10. с аутомиеловзвесью. Больным III контрольной группы введение платиносо-держащей химиотерапии проводилось традиционным способом. Все больные получали препараты платины с использованием стандартного режима гипергидратации и форсированного диуреза, кроме этого были использованы различные антиэметики.
Указанная схема полихимиотерапии проводилась на этапах дистанционной гамма-терапии. Методика облучения будет представлена ниже.
Для всех больных основных и контрольных групп при наружном облучении использовался режим ускоренного гиперфракционирования дозы. РОД составляла 1,3+1,3 Гр с пятичасовым перерывом между фракциями. Из данных таблицы 2.2.10 следует, что в первый день лечения всем больным проводился только запланированный курс полихимиотерапии. В этот день ДГТ больным не проводилась.
В I основной группе 300 мг/м 5-фторурацила и 50 мг/м цисшіатина или 100 мг/м элоксатина раздельно вводились на аутоКМВ, с использованием гипергидратации и форсированного диуреза. На физиологическом рас-творе внутривенно вводилось 200 мг/м лейковорина.
Введение лейковорина и 5-фторурацила (теперь уже на физиологическом растворе) повторялось в последующем, со 2-го по 5-й день лечения, т.е. уже на фоне сеансов ДГТ, которые продолжались до 13-го дня.
После 12 дней лучевой терапии с использованием ритма облучения 5 раз в неделю, при достижении СОД=30,0 изоГр (ВДФ=48 ед.) делался запланированный недельный перерыв в лучевом лечении.
У больных этой группы перерыв в лечении длился с 14-го по 18-й день наблюдения. На 19-й день и до 23-го дня повторялся аналогичный курс поли-химиотерапии с раздельным введением на аутоКМВ 300 мг/м 5-фторурацила и 50 мг/м цисшіатина или 100 мг/м элоксатина, а также 200 мг/м лейковорина на физрастворе. Затем по схеме с 20-го по 23-й дни продолжались внутривенные инфузии на физрастворе 300 мг/м2 5-фторурацила и 200 мг/м2 лейковорина. Продолжение курса облучения длилось с 24 по 34 день лечения в рамках ускоренного гиперфракционирования, однако уменьшалась разовая очаговая доза: РОД после перерыва составляла 1,25+1,0 Гр с пятичасовым интервалом между фракциями до достижения СОД равной 60,0±4,6 Гр (ВДФ= 100,1 ед.).
Во П основной группе и в III контрольной разовые дозы цисплатина или элоксатина составляли, соответственно, 80 и 85 мг/м2, 5-фторурацила -500 мг/м , лейковорина - 300 мг/м . Во П основной группе препараты цисплатина (элоксатина) и 5-фторурацила вводились после инкубации с КМВ.
В Ш контрольной группе все препараты разводились только физиологическим раствором. Режим и ритм облучения был таким же, как и для пациентов основных групп. Однако в процессе запланированного перерыва в ДГТ с 14-го по 24-й день курс полихимиотерапии больным П и Ш групп не проводился. Изменение разовой дозы после перерыва проводилось также больным П основной группы и Ш контрольной. Суммарная доза составляла 60,0±4,6 Гр (ВДФ=101,1 ед.).
Таким образом, больным I основной группы курс полихимиотерапии с включением аутомиелохимиотерапии платино- и фторсодержащих препаратов проводился в процессе облучения (2 раза - альтернирующая аутомиело-химиотерапия). При равных разовых и суммарных очаговых дозах облучения курсовая доза цисплатина или элоксатина составила для этих больных 100 мг/м2, 5-фторурацила - 3000 мг/м2, лейковорина - 2000 мг/м2. Эти дозы были в среднем на 30% выше, чем во II основной группе и в III контрольной (табл. 2.2.9.).
Методика лучевого лечения больных раком прямой кишки
Вариант проведения дистанционной гамма-терапии выбирался с учетом конкретной клинической ситуации после окончательной постановки диагноза рака прямой кишки или рецидива, и уточнения степени распространенности процесса. Этапы проведения предлучевой подготовки по созданию анатомо-топографической карты облучения соответствовали стандартным требованиям. Визуализация опухоли и ее взаимоотношения с окружающими органами и структурами проводилась с помощью контрастной рентгенографии таза в двух взаимно перпендикулярных проекциях. Для контрастирования прямой кишки использовали 100 мл жидкой взвеси сульфата бария. В большинстве случаев визуализация и топометрия объема мишени проводилась с помощью данных РКТ.
Планирование распределения очаговой дозы проводилось с помощью планирующей системы «RX-plan». При всех вариантах облучения 80%-ая изодоза совпадала с внутренними стенками малого таза.
Лучевая терапия обычно проводилась на гамма-терапевтических аппаратах типа «РОКУС», «АГАТ-Р», «АГАТ-С» с источником излучения Со60. Обычно при проведении 1-го этапа (малый таз) облучения использовалась многопольная методика, а при локальном облучении чаще всего применяли облучение под углами, двумя противолежащими полями, однозонную ротацию или однопольную методику.
