Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ, Проблема злокачественных новообразований до сих пор остается нереаеннсЯ. По прогнозам экспертов БОЗ рак станет в 21 веке самым распространенным заболеванием в мире и уае в 2015 году составит 152 в общей структуре смертности Ск 1992 году эта цифра составляла 102) (Maurice 3.,1992). В настоящее время на,планете болея 807. злокачественных новообразований висцеральных локализаций выявляются в поздней стадии. Смертность от онкопатологии в экономически развитых государствах достигла уяе 22.52 от общего числа летальних исходов (Debruyne F.M.,1991). Успехи в противораковой борьбе по мнении подавляющего большинства онкологов более чем скромные и это несмотря на ежегодные многомиллиардные долларовые ассигнования на :крининговье исследования во всех без исключения индустриально развитых государствах мира f Zaj і сек Б.,1991). Об этом наглядно свидетельствует результативность лечебного процесса: в мг.ре в среднем до 60-802 всех онкологических больных погибает от генерализации и рецидивов заболевания в первые 5 лет после лечения, а при таких агрессизннх опухолях как рак легкого СРЛ) и рак гелудка (Р8), занимающих к тому не первые 2 места по распространенности на планете, общая 5-летняя выживаемость в России, США, Германии, Франции и других госу- ' дарствах не превышает 13-162 (Мерабишвили В.М.,1991; Двойрин В.В.-, Аксель Е.й.,1992; Кшивец О.М.,1992; Sridhar K.S., Raub Н.,1991). Самое прискорбное здесь - отсутствие на сегодня каких-либо реле-' вантных программ скрининга РЛ и PS: флюорографический скрининг РЛ продемонстрировал свои полную несостоятельность и от него уме отказались такие государства как США, Канада и пр.страны; эндоскопический скрининг РЖ такяе нигде, кроме Японии, не используется из-за астрономических расходов и несопоставимых с результативностью организационных затрат (Кшивец О.М.,1992; Lemarie Е.,1991; Fontana R.S., Sanderson D.R., Woolner L.В.,1991; Castonguay A., 1992; Mulschine J.L.,1992: Таиига К.,1993;).
Сейчас ведущие европейские, американские и японские эксперты возлагают определенные наденды на 2 программы онкоскрининга, уме доказавшие свою результативность: на маммографический скрининг рака молочной яелезн (РИ8) и цитологический скрининг рака шейки матки (РИМ) (Сагайдак В.Н.,1992; Семиглазов В.Ф.,1992; Chu К.С, Кгашег В.S..1991; Geirsson .,1992; Lopez V.G.,1992; Vanagaua H., 1992; Clark S.,1993; Lamargue J.L..1993; Noda K..1993). Результативность существующих программ онкоскрининга составляет в среднем 0.03-0.052. причем до 27-642 ранней онкопатологии пропускается и это при астрономических финансовых затратах (стоимость выявления при скрининге,1 больной РИМ в ранней стадии составляет в среднем 20 тысяч долларов, 1 Р0И - 100 тысяч долларов, 1 PI - 42 тысячи
4 долларов, 1 рака толстой и прямой кишки - 70 тысяч долларов). Тем не менее, несмотря на огромные расходы скрининг злокачественных опухолей некоторых локализаций позволяет не только спасти жизнь пациентам, но и увеличить экономическую отдачу на затраченные средства, причем дане существующие программы скрининга требуют в несколько раз меньше расходов, чем комбинированное и комплексное лечение больных с распространенным раком при более чем скромных результатах терапии. Дане в России, несмотря на низкие мировые цены на медицинское обследование и лечение, прямой экономический выигрцы от выявления 1 онкологического больного в I стадии составляет 7-33 тысячи долларов в зависимости от локализации процесса (Чиссов В.И., Старинский В.В., Борисов В.И.,1991).
Таким образом, ранняя диагностика позволяет уне сегодня в несколько раз улучшить 5:-летнаю вышиваемость онкологических больных, тогда как комбинированное и комплексное лечение - в среднем всего на 15-30 при несопоставимых финансовых расходах. Именно поэтому программы онкоскрининга занимают доминирующее полонение в долгосрочных стратегических противораковых программах СШй, Японии, Западной Европы и России, именно сюда ассигнуются десятки миллиардов долларов и именно здесь проверяются самые передовые информационные технологии.
