Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 12
1.1 Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы 12
1.2 Фармакокинетика и фармакодинамика кселоды 14
1.3 Капецитабин в теории метастатического рака молочной железы 18
1.4 Кселода в неоадъювантной терапии рака молочной железы 22
ГЛАВА 2 Материалы и методы 27
2.1 Характеристика групп пациенток, получавших лечение по схемам САХ HFAC 29
2.2 Характеристика групп пациенток, получавших лечение по схемам СМХ и CMF 32
2.3 Методы исследования 36
ГЛАВА 3 Собственные результаты 39
3.1 Сравнительный анализ токсичности неоадъювантной химиотерапии по схемам САХ и FAC у больных раком молочной железы 39
3.2 Сравнительный анализ токсичности неоадъювантной химиотерапии по схемам СМХ и CMF у больных раком молочной железы 44
3.3 Сравнительный анализ непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии по схемам САХ и FAC
у больных раком молочной железы 46
3.4 Объем оперативного вмешательства у больных раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию по схемам САХиБАС 49
3.5 Сравнительный анализ непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии по схемам СМХ и CMF
у больных раком молочной железы 50
3.6 Объем оперативного вмешательства у больных раком молочной железы, получавшим неоадъювантную химиотерапию по схемам СМХи CMF 51
3.7 Зависимость непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии от клинико-морфологических параметров 52
3.8 Анализ отдаленных результатов лечения у больных операбыльным раком молочной железы, получавших лечение по схемам САХи FAC 61
3.9 Анализ отдаленных результатов лечения у больных раком молочной железы, получавших лечение по схемам СМХ и CMF 65
Заключение 72
Выводы 82
Список литературы
- Капецитабин в теории метастатического рака молочной железы
- Сравнительный анализ токсичности неоадъювантной химиотерапии по схемам СМХ и CMF у больных раком молочной железы
- Сравнительный анализ непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии по схемам СМХ и CMF
- Зависимость непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии от клинико-морфологических параметров
Капецитабин в теории метастатического рака молочной железы
Одним из перспективных препаратов, получивших широкое распространение в лечении злокачественных опухолей, является капецитабин (ксе-лода) - 5-дезокси-5-фтор-4-пентилоксикарбонил-цитидин. Этот фторпири-мидин в исходной форме, не обладающий цитостатическим эффектом, является одним из первых представителей нового класса пероральных непрямых ингибиторов тимидилатсинтетазы [11, 25, 28, 33, 99, 124, 166]. Дополнительным преимуществом фармакодинамики капецитабина явилось решение проблемы ускоренной деградации 5-фторурацила, которое происходит при болюсном струйном введении с последующим снижением концентрации активного вещества в плазме крови [16, 149].
Помимо этого, непрерывная внутривенная инфузия 5-фторурацила представляет собой трудоемкий метод лечения, требующий госпитализации пациента. Для ее применения необходима установка центрального венозного катетера, что доставляет пациентам болезненные ощущения и может сопровождаться рядом осложнений, включая тромбоз, инфицирование, кровотечение, пневмоторакс. По данным Rickard СМ. et al., риск развития катетер-ассоциированных осложнений может достигать 20 % и более [131]. В исследовании Liu et al. изучалась пероральная и внутривенная химиотерапии. При этом 89 % пациентов предпочитали таблетированную форму препарата. Основными причинами были: удобство - 57 %, проблемы, возникающие при наличии постоянных внутривенных катетеров - 55 %, лучшие условия проведения химиотерапии (амбулаторно) - 33 % [100]. Эти данные согласуются с исследованием Frickhofen N. et al., в котором 80 % больных предпочитали прием цитостатиков per os перед парентеральным [69].
Благодаря ежедневному приему кселоды происходит имитация непрерывной инфузии 5-фторурацила (самой эффективной методики назначения), а лекарственная форма капецитабина - таблетки - значительно снижает ин-вазивность проводимого лечения [112, 138].
Имея высокую биодоступность (около 100 %) после абсорбции в желудочно-кишечном тракте, капецитабин и его метаболиты не накапливаются в плазме крови и выводятся из организма в основном с мочой (до 84 %), имея период полувыведения 3-4 ч., при этом не вызывая значительных нарушений со стороны печени и почек. Изучение влияния кселоды на процессы метаболизма при легких и умеренных нарушениях функции печени не выявило достоверных отличий фармакокинетических параметров основных метаболи тов. Необходимость редукции дозы возникает только в случае выраженных нарушений функции почек, т.е. при снижении уровня клиренса креатинина менее 30 мл/мин.
