Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Гормонолучевое лечение рака иредста-тагелбной железы (обзор литераторы)
Глава 2 Характеристикабольных, диагностики-илечени
2.1. Характеристика больных раком предстательной железы ...31
2.2. Характеристика методов диагностики и лечения... 34
Глава 3. Результаты 46
3.1. Рецидивы заболевания после гормонолучевого лечения: 46
3;2. Результаты лечения ДЛТ и адъювантной гормонотерапии длительностью 6 месяцев.
3.3. Результаты лечения ДЛТи адъювантной гормонотерапии длительностью 12 месяцев
3.4. Результаты?лечения ДЛТ итдлительной-адъювантной гормонотерапии;. 54
3:5. Выживаемость больных после гормонолучевого лечения. 58і
3.6. Выживаемость после дистанционной лучевой терапии и адъювантной гормонотерапии 6 месяцев. 62
3.7. Выживаемость после дистанционной лучевой терапии в сочетании с адъювантной гормонотерапией 12 месяцев. 66
3.8. Выживаемость больных после дистанционной лучевой терапии в сочетании с длительной гормонотерапией . 70
3.9. Обсуждение 77
3.10. Статистический анализ 82
Глава 4. Лучевая (гормонолучевая) терапия после радикальной простатэктомии 87
4.1. Адъювантная лучевая терапия после радикальной простатэктомии 87
4.1.1. Характеристика больных, методов диагностики и лечения 87
4.1.2. Результаты лечения адъювантнои лучевой терапии 89
4.2. Спасительная лучевая терапия после радикальной простатэктомии 93
Заключение 108
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Список литературы
- Характеристика больных раком предстательной железы
- Результаты лечения ДЛТи адъювантной гормонотерапии длительностью 12 месяцев
- Выживаемость больных после дистанционной лучевой терапии в сочетании с длительной гормонотерапией
- Характеристика больных, методов диагностики и лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее частая патология среди опухолей мочеполовой системы. Отмечается постоянный рост этого заболевания в Западном полушарии, странах ЕС и в Российской Федерации. В 2009 году зарегистрировано 25215 новых случаев рака предстательной железы в РФ. Несмотря на наличие и внедрение теста по определению простат-специфического антигена (ПСА), остается низкой выявляемость этого заболевания при профилактических осмотрах – 17,5%. Ежегодный прирост РПЖ в РФ составляет 8,7%. За последние годы наметилась положительная тенденция в сторону выявления локализованного рака. По данным статистики, в 2009 году в I-II стадии выявлено 44,8%, в III – 34,9%, в IV – 18,5% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011). Остается высокой летальность на 1 году жизни с момента установления диагноза – 14%. Высокая смертность в течение первого года связана в первую очередь с тем, что более 50% больных поступают на лечение в III-IV стадии. В связи с распространенностью процесса значительно меньшему количеству больных удается провести радикальное лечение, что в последующем приводит к инвалидизации и снижению качества жизни.
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) используется длительное время в лечении рака предстательной железы. Несколько рандомизированных исследований III фазы, проведенных научными обществами, такими как Онкологическая группа лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Group – RTOG) и Европейская организация по исследованию и лечению рака (European Organization for Research and Treatment for Cancer – EORTC), изучили эффективность комбинированного использования ДЛТ и гормональной терапии [Bolla M. et al., 2009; D'Amico A.V. et al., 2006; Horwitz E.M. et al., 2008]. Выбор тактики лечения основывается на оценке распространенности опухоли, индекса Глисона, исходного уровня ПСА, возраста пациента, сопутствующих заболеваний, факторов прогноза.
Не менее важной проблемой является лечение рецидивов после радикальных методов лечения, таких как радикальная простатэктомия (РПЭ) и ДЛТ. Известно, что частота рецидивов после РПЭ может достигать 50% [American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel, 1997]. В зависимости от данных патологоанатомического исследования препарата, динамики ПСА, факторов прогноза решается вопрос о проведении лучевой терапии. По своим целям и задачам проводится адъювантная или спасительная дистанционная лучевая терапия.
Таким образом, гормональная и лучевая терапия является предметом постоянного изучения у больных местнораспространенным РПЖ, а также в лечении рецидивов заболевания после радикального лечения.
Цель исследования: улучшение результатов лечения локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы.
Задачи исследования:
-
Изучить эффективность различных видов гормонолучевого лечения с учетом длительности гормональной терапии.