Дифференциальная диагностика злокачественных новообразований -другой чрезвычайно слонный раздел клинической онкологии. Здесь больше всего иллюзий, разочарований и неудач, чем сколько-нибудь реальных результатов. Именно поэтому значительное количество онкологических пациентов пропускается в общей лечебной сети под маской фоновой и предраковой патологии, причем нередко такие лица наблюдаются у различных специалистов много лет. Установлено, что в среднем в России 757. больных злокачественными новообразованиями легкого, желудка, шейки матки, толстой и прямой кийки посещают 8 раз врача на протяжении 2 лет до момента выявления у них онкопа-тологии, а в СШй даже на тех врачебных участках где осмотру подвергается каждый обратившийся, 50Z ранних форм рака не удается выявить своевременно и это несмотря на прекрасную обеспеченность американских врачей диагностической, эндоскопической и компьютерной техникой (Грицнан Ю,.Я.,1981; "штгц О.Н.,1992; Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х.,1993), т.е. судьба онкологического больного целиком зависит от первой встречи с врачом, и если последний недостаточно компетентен, судьба пациента складывается весьма трагично. С другой стороны, врач общего профиля принимает по 20-60 и более больных в день, затрачивая на каадого пациента 5-40 минут, диагностируя при этом чаще всего острые заболевания, а онкопатология на таких приемах - редкость. Не следует забывать и об отсутствии
на сегодня надевных тестов на р.:к. Е- реальных не клинических ус
ловиях всем пациентам, обследующимся в поликлинике или э стацио
наре, провести все методы ош.ол-чтностики физически невозмонно,
которые к тому не дороги (фиброгастроскопия стоит до 150 долларов
за 1 исследование, фиброколоноскопия - 500 долларов, компьютер
ная томография - 300 долларов, 8МР -томография - 800 долларов,
маммография - 100 долларов, дане гемоккульттест обходится в 11-25
долларов, и это несчитая оплати услуг врача) (Ransohoff И,F.,1991;
Lang С.Й.,1991; Fugarolas G.M.,1992), т.е. очевидна необходимость
в мероприятиях, максимально ограничивающих круг обследуемых паци-
ентоз до разумных пределов, который эатен следует тщательнейшим
образом обследовать на онкопатологии. К сожалении, такой програм
мы в аире не существует. ;
Третья очень слоаная проблема - это определение распространен- ; ности опухолевого процесса у уав выявленного онкологического боль- | ного. Па-существу, именно метастазирсвание злокачественных новообразований является главной проблемой клинической онкологии, так как фактически все неудачи хирургического, комбинированного и комплексного лечения онкологических больных (до 70-802) обусловлены метастазами опухоли СБлохин Н.Н.,1981; Ахмедов Ь*.П.,1984). Первичную опухоль чаще всего удается удалить, но, к сояалениїї, оставтея так называемые "субклинические" метастазы, которые не распознавая из-за ограниченных возможностей современных визуализирующих методов диагностики. Отсшда и настоятельная потребность в надеяных программах стадирования онкопатологии и точной идентификации регионарных и отдаленных метастазов опухоли.
Четвертой весьма крупной и до сих пор нерешенной проблемой является достаточно надежное прогнозирование выживаемости онкологических больных. По-существу, единственным радикальным методом лечения на сегодня при больиинстве локализаций злокачественных новообразований, давцим шансы на излечение, продоляает оставаться хиругическое удаление опухоли и ее метастазов и это несмотря на весьма интенсивные исследования, проводимые в последние годы в рамках химио- и иммунотерапии, а такяе облучения. К сожалении, результативность радикальных хирургических вмешательств уае давно достигла своего предела и оставляет ізелать лучшего: 5-летняя выяиваеыость у радикально оперированных онкологических больных реально составляет в. среднем 30-35 и практически не улучшается за последние 40-50 лет даае после комбинированных и расширенных операций, что обусловлено прежде всего преобладанием пациантов с III стадией заболевания (Чиссов В.И.,1989; Квивец 0.И,,1991; Кіппв D.И.,1991; Hazarian Н.К.. Giuliano А.Е.,1993). Обычно при висцеральных локализациях онкопатологии до 70-802 радикально ле-
ченных пациентов погибает в первые 2 года от рецидивов и генерализации процесса. И соналению, в мире до сих пор отсутствуют какие-либо методы, позволяющие с достаточной степенью кадеаности определить благоприятный или неблагоприятный исход заболевания. Если в отноаении I и IV стадии онкопатологии все достаточно определенно: в первое случае прогноз благоприятный с вероятностью SO-100^ (после радикального удаления опухоли), а во втором случае с такой не вероятностью неблагоприятный, то при II-III стадии рака всегда возникает дилемма, проводить ли какому-либо конкретному радикально оперированному больному адьюзантные методы лечения (полихииио-, иммуно- и гормонотерапию или облучение) для улучшения 5-летней Еыниваемости. В настоящее время данная проблема решается довольно просто; практически все радикально оперированные пациенты со II-III стадией злокачественного новообразования подвергаются комбинированному и комплексному лечению, которое весьма агрессивно и чрезвычайно дорогостояще (по подсчетам американских экспертов точное определение лиц с благоприятным прогнозом заболевание позволит сэкономить только на і онкологическом больном 500 тысяч долларов) (Mansour E.G.,1992).