Исследования фармакокинетики кселоды у больных пожилого и старческого возраста не выявили клинически значимого влияния возраста на метаболизм препарата [46, 64,112].
После всасывания кселода путем ферментного каскада трансформируется в активный цитостатик непосредственно в опухоли под воздействием ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (ТФ) (рисунок 1).
Под действием фермента печени - карбоксилэстеразы кселода трансформируется в 5-деокси-5-фторцитидин (5-DFCR). Следующим этапом является трансформация 5-DFCR в 5-деокси-5-фторуридин (5DFUR). Этот процесс обеспечивается цитидиндезаминазой, присутствующей в высокой концентрации не только в печени, но и в тканях солидных опухолей. Заключительным этапом является конвертирование 5-DFUR в 5-фторурацил непо средственно в опухолевой ткани. Этот процесс осуществляется ферментом тимидинфосфорилазой (ТФ) [46, 60].
Тимидинфосфорилаза является тромбоцитарным фактором роста эндо-телиальных клеток - непрямым стимулятором ангиогенеза в опухоли. Свои ангиогенные и хемотаксические свойства ТФ проявляет только в присутствии тимидина, основная функция которого - участие в метаболизме пири-мидинов. Высокий уровень тимидина ведет к его разрушению до тимина и 2-дезоксирибозы 1-фосфата под действием ТФ. Дефосфорилированная 2-дезоксирибоза 1-фосфат покидает клетку и стимулирует миграцию эндоте-лиальных клеток. Показано, что 2-диоксирибоза является хемотаксическим фактором для эндотелиальных клеток и стимулирует неоангиогенез в моделях in vitro и in vivo.
Активность ТФ в солидных опухолях превышает таковую в здоровых органах и тканях в 3-10 раз. Особенно высока ее концентрация в таких злокачественных образованиях, как шейка матки, молочная железа, желудок, толстая кишка, яичники, печень, и в метастазах рака в печень. Так, активность тимидинфосфорилазы в опухоли толстого кишечника превышает в 6 раз ее содержание в нормальной кишечной ткани. В молочной железе это соотношение составляет 1:21. Установлено, что высокая экспрессия ТФ в опухолевых клетках коррелирует с высокой ангиогенной активностью опухоли, степенью инвазии, быстрой прогрессией и метастазированием [60].
После приема капецитабина, в результате селективной активации, продолжающейся около 2 часов, содержание 5-фторурацила в тканях опухоли значительно превышает таковое в плазме и здоровых тканях. В результате этого обеспечивается эффективное локальное воздействие цитостатика и сведение к минимуму системного токсического влияния препарата.
Сравнительный анализ концентрации активного цитостатического вещества в опухоли и в плазме при использовании эквивалентных доз 5-фторурацила и кселоды выявил, что при внутривенном введении 5-фторурацила его концентрация в опухоли превышает плазменную лишь в 2-3 раза, в то время как в случае приема кселоды - в 110-130 раз. Соотношение активного 5-фторурацила после приема кселоды в опухоли, здоровой ткани и плазме соотносится как 21,4:6,7:1 [140].
Удобная лекарственная форма, особенности фармакокинетики и фар-макодинамики позволили успешно применять капецитабин у пожилых пациенток с распространенной формой РМЖ [2, 29, 32, 61, 90]. Так, у больных диссеминированным раком молочной железы старше 60 лет при использовании кселоды в монотерапии, частота объективных ответов составила 30 % (в т.ч. 5 % полных регрессий), тогда как при стандартной схеме CMF только 16% [116]. Аналогичные результаты были получены в исследовании Stockier M.R.. У 323 пациенток с распространенным раком молочной железы применение капецитабина также продемонстрировало более высокую эффективность по сравнению со стандартным режимом CMF: 21 и 18 % соответственно, при значительно меньшей токсичности и увеличении показателей общей выживаемости у больных, получавших капецитабин [147]. Эти результаты согласуются с данными других авторов. В работах Bajetta Е. et al. показано, что капецитабин в первой линии терапии метастатического РМЖ позволил достичь общего клинического эффекта в 37 % наблюдений [50]. А в исследовании Kaufmann М. et al., монотерапия кселодой у 165 пациенток с диссеминированным РМЖ позволила получить частоту объективных ответов, равную 26 % [91].
Сравнительный анализ токсичности неоадъювантной химиотерапии по схемам СМХ и CMF у больных раком молочной железы
Распространенность рака молочной железы оценивалась на основании данных клинического осмотра и инструментальных методов лучевой диагностики: ультразвукового исследования молочных желез, периферических лимфатических узлов, печени и маммографии. Стадия заболевания устанавливалась согласно международной классификации (TNM 2009 г.) [41].