-
Определить клиническую значимость факторов прогноза при использовании различных видов комбинированной терапии.
-
Изучить эффективность адъювантной лучевой (гормонолучевой) терапии после радикальной простатэктомии.
-
Оценить эффективность спасительной лучевой терапии в лечении рецидивов после РПЭ.
-
Изучить частоту побочных эффектов гормонолучевого лечения в самостоятельном варианте лечения, а также в случае рецидивов после РПЭ.
Научная новизна. Впервые в отечественной литературе проведен анализ различных вариантов гормонолучевого лечения больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы. Изучено сочетание различных по длительности режимов гормонального лечения и дистанционной лучевой терапии. Определена прогностическая значимость при использовании этой терапии, таких факторов как ПСА, индекс Глисона, степень распространения опухоли. Изучены побочные эффекты гормонолучевого лечения со стороны мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта. Предложены критерии оценки эффективности гормонолучевого лечения и прогрессирования в различные сроки наблюдения. На основании полученных результатов произведена оценка эффективности адъювантной и спасительной лучевой терапии при рецидивах после РПЭ.
Практическая значимость. В проведенном исследовании показана клиническая эффективность сочетания ДЛТ и различных по длительности режимов гормональной терапии. В зависимости от вида комбинированного лечения оценена частота рецидивов, выживаемость, а так же лучевые реакции и лучевые повреждения. Эффективность гормонолучевого лечения оценивалась по динамике ПСА и на основании клинических факторов. Выяснено, что наиболее благоприятным с точки зрения прогноза и ответа на лечение является снижение ПСА менее чем 0,5 нг/мл. Практическое значение также имеют следующие факторы: длительность гормональной терапии, возраст, показатель Глисона. Показано, что в случае прогрессирования после РПЭ использование ДЛТ позволяет добиться безрецидивного периода у 30-50% больных и в последующем приводит к увеличению продолжительности жизни. У всех больных проведение ДЛТ не вызвало серьезных побочных эффектов со стороны.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 27 апреля 2011г. на научно-практической конференции клинического сектора ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 журнальных статьи и 2 тезисов докладов.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор непосредственно участвовал в наборе, анализе, оценке отдаленных результатов и статистической обработке материала.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 27 таблицами. Список литературы содержит 113 источников, в том числе 9 отечественных и 104 зарубежных авторов.
Характеристика больных раком предстательной железы
Рак предстательной железы (РПЖ) характеризуется наиболее высокой заболеваемостью среди злокачественных опухолей у мужчин. В РФ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин в 2009г. РПЖ составил 10,7%, т.е. занимает 4-е место после новообразований трахеи, бронхов, легкого (19,9%), новообразований кожи - 9,8% и желудка - 9,8% [1]. За десять лет с 1999 по 2009 гг. число впервые с выявленным диагнозом РПЖ удвоилось и в 2009г. составило 25215. Медиана возрастного распределения за 10 лет не изменилась и составляет 70 лет. Интерес представляют данные динамики заболеваемости населения России с 1999 по 2009гг. Среднегодовой прирост РПЖ составляет 8,71%, а за 10 лет - 130,57%. По темпам прироста это заболевание опережает значительно все другие. Стандартизированный показатель заболеваемости на 100.000 составил 29,35. Прирост смертности за 10 лет -40,72%о. На учете в учреждениях здравоохранения больных РПЖ I-II стадии -46%, a III-IV - 54%.
Следовательно, учитывая возраст пациентов, сопутствующие заболевания, стадию опухолевого процесса, менее чем у половины удается провести радикальное лечение.
В связи с этим большинству пациентов проводится гормональное, лучевое, гормонолучевое лечение, используются цитостатики или различные комбинации этих методов. Впервые зависимость клеток опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови показали Huggins и соавт. еще в 1941 году. В своих работах Huggins доказал, что как нормальные, так и злокачественные клетки предстательной железы являются гормонально зависимыми [57]. Дальнейшие исследования гормональной чувствительности опухолевых клеток привели к открытию и изучению лютеинезирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ), а также синтезу его аналогов, применение которых явилось результатом внедрения в клиническую практику понятия
кастрационного уровня тестостерона, соответствующего при выполнении хирургической кастрации. Именно снижение концентрации эндогенного уровня ( 50 нг/дл) или устранение его влияния на клетки-мишени является целью любого гормонального воздействия. Последние исследования показали, что оптимальным концентрационным уровнем следует считать концентрацию тестостерона сыворотки до 20 нг/мл.