Полноценной оценке иммунного гокеостаза у онкологических пациентов в последнее время стали уделять повышенное внимание, что связано с целый рядом открытий, произошедших в онкоимыунологии за последние десятилетия (например, выяснилось, что главную роль в противоопухолевой защите организма играет именно иммунная система, от ее состояния теснейшим образом зависит динамика популяции опухолевых клеток, при нарушении системы клеточного иммунитета быстро наступает генерализация процесса и пр.) (Кшивец О.М., І981-1993; Быковская С.Н.,1982; Городилова В.В.,1983; Halpern 3., 1980; Hirayaca R..1989; Van Kessel К.,1990). Tea не менее, реальная эффективность прилоаений онкоимыунологии разочаровывает, а результативность существующих методологий в иммунодиагностике и иммуностадировании онкопатологии весьма скромны.
Таким образом, основными способами непосредственного улучшения результатов лечения злокачественных новообразований при при-емлимкх финансовых затратах на современном этапе развития онкологии являются, с одной стороны, полноценное распознавание онкопатологии (ранняя, дифференциальная и уточняющая диагностика, иммунодиагностика и имнуностадирование), с другой - надеяное прогнозирование выживаемости леченных пациентов. Вместе с тем, онкология считается одним из самых-словных разделов медицины. Она характеризуется чрезвычайно высокой насыщенностью теоретических, экспериментальных и клинических исследований при весьма скромных реальных результатах. Особенностью клинической онкологии являет-
7 ся наличие огромного количества неточной и противоречивой, неполной и ненадезной, быстро и постоянно обновляющейся информации. Пояалуй ни одна область естествознания не монет конкурировать по слонности с клинической онкологией. Если учитывать еще и чрезвычайную слонность гомеостаза больного человека и самой онкопатоло-гии, то работа врача, принятие ин клинических решений происходит в особо трудных условиях при весьма ограниченных лабораторно-ннс-трументальных и. информационных возможностях. В этом контексте синбиоз технологии инаенерии знаний и экспертных систем, системного анализа, математического моделирования и компьютерной техники позволяет yse сегодня многократно повысить результативность практической деятельности врача, особенно в распознавании и прогнозировании злокачественных новообразований.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью диссертационной работы является оптимизация этапов лечебно-диагностического процесса (ЛДП) с использованием как традиционннх(статистических и биометрических), так и новых подходов (теория искусственного интеллекта, комплексный системный анализ, математическое моделирование, прогностика, теория оптимальных ревений, эвоинфориатика, технология экспертных' систем и др.), ориентированных на коапьштернуа технику.
Задачи исследования:
-
Разработка методологий высокоточной ранней, дифференци- . альной и уточняющей диагностики злокачественных новообразований на основе традиционных анализов крови, антропометрических, клинических и статистических данных.
-
Создание методологии высокоточного прогнозирования вызи-ваемости больных злокачественными новообразованиями с учетом параметров гомеостаза и характеристик опухоли.