Критериями включения в исследование являлись: 1) рак молочной железы с размером опухоли Т2_з, при котором невозможно было выполнение органосохраняющей операции с приемлемым эстетическим результатом; 2) регионарная распространенность опухоли N0_2; 3) общее состояние больной по шкале ECOG 0 баллов; 4) при назначении химиотерапии с включением антрациклинов, необходимым условием считалось отсутствие выраженной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы. Критериями исключения были: 1) наличие отдаленных метастазов; 2) сопутствующие заболевания в стадии обострения, лимитирующие назначение химиотерапии. Оценка непосредственной эффективности в процессе лечения проводилась по изменениям размеров первичной опухоли согласно шкале RECIST (Response Evluation Criteria In Solid Tumors). Оценка токсичности применяемых режимов химиотерапии проводилась на основании учета частоты и выраженности побочных реакций и осложнений по шкале CTC-NCIC. Всем больным была выполнена морфологическая верификация опухолевого процесса. Гистологические препараты готовились по стандартной методике, окрашивались гематоксилин-эозином и подвергались светооптическому анализу. Степень злокачественности определялась по модифицированной схеме P. Scarff, Н. Bloom, W. Richardson [52].
Лекарственный патоморфоз оценивался по схеме, предложенной Е.Ф. Лушниковым: I, II, III и IV степени выраженности. Диагноз «полная морфологическая регрессия» (IV степень патоморфоза) устанавливался при отсутствии опухолевых элементов, как в ткани молочной железы, так и в исследуемых лимфатических узлах [17].
Определение экспрессии рецепторов половых гормонов в опухоли проводили иммуногистохимическим методом с использованием специфических мышиных антител фирмы Dako к рецепторам эстрогена клон 1D5, к рецепторам прогестерона клон PgR636 в рабочем разведении 1:250.
Отдаленные результаты оценивались за 7-летний период наблюдения. Анализировались частота и сроки появления рецидивов, метастазов и летальных исходов. Показатели общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости высчитывали по методу Каплана-Мейера. Сравнение показателей выполнялось с использованием лог-ранг теста.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windows 10.0. Для сравнения качественных признаков использовался Х2-тест с поправкой Ейтца на непрерывность при таблицах сопряжения 2x2, точный критерий Фишера при малых выборках. Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95 % (р 0,05) [9]. ГЛАВА З СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Основное миелосупрессивное действие проявлялось лейкопенией различной степени выраженности при проведении 183 (85,1 %) курсов по разработанной схеме и 157 (81,8 %) курсов по схеме FAC. Снижение лейкоцитов носило преимущественно умеренный характер - I—II степени: 102 (47,4 %) и 100 (52,3 %) курсов в исследуемой и контрольной группах соответственно. Лейкопения III степени наблюдалась несколько реже, а IV степень регистрировалась в единичных наблюдениях: у 2 (0,9 %) больных, получавших ксело-ду, и у 1 (0,5 %) пациентки при проведении НАХТ по схеме FAC.
У одной (0,4 %) пациентки во время неоадъювантной химиотерапии по схеме САХ лейкопения IV степени сочеталась с тяжелой тромбоцитопенией и анемией средней степени тяжести. Это потребовало отмены цитостатиче-ской терапии и проведения коррекции. В группе больных, получавших лечение по стандартной схеме, подобных осложнений не наблюдалось.
Со стороны желудочно-кишечного тракта наиболее часто отмечались эметические реакции различной степени выраженности.
Прием кселоды при 137 (63,7 %) курсах сопровождался развитием умеренной тошноты и единичными эпизодами рвоты. Необходимо отметить, что возникновение этого вида побочных эффектов часто носило рефлекторный характер, т.е. «от одного вида таблеток капецитабина», и профилактическое назначение антиэметиков и седативных препаратов позволяло значительно снизить степень их проявления.
У больных, которым проводилась предоперационная химиотерапия по схеме FAC, тошнота/рвота I—II степени наблюдалась при проведении 115 (59,5 %) курсов. Выявленные различия не были достоверными.
Нарушение целостности слизистой оболочки ротовой полости I—II степени отмечалось в обеих группах, однако при приеме капецитабина стоматит регистрировался достоверно чаще - при проведении 56 курсов, что составило 26 % от всех наблюдений, тогда как в группе контроля этот показатель был значительно ниже и наблюдался в 12,9 % (24 курса) (р = 0,0005).