За последние годы изучены и внедрены в клиническую практику различные схемы и методы гормонального лечения (билатеральная орхэктомия), медикаментозная кастрация (применение ЛГРГ-агонистов, комбинированная блокада андрогенов), монотерапия антиандрогенами и терапия эстрогенами. Эстрогенотерапия на сегодняшний день в качестве 1-й линии из-за выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности не используется.
Для лечения РПЖ ЛГРГ-агонисты применяются уже более 30 лет. Основным показанием к назначению ЛГРГ-агонистов является генерализованный рак. Однако достаточно много исследований посвящено использованию этих препаратов при местнораспространенных опухолях в качестве нео- или адъювантного лечения в сочетании с дистанционной лучевой терапией [17, 64, 73].
Серьезная заявка о принципиальной возможности местного излечения РПЖ с помощью лучевой терапии (ЛТ) была сделана в 70-х годах. Оснащенность радиологических учреждений мегавольтной радиотерапевтической техникой с использованием подвижных методов облучения, позволила получить весьма обнадеживающие результаты. Пятилетняя продолжительность жизни колебалась в пределах 40-70% в зависимости от стадии заболевания. Хотя следует отметить, что этот период характеризовался в основном методическим становлением лучевой терапии РПЖ и ограничением подведения суммарной дозы излучения к опухоли в пределах 50-65 Гр. Тем не менее, сопоставление первых десятилетних результатов выживаемости после лучевой терапии больных (30-38%) с аналогичными результатами радикальной простатэктомии (40-75%) было расценено как крупный успех ЛТ, что дало толчок к более широким исследованиям в этой области [2].
Современное техническое обеспечение предлучевой топометрии с использованием рентгеновских симуляторов, компьютерной томографии, возможность использования магнитно-резонансного и позитронного эмиссионного томографа позволяют весьма точно определить границы мишени, подлежащей облучению. Математическое обеспечение, и компьютеризация: процессов. дозиметрического планирования и управления облучением создают возможность прецизионного облучения адекватно выбранной мишени в - определенных дозах: порядка. 50 Fp на регионарные зоны и 70-75 Гр на первичную опухоль; При новообразованиях, ограниченных предстательной железой, без признаков поражения лимфатических узлов и высокой степени дифференцировки опухоли, в зону облучения: обычно включают предстательную железу, парапростатическую клетчатку, семенные пузырьки и шейку мочевого пузыря; При более распространенном: процессе или низкой степени дифференцировки опухоли лучевому, воздействию подвергают также регионарные лимфатические узлы. При лечении больных наиболее часто используется многопольное или ротационное облучение. Методики облучения и структура курса лучевой терапии варьируют у разных авторов [2]. Наиболее целесообразная программа облучения.для снижения дозы на окружающие нормальные ткани— это . оптимизация, основанная на сверхточной индивидуальной топометрии с точным установлением синтопии органов, чему способствует широкое использование рентгеновских симуляторов и ряда специальных приспособлений для четкой визуализации мочевого пузыря и прямой кишки, а также компьютерной рентгеновской и ультразвуковой томографии. Оптимизированное облучение позволяет существенно снизить неизбежные лучевые нагрузки на прямую кишку и мочевой пузырь. При этом полная регрессия опухоли достигается у 80% больных, а пятилетний срок наблюдения переживают 70% пациентов.
В связи с внедрением в ряде клиник ПСА-мониторинга и скрининга частота местнораспространенного РПЖ снижается. Облучение регионарных лимфатических узлов у ряда больных N0 является необязательным условием проведения ДЛТ, однако результаты только лучевой терапии при локальном воздействии на предстательную железу остаются неудовлетворительными [14]. В связи с гормональной чувствительностью РПЖ [57] нередко облучение дополняют методами гормональной депривации с целью: снижения частоты отдаленного метастазирования путем воздействия на, возможно,- уже существующие микрометастазы; снижения частоты развития местного рецидива как источника дальнейшего прогрессирования заболевания [65] путем индуцированного радиацией апоптоза [59, 112].
Множество рандомизированных исследований изучали различные комбинации и режимы гормональной и лучевой терапии.