Изменение структуры адаптационных реакций у больных местно-распространенным раком легкого на этапах химиолучевого лечения
Исследование сигнальных критериев адаптационных реакций у больных раком легкого I основной группы с АМХТ+ДГТ показало, что до лечения в среднем у трети пациентов регистрировались значения элементов формулы крови, характерные для стресса: лимфопения с содержанием лимфоцитов менее 20%, моноцитоз свыше 10%, анэозинофилия в случаях острой формы реакции.
Частота встречаемости реакций антистрессорного типа была вдвое выше (табл. 5.1.1.1). Причем, превалировали реакции тренировки и повышенной активации. Последняя встречалась в 2,7 раза чаще, чем спокойная активация. Вместе с тем, в более чем половине случаев антистрессорных состояний были выявлены элементы напряжения, которые выражались в значительном увеличении числа эозинофилов и (или) моноцитов.
Таким образом, исходные адаптационные реакции больных местно-распространенным раком легкого характеризовались напряженным неполноценным характером развития, что соответствовало клинике заболевания.
Идентификация общих адаптационных реакций после проведения альтернирующей АМХТ показало существенное изменение ситуации. Прежде всего, это выразилось в уменьшении в 2,5 раза доли стресса. В структуре ан-тистрессорных реакций в 1,7 раза возросла частота выявляемости реакций тренировки, в 1,5 раза увеличилась встречаемость спокойной активации. Однако соотношение спокойной и повышенной активации оставалось в пользу последней, даже не смотря на то, что её доля снизилась на 6% по сравнению с фоном.
Важно отметить, что за счет возрастания частоты развития реакции тренировки среднегрупповые показатели уровня лимфоцитов соответствовали диапазону именно этой реакции, что объясняет некоторое снижение относительно фона. Кроме того, после проведения АМХТ в 1,8 раза уменьшилась напряженность антистрессорных реакций по эозинофилам и 1,7 раза - по моноцитам, что позволяет констатировать щадящее биоактивное влияние химиопрепаратов, инкубирование на аутомиеловзвеси больных местно-распространенным раком лёгкого.
На уровне ХА суммарной дозы ДІЇ, проведенной после АМХТ, не только сохраняется структура адаптационных реакций, но и имеет место оптимизация антистрессорного потенциала. Это выразилось в возрастании доли реакции тренировки и спокойной активации (табл. 5.1.1.1). Частота встречаемости последней увеличилась в 1,7 раза за счет дискретных переходов из реакций повышенной активации, выявляемость которой была меньше в 2,5 раза.
Возросло среднегрупповое относительное содержание лимфоцитов, достигающее нижних границ спокойной активации. При анализе элементов напряженности реакции было выявлено реципрокное отношение между эозинофилами и моноцитами: повышенное число эозинофилов наблюдалось в 2,2 раза чаще, чем моноцитов (табл. 5.1.1.2). Это обстоятельство могло свидетельствовать о типичной лучевой стимуляции эозинофильного звена вследствие развития относительной глюко-кортикоидной недостаточности. Это же подтверждалось и снижением частоты развития реакции повышенной активации, при которой уровень лимфоцитов обычно достигает 34-45%.
На основании полученных после ДГТ данных можно было отнести данный лечебный фактор к воздействиям не повреждающим, а, напротив, сохраняющим структуру адаптивного ответа организма. При этом отмеченные переходы к более спокойным типам антистрессорных реакций — тренировки и спокойной активации позволили говорить об адекватном реагировании, учитывая и специфику напряжения адаптационных реакций.
Последующий этап лечения заключался в повторной химиотерапии на аутологичной костномозговой взвеси. После 2-го курса АМХТ было констатировано значительное изменение структуры адаптационных реакций, главным этапом которого стало выраженное снижение доли стресса - в 2,5 раза относительно предыдущего уровня (после ДГТ) и в 7,5 раз - относительно исходного состояния (табл. 5.1.1.1). Существенно возросла суммарная доля тренировки в спокойной активации (до 86%), превосходившая уровень после первого курса АМХТ в 1,4 раза, а исходный - в 2,3 раза. Частота выявления повышенной активации снизилась относительно уровня после начальной АМХТ в 2,6 раза, а фона - в 3,2 раза, что соответствовало условиям физиологически ненапряженного спокойного состояния. Это характер сбалансированных отношений выявлялся и по показателям эозинофилов и моноцитов: эозинофилия снизилась в 2,2 раза, а моноцитоз - в 1,7 раз (табл. 5.1.1.2). Среднегрупповые показатели лимфоцитов в лейкограмме соответствовали пограничному (между тренировкой и спокойной активацией) состоянию.
Наконец, после проведения заключительного этапа лечения в полной суммарной очаговой дозе, идентификация адаптационных реакций свидетельствовала о незначительных колебаниях их структуры. Некоторое увеличение доли стресса не повлияло на тандем антистрессорных реакций тренировки и спокойной активации, общая доля которых продолжала составлять 86% (табл. 5.1.1.1). Единичные случаи уменьшения доли повышенной активации, очевидно, были сопряжены с дискретными приходами в стресс в результате кумулятивных эффектов.