Сравнительный анализ непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии по схемам СМХ и CMF
Проанализирована сопряженность полученного эффекта лечения по разработанным (САХ, СМХ) и стандартным схемам (FAC, CMF) от ряда клинических и морфологических параметров: возраста больных, состояния менструальной функции, количества курсов НАХТ, размеров первичной опухоли (Т), уровня регионарной распространенности заболевания (N); гистологического варианта РМЖ, степени злокачественности опухоли; рецепторного статуса опухоли (ER, PR).
Оказалось, что возраст больных не оказывает какого-либо значимого влияния на эффективность лечения ни у больных, получавших НАХТ с ксе-лодой, ни у пациенток контрольных групп (таблица 18).
Также не было получено значимых различий в отношении эффективности предоперационной химиотерапии в зависимости от состояния менструальной функции и размеров первичного опухолевого очага (таблицы 19, 20). Был проведен анализ сопряженности состояния регионарных лимфатических узлов и непосредственной эффективности НАХТ. Отмечено, что достижение выраженного эффекта по сумме полных и частичных регрессий как в исследуемой, так и в контрольной группах больных достоверно чаще наблюдалось при отсутствии метастазов в региональные лимфатические узлы (No) (таблица 21). При наличии опухолевого поражения регионарного лим-фоаппарата Ni_2 чаще отмечался эффект стабилизации и прогрессирования. Эти данные могут свидетельствовать о различной чувствительности первичной и метастатической опухоли, что соответствует данным литературы.
Анализ зависимости непосредственного эффекта НАХТ от гистологического варианта опухоли не выявил значимых различий. Основную часть наблюдений во всех группах составил инфильтрирующий протоковый рак: САХ 87,5 % (63), FAC 94 % (63), СМХ 94,6 % (52), CMF 96 % (48) наблюдений соответственно. Доля прочих вариантов (инфильтрирующего дольково-го, слизистого, медуллярного рака) была незначительной.
Выраженность степени злокачественности также не оказывала влияния на эффективность проводимого лечения. В большинстве наблюдений зарегистрирована II степень злокачественности как у больных, получавших ксело-ду, так и у пациенток контрольных групп. Частота встречаемости опухолей с низкой и высокой степенью злокачественности также была сопоставима у больных, получавших терапию по схемам САХ и FAC, СМХ и CMF, и не зависела от выраженности непосредственной эффективности проводимого лечения. Примечание: значения/? для сравниваемых пар признаков, где цифры от 1 до 8 - номера столбцов; ph3 = 0,9; р2А = 0,5; p5J = 0,2; р6 = 0, Таблица 19 - Распределение больных раком молочной железы в зависимости от эффективности лечения, состояния менструальной функции больных и схемы неоадъювантной химиотерапии
Распределение больных раком молочной железы в зависимости от эффективности лечения, выраженности регионарной распространённости процесса и схемы неоадъювантнои химиотерапии
Положительная экспрессия рецепторов эстрогена не оказывала влияния на уровень достижения непосредственной эффективности независимо от схемы НАХТ, при этом у пациенток с негативным рецепторным статусом опухоли, получавших лечение по схеме САХ, чаще регистрировался эффект полной и частичной регрессии (р = 0,04).
Общеизвестным является тот факт, что при увеличении количества курсов химиотерапии вероятность получения большего эффекта на проводимую терапию возрастает. Это нашло подтверждение в нашей работе.
При сопоставлении количества курсов, полученных каждой пациенткой в процессе лечения с эффективностью, выявлено, что проведение трех и более курсов предоперационной химиотерапии ассоциировалось с достижением полной или частичной регрессии значимо чаще, по сравнению с пациентками, получившими меньший объем лечения (таблица 23). Эта зависимость проявлялась при использовании всех схем лечения.
Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о том, что увеличение эффективности проводимого лечения наблюдалось у пациенток при отсутствием поражения регионарных лимфатических узлов (No), при проведении 3-4 курсов НАХТ независимо от схемы. У больных, получавших предоперационную химиотерапию по схеме САХ, дополнительным критерием эффективности явился отрицательный рецепторный статус опухоли. Такие клинико-морфологические параметры, как возраст, состояние менструальной функции, размер (Т), гистологический тип и степень злокачественности первичной опухоли не были сопряжены с эффективностью НАХТ.
Зависимость непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии от клинико-морфологических параметров
Оценка токсичности применяемой химиотерапии проводилась на основании учета частоты и выраженности побочных реакций и осложнений по шкале CTC-NCIC.
Гистологическое и иммуногистохимическое исследование опухолевого материала проводилось по стандартным методикам.