Результаты лечения ДЛТи адъювантной гормонотерапии длительностью 12 месяцев
В дополнение к исследованию EORTC 22863 проведено равноценное исследование EORTC 22961, основной целью которого было установить, влияет ли длительность проводимой ГТ на выживаемость больных после проведения ДЛТ. Больных рандомизировали на две группы: в первой проводили ДЛТ с последующей 6-месячной ГТ в режиме максимальной андрогенной блокады (краткосрочная ГТ), во второй группе больным после облучения и 6-месячной МАБ проводили ГТ аналогом ЛГРГ на протяжении 2,5 года (длительная ГТ). В исследование включили 970 больных РПЖ стадии Tlc-2bNl-2M0, или pNl-2M0, или T2c-4N0-2M0 (по классификации UICC от 1992 г.) с уровнем ПСА 150 нг/мл. При медиане наблюдения 5,2 года 5-летняя общая выживаемость составила 85,3% в группе длительной адъювантной ГТ и 80,6% в группе краткосрочной ГТ (ОР 1,43; 96,4% ДИ 1,04-1,98) [19].
Т.П.Чуприк-Малиновская и соавт. представили отдаленные результаты консервативного лечения больных РПЖ П-Ш стадии [9]. В исследование включено 170 больных (T2-3N0-1M0), которым проведена ДЛТ или ДЛТ с комбинированной блокадой андрогенов. Средний уровень ПСА был 24 нг/мл. Конформную лучевую терапию проводили, используя 3-хмерное планирование. Суммарная очаговая доза составила 70-74 Гр. Только лучевая терапия выполнена 45, а комбинированное лечение — 125 пациентам. Для комбинированной блокады андрогенов использовали флюцином и золадекс. Анализ показал, что 5-летняя наблюдаемая выживаемость составила 86% , скорректированная — 91%, безрецидивная - 78%.
Для общей оценки результатов гормонолучевого лечения неметастатического рака предстательной железы E.S.Antonarakis и соавт. провели мета-анализ проведенных исследований [13]. После тщательного отбора в этот анализ попали 16 исследований, где проводилась комбинация гормональной и лучевой терапии. В 16 исследованиях участвовало 5987 больных, 10 было рандомизированных, контролируемых и 6 - наблюдаемые. Только в 11 четко указано, какие гормональные агенты использованы. Набор пациентов проходил с 1987 по 2003 годы, стадии заболевания были от ТІ б до Т4 (в пяти исследованиях включены пациенты с метастазами в лимфоузлы). Количество больных варьировало от 57 до 1514, и средний срок наблюдения составил от 2,6 до 7,8 лет.
Безрецидивная выживаемость в шести исследованиях (п = 4.064) определялась по клинической картине, в восьми (п = 1.788) критерием прогрессирования служил рост ПСА. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 52%. Общая 5-летняя выживаемость определена на основании анализа 11 исследований и составила 82%. Это первый мета-анализ, в котором сделана попытка обобщить и проанализировать данные гормонолучевой терапии больных с неметастатическим раком предстательной железы. Авторы понимали, что в анализ включены пациенты с различными стадиями, режимами гормонотерапии. Часть пациентов были с метастазами в регионарных лимфоузлах. При оценке прогрессирования использовались различные критерии, длительность гормональной терапии также отличалась по срокам проведения. Однако, это первая оценка, которая показала данные по безрецидивной и общей выживаемости, что в дальнейшем поможет в других исследованиях оценить полученные результаты и сделать правильные выводы.
Лучевая терапия после радикальной простатэктомии Целью любого вида радикального лечения рака предстательной железы является излечение пациента или существенное продление его жизни. Вторым важным по значимости аспектом является качество жизни. Однако любой вид радикального лечения не исключает рецидива заболевания. Частота рецидива зависит от радикальности проведения операции, суммы Глисона, исходного уровня ПСА. В стадии Т1-Т2 частота биохимического и клинического рецидива составляет 25-35% [71]. Опыт хирургического лечения в стадии ТЗ показывает, что у 33,5-66% выявляется позитивный хирургический край и у 7,9-49% выявляется поражение метастазами лимфатических узлов [58].
Таким образом, 56-78% пациентам, которым проведено хирургическое лечение, в последующем требуется проведение лучевой терапии (адъювантной либо спасительной) или гормонального лечения [3, 6, 7, 56, 105].
Для своевременного выявления возврата болезни нужен динамический контроль над течением заболевания. Проявление рецидива заболевания возможно в различное время после оперативного вмешательства, что требует наблюдения в ближайшие и отдаленные сроки. Своевременное определение рецидива позволит начать лечение второй линии и продлить жизнь больного.