Связывание химиопрепаратов с форменными элементами костномозговой взвеси больных
Выяснение первичной реакции взаимодействия лекарственных препаратов с элементами крови и клетками организма по-прежнему остается одной из важнейших задач биохимической фармакологии. Учитывая, что используемый нами метод аутомиелохимиотерапии предусматривает экспозицию химиопрепаратов с костномозговой взвесью больных, целесообразным представлялось изучить особенности связывания различных химиопрепаратов с ее форменными элементами. Мы считаем, что механизмы не только лечебного, но и токсического действия лекарственных веществ можно трактовать с позиций связывания с биомакромолекулами, происходящего в рамках их совместной инкубации и следующих за этим перестроек метаболического состояния клеток.
Первым этапом мы исследовали особенности связывания химиопрепаратов с форменными элементами костномозговой взвеси больных злокачественными новообразованиями прямой кишки (5-фторурацил), легкого (доксо-рубицин) и меланомы (цисплатин (платинол)) после 30-минутной инкубации при температуре 37С для выяснения приоритетных структур связывания.
Было установлено, что после инкубации с указанными химиопрепара-тами выявлялись три основные мишени для их связывания - эритроциты, миелоидная фракция и белковая фракция плазмы костномозговой взвеси.
Так, с мембранами эритроцитов костномозговой взвеси после инкубации связывалось 23,3±3,4% от введенной дозы 5-фторурацила, 47,4±2,3% доксорубицина и 33,8±2,4% платинола. С белками плазмы костномозговой взвеси связывалось за период инкубации соответственно 31,5±2,1%, 22,1±2,3% и 40,6±2,4%. С миелоидной фракцией было связано 19,8±1,5% от добавленной дозы 5-фторурацила, 16,3±2,1% доксорубицина и 18,2±1,3% платинола.
Нам не удалось обнаружить (в указанных условиях) связывания хими-опрепаратов с лимфоцитами костномозговой взвеси больных злокачественными опухолями.
Полученные нами результаты согласуются с данными литературы о возможности взаимодействия лекарственных веществ с белками плазмы, эритроцитами и миелоцитами. Так, используя спиновые зонды, П.В. Сергеев и со-авт. (1996) выявили качественную аналогию липид-белковых взаимодействий в мембранах эритроцитов и сывороточного альбумина, что позволило авторам заключить, что эритроциты, так же как и альбумин, обладают огромной связывающей емкостью для лекарственных веществ, и такое связывание выражено влияет на их фармакодинамику и фармакокинетику. Использование нагруженных антрациклиновыми антибиотиками эритроцитов приводит как к увеличению времени циркуляции препарата (Ataullakhanov F.I. et al., 1997), так и преимущественной его доставке в печень (Zocchi Е. et al., 1988). И.Л. Попова (1999) в своей работе показала связывание химиопрепаратов доксорубицина и циклофосфана с мембранами эритроцитов после инкубации их с аутоэритрот-ромболейкомассой, выделенной из крови больных лимфогранулематозом. При связывании с мембранами цитостатики могут влиять на биохимические свойства клеток. Показано, что циклофосфан снижает активность альдегиддегид-рогеназы эритроцитов (Run S. et al., 1998), а доксорубицин и рубицин способствуют выходу из эритроцитов К+ и гемоглобина. Вместе с тем известно, что плазма крови и сывороточный альбумин человека, исследованные в статических и динамических условиях, имитирующих инфузию препаратов, напротив, не изменяют физико-химических свойств препаратов (Rubino J. et al., 1997).
В литературе имеются единичные данные о связывании химиопрепа-ратов с миелоцитами после их совместной инкубации (Николаева Н.В., 2003, 2006). Вместе с тем известно, что одним из основных осложнений химиотерапии является гематологическая токсичность, зачастую сопровождаемая подавлением ростков костномозгового кроветворения. Естественно, этот факт косвенно свидетельствует о возможности такого взаимодействия.
Известно, что активность свободнорадикальных процессов является наиболее адекватным показателем состояния клеточных мембран. Поэтому мы сочли целесообразным исследовать некоторые параметры свободноради-кального окисления в клетках костномозговой взвеси при инкубации ее с различными химиопрепаратами.
Сначала было проведено изучение метаболических процессов, протекающих в форменных элементах костномозговой взвеси больных мелано-мой. Только в исследовании Н.В. Николаевой (2003) мы встретили данные об изучении перекисного метаболизма в костном мозге онкологических больных, поэтому полученные нами результаты представляют несомненный интерес. При этом мы сочли возможным использовать в качестве сравнительных критериев соответствующие значения в форменных элементах крови здоровых доноров (табл. 6.2.1, 6.2.2).
Прежде всего, нас интересовало, как изменяются параметры свободно-радикального окисления в мембранах тех клеток, с которыми во время инкубации связывались химиопрепараты.