Отдаленные результаты оценивались за 7-летний период наблюдения. Анализировались частота и сроки появления рецидивов, метастазов и летальных исходов. Показатели общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости высчитывали по методу Каплана-Мейера. Сравнение групп выполнялось с использованием лог-ранг теста.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica for windows 10.0.
Для сравнения качественных признаков использовался Х2-тест с поправкой Ейтца на непрерывность при таблицах сопряжения 2x2, точный критерий Фишера при малых выборках.
На первом этапе исследования были разработаны новые схемы НАХТ с включением капецитабина и проведена их клиническая апробация. По схеме САХ пролечено 72 пациентки, которые получили 215 курсов НАХТ. По схеме СМХ - 55 больных, а общее количество курсов составило.
Практически все пациентки перенесли лечение удовлетворительно. Анализ токсичности НАХТ у больных раком молочной железы, получавших лечение как по разработанным, так и по стандартным схемам выявил, что преимущественно наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и системы кроветворения I—II степени выраженности. Эти виды токсичности были отмечены при проведении более чем 50 % курсов. Осложнения III степени проявлялись значительно реже, а IV степени - регистрировались в единичных наблюдениях.
Включение капецитабина в схемы НАХТ привело к достоверному увеличению частоты развития стоматита и ладонно-подошвенного синдрома, а также послужило причиной проявления астении при проведении лечения по схеме САХ. Однако тяжесть этих токсических реакций была незначительной и не потребовала отмены проводимого лечения.
Все побочные реакции купировались в стандартные сроки и не увеличивали время до начала выполнения хирургического этапа, не оказывали негативного воздействия на ход оперативного вмешательства и течение послеоперационного периода.
Анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии выявил, что при использовании режимов с включением кселоды уменьшение объема опухоли отмечалось в большем проценте наблюдений по сравнению с контрольными группами. Так, ПМР наблюдались в 3 раза чаще у больных, пролеченных по схеме САХ по сравнению с пациентками, получавшими терапию по схеме FAC: 16,6 % и 5,9 % соответственно (р=0,04). Значимых различий в достижении ЧР между группами не наблюдалось: они были зарегистрированы у 61,1 и 55,2 % больных. Однако по сумме ПМР и ЧР проведение неоадъювантной химиотерапии по схеме САХ оказалось на 16,6 % эффективнее стандартной схемы FAC (р = 0,03).
У пациенток, получавших НАХТ по схеме СМХ, включение кселоды дало возможность получить более высокие показатели достижения как частичных регрессий опухоли 67,2 % (37) (р = 0,04), так и по сумме полных и частичных регрессий по сравнению с контрольной группой 70,8 % (39) (Р = 0,02).
У больных, получивших предоперационную химиотерапию по разработанным режимам, высокие показатели непосредственной эффективности позволили увеличить количество органосохраняющих операций. Их частота составила 72,2 % (52) и 52,2 % (35) при проведении химиотерапии по схемам САХ и FAC соответственно. Больным, которые получили цитостатическую терапию без включения антрациклинов - СМХ и CMF, органосохраняющие операции выполнены в 69 % (38) и 50 % (25) наблюдений (р 0,05).
Был проведен анализ сопряженности полученного эффекта НАХТ с основными клиническими и морфологическими параметрами. Отмечено, что достижение полных и частичных регрессий достоверно чаще наблюдалось у больных при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, а также проведении 3-х и более курсов химиотерапии и не зависело от схемы химиотерапии. У пациенток, получавших предоперационную терапию по схеме САХ, дополнительным информативным фактором, ассоциированным с высокой эффективностью, явился отрицательный рецеп-торный статус опухоли. Такие параметры, как возраст, состояние менструальной функции, размер, гистологический тип и степень злокачественности первичной опухоли не оказывали значимого влияния на эффективность предоперационной терапии.
Анализ отдаленных результатов лечения показал, что за 7-летний период наблюдения рецидивы опухоли были зарегистрированы у 3 (4,1 %) больных, получивших лечение по схеме САХ и у 3 (4,4 %) пациенток - контрольной группы (FAC). При этом показатели 7-летней безрецидивной выживаемости были практически одинаковыми и составили 93,4±3 и 94,4±3 % соответственно (р 0,05).
Прогрессирование заболевания, проявившееся гематогенным метаста-зированием, было диагностировано у 15 (20,4 %) и 13 (19,1 %) пациенток, получивших лечение по схемам САХ и FAC соответственно. Показатели 7-летней безметастатической выживаемости составили 71,8±6 % и 70,8±7 % (Р 0,05).
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
![Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс]](/i/i/4276/176336.png "Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс] Осипов Сергей Викторович")