Для выявления рецидива заболевания на первом этапе проводится клиническое обследование и определяется уровень ПСА в сыворотке крови. При необходимости в последующем присоединяются инструментальные методы, а также различные виды лучевой диагностики для оценки клинического распространения заболевания.
Изменение уровня ПСА — основной показатель при проведении мониторинга после радикальной простатэктомии. Рост ПСА, т.е. биохимический рецидив, как правило, предшествует клиническому прогрессированию [48, 54, 87, 93, 98]. В настоящее время принято, чтобы результат единичного повышения уровня ПСА в плазме крови был вторично подтвержден до начала второй линии терапии, которая будет проводиться по поводу биохимического прогрессирования. Согласно международному консенсусу [16, 75] два последовательных показателя равных 0,2 нг/мл или выше после радикальной простатэктомии свидетельствуют о рецидиве заболевания. ПСА не должен определяться в сыворотке в течение 6 недель после радикально проведенной простатэктомии [92]. Постоянно увеличивающийся уровень ПСА свидетельствует, что в организме сохранены или появились ткани, продуцирующие ПСА. Для больных, которым выполнена радикальная простатэктомия, это означает возникновение рецидива болезни как из-за наличия микрометастазов, которые не были выявлены или были невидимыми ранее, так и вследствие развития местного рецидива в полости таза, вероятно, из-за позитивного хирургического края, определенного в результате патологоанатомического обследования. Быстро растущий уровень ПСА (высокая скорость прироста ПСА, короткое время удвоения ПСА) свидетельствует о наличии отдаленных метастазов. Более медленное и позднее увеличение ПСА, вероятно, означает развитие местного рецидива.
Выживаемость больных после дистанционной лучевой терапии в сочетании с длительной гормонотерапией
Принципиально важным является то, что немедленная ДЛТ после РПЭ достоверно улучшала показатели 5-летней выживаемости больных (72,2 против 51,8%, р 0,0001).
С другой стороны, исследование EORTC не продемонстрировало увеличение показателей опухолеспецифической и выживаемости без метастазов. Как показали данные, наиболее подходящими кандидатами для ДЛТ в послеоперационном периоде являются пациенты с мультифокальным положительным хирургическим краем, а также с дифференцировкой опухоли по Глисону
Параллельно проводилось исследование SWOG 8794, в котором участвовало 425 больных РПЖ рТЗ стадии с медианой наблюдения 11,5 года [97]. Было показано, что немедленная ДЛТ после РПЭ достоверно увеличивает выживаемость без метастазов в течение 15 лет и составляет 46%, а в группе отсроченного лучевого лечения - 38% (р = 0,053).
Большое европейское мультицентровое исследование проведено рядом клиник у пациентов РПЖ с высоким риском [91]. После радикальной простатэктомии 1413 пациентов с ПСА 20, или с ТЗ-4, или индекс Глисона 7 включены в исследование. Из 1413 больных 800 отвечали критериям включения и были разделены на две группы по 400 в каждой. В одной не проводилось адъювантного лечения, а в другой выполнялась ДЛТ, или гормонотерапия (ГТ), или комбинация ДЛТ и ГТ. Авторами проведен подробный анализ выживаемости в течение 5 и 10 лет наблюдения. Рутинное назначение ДЛТ, ГТ или их сочетания не влияло значительно на частоту биохимического рецидива. Также частота клинического рецидива, общая и скорректированная выживаемость существенно не отличались между собой. Вероятно, последующие исследования должны показать, у каких пациентов с высоким риском адъювантная терапия может оказать положительный эффект на течение заболевания и продолжительность жизни больных.