-
Разработка методологий высокоточной иммунодиагностики и иммуностадирования злокачественных новообразований.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые разработано пять методологий диагностики и прогнозирования, ориентированных на практического врача любого уровня и для любых условий и позволяющих качественно оптимизировать все этапы ЛДП в рамках онкологии: 1) технология і надежного и высокоточного онкоскрининга (СУПЕР0НК0СКРИНИНГ-1.0) с охватом 99 злокачественных новообразований по распространенности, причем даае тех, для которых вообще отсутствуют какие-либо программы скрининга; 2) технология высокоточной дифференциальной диагностики злокачественных новообразований (СУПЕР0НК0ДИАГН03-1.0), позволяющая отдифференцировать опкопа-тологию от любой, даяе тяаелой неспецифической патологии; 3) технология уточняющей диагностики злокачественных новообразований (СУПЕРОНКОДИАГНОСТИКА МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ-і.0), позволяю-
пая достаточно наденно определить распространенность опухоли и субиликическую генерализации процесса; 4) технология високоточного прогнозирования выживаемости онкологических больных (СНПЕРОПКОПРОГНОЗ-І.О), позволяющая осуществлять не только качественней, но и количественный отдаленный прогноз заболевания (с точностью до суток); 5) технология комплексной оценки иммунного гомеостаза больных злокачественными новообразованиями (СУПЕРОНШІШШО/ІОГИЯ-І.О). Все зги базовые методологии не имеют аналогов в мире, созданы на основе инненерии знаний, комплексного системного анализа, математического моделирования, ориентированы на технологию экспертных систем и компьютерную технику Сот персональных компьютеров до суперкомпьютеров) и превышают по своей результативности и точности все имеющиеся в настоящее время методы диагностики н прогнозирования злокачественных новообразований.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Впервые установлено, что у больных злокачественными новообразованиями любой локализации уае на I-II стадии наблюдаются стереотипные и достоверные изменения гематологических, биохимических и иммунологических параметров и их соотношений, которые коррелируют с численностью популяции опухолевых клеток в организме. Обнаружено, что система "рак-гомеостаз больного" проходит последовательно 3 фазовых перехода: иорма-он-кофон, онкоіїон-ранняя онкопатология, ранняя онкопатояогия-инва-эивный рак. Перзход ранней онкопатологии в инвазивный рак происходит при достиаонии популяцией опухолевых клеток критического уровня для человека в 4.189E-t9, после которого качественно меняется агрессивность опухоли и прогноз заболевания. Установлено также, что динамика опухоли кестко регламентируется соотношением численности популяции злокачественных клеток к общей численности популяции нормальных клеток, субпопуляций клеток крови и иммуно-коыпетентных клеток в целостной организме конкретного больного. С помощью комплексного системного анализа обнаруаен целый спектр линейных и нелинейных взаимосвязей и с-.поннейших взаимоотношений между опухольв и гематологическими, биохимическими и иммунологическими показателями, ранее нигде не описанных. Доказано, что 5-летняя выживаемость радикально оперированных онкологических больных достоверно зависит как от п?оамгтров гомеостаза, так и от характеристик опухоли. Установлен ряд особенностей в гомеостазе организма больного, сопровождающих процессы регионарного и отдаленного метастазирования злокачественных новообразований. Вычислены и идентифицированы слокные закономерности выниваемости больных с неблагоприятным прогнозом заболевания. Определены иммунологические параметры, регламентирующие распространенность онкопатологии. С помочью системного анализа, математического модели-
рования, инаенерии знаний, эвристических и биометрических методов автором впервые разработан цели?: ряд диагностических и прогностических индексов, позеодпецих осуществлять зысокоточнуа ран-наа, дифференциальную, цточняищун диагностики и иммунодиагностику злокачественных новообразований, а такяе точно прогнозировать отдаленный выниваеыость у конкретного онкологичэсксго больного.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработан целый ряд принципиально нозих надежных методологий в ранках технологии экспертных систен для высокоточного скрининга, дифференциальной, уточнятся диагностики, иммунодиагностики и'инмуностаднрования злокачественных новообразований лыбых локализаций, а такие для прогнозирования внниваемости онкологических больных, ориентированных на врача общего профиля и онколога, которые ионно легко реализовать на либом уровне и в любом государстве. Созданные базовые програмки позволяют снизить объем традиционных и весьаа дорогостоящих инструментальных методов обследования, многократно-повысить выявляемое ранней онколатологии практически любой локализации, значительно улучшить точность определения распространенности опухолевого процесса, виявить субклиничвскув генерализаций, идентифицировать лиц для комбинированного и комплексного лечения, а такзе сократить финансовые расходы на 2-3 порядка при несоизмеримой результативности лечебно-диагностического процесса.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 45 научных работ, в тон числе б методических рекомендаций, подано 15 патентов в НИИ Государственной Патентной Экспертизы Российской Федерации.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации дологени в 20 сообщениях на научных и научно-технических Всероссийских и Меадународ-ных симпозиумах и конференциях.
Диссертация была обсуздена на.научных конференциях в НИИ онкологии иа,профессора Н.Н.Петрова РАЙН (Санкт-Петербург,1993), в Онкологическом Научном Центре и».академика Н.Н.Елохина РАИН (Москва,1994) и в НИИ онкологии Тонского Научного Центра СО РАМН (Тонек,1995).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация излозена на 488 страницах аааинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы и прилояенкй. Работа иллюстрирована 134 рисунками, содерант 185 таблиц и 153 прилоаениа. Библиографический указатель внлечает 650 источников, в тоы числе 273 отечественных и 37? иностранных.