Как уже упоминалось выше, одним из негативных факторов, влияющих на результаты лечения, являются «позитивные» хирургические края. Целью исследования A.Briganti и соавт. [23] было изучение эффективности адъювантной лучевой терапии в стадии рТ2 с положительными краями. Проанализированы данные одного института — 2885 больных рТ2. ДЛТ проведена 1611 (55,8%) пациентам. Оценка результатов проводилась только у пациентов с негативными лимфоузлами и позитивными краями. В связи с этим, 338 (20,9%) были включены в исследование. Средний возраст пациентов составил 64,5 года, по индексу Глисона они распределились следующим образом: 6 - 47,5%, 7 - 46,3%, 8-Ю - 6,2%. Общая ПСА-безрецидивная выживаемость составила на протяжении 5, 8 и 10 лет после только хирургического вмешательства 85, 79 и 69%, соответственно. Сравнение групп хирургического лечения с адъювантной лучевой терапией не выявило достоверных различий по выживаемости (р = 0,3) в эти же сроки наблюдения. Проведенный мультивариационный анализ показал, что лучевая терапия (р = 0,8), также и предоперационное значение ПСА (р = 0,2) не коррелировало с биохимической безрецидивной выживаемостью. Достоверное значение имела сумма Глисона на результаты выживаемости пациентов. Таким образом, при локализованном раке (рТ2) и положительных хирургических краях не продемонстрировано эффективности адъювантной лучевой терапии в увеличении биохимической, безрецидивной выживаемости. По-видимому, нужны мультицентровые исследования с включением большого количества больных.
A.Briganti и соавт. [24] изучали влияние адъювантной лучевой терапии у больных с pN+ после радикальной простатэктомии. Исследование проводилось группой авторов из двух центров. Когорта больных включала 703 пациентов, 171 (24,3%) лечились адъювантной лучевой и гормональной терапией. Из общего количества - 532 (75,7%) получали только адъювантную гормональную терапию. Последующий анализ показал, что лучевая и гормонотерапия значительно увеличивают опухолеспецифическую выживаемость по сравнению с только гормональной терапией. Так, при адъювантном комбинированном лечении в течение 5, 8 и 10 лет скорректированная выживаемость после хирургии составила 95, 92 и 87% по сравнению с 91, 79 и 74% при только гормонотерапии, соответственно. Кроме того, после ГТ пациенты сохраняли риск умереть от рака предстательной железы в 2,1 выше, чем при комбинации ГТ + ДЛТ (р = 0,027).
Следовательно, адъювантная ДЛТ значительно повышает опухолеспецифическую выживаемость у больных с метастазами в регионарных лимфоузлах и подчеркивает необходимость использования комбинированной терапии в послеоперационном периоде у этой группы больных.
Таким образом, больные локализованным РПЖ или в клинической стадии T3N0M0, при установлении гистоморфологической стадии pT3N+ с высоким риском биохимического или клинического рецидива после РПЭ могут нуждаться в адъювантном лечении. Наличие положительного хирургического края, экстракапсулярная инвазия, вовлечение семенных пузырьков, рост ПСА после оперативного лечения требуют адъювантного лечения. После согласования с пациентом, разъяснения вида лечения, побочных эффектов, в зависимости от данных обследования, клинической ситуации, может быть принято несколько решений: 1) немедленная ДЛТ на область предстательной железы 2) тщательное динамическое наблюдение с последующей ДЛТ при повышении ПСА 0,5 нг/мл [33]. При уровне ПСА 1,0 нг/мл возможность локального контроля над опухолевым процессом значительно снижена [109].
Анализ данных литературы показывает, что проведение спасительной ДЛТ в отдаленные от оперативного вмешательства сроки также увеличивало опухолеспецифическую выживаемость больных в случае появления биохимического или локального рецидива заболевания [99].
Характеристика больных, методов диагностики и лечения
Со стороны мочеполовой системы частота острых лучевых реакций 1-2 степени составила 64,3% (чаще это проявлялось умеренными дизурическими явлениями), 3 степени - 3,6%; поздние лучевые повреждения 1 и 2 степени составили по 1,5% (в одном случае отмечалось умеренно учащенное мочеиспускание, в другом — интермиттирующая макрогематурия). Частота острых лучевых реакций со стороны гастроинтестинальной системы: 1 степени - 26,8%, 2 степени - 7,1% (реакции 1 и 2 степени чаще проявлялись дискомфортом, болью, диареей в большинстве случаев, требующие медикаментозной коррекции); поздние лучевые повреждения 1 степени 4,4% (у 3 пациентов это проявлялось кровянистыми выделениями из прямой кишки и дискомфортом; этим пациентам проводили ректороманоскопию, что подтверждало наличие лучевых повреждений), 2 степени - 1,5% (у одного пациента отмечалось интермиттирующее кровотечение). Эндоскопическая картина выявляла наличие эрозий слизистой оболочки прямой кишки.
Таким образом, гормонолучевое лечение проведено 132 больным локализованным и местно-распространенным РПЖ. Всем больным проведена дистанционная лучевая терапия в СОД - 70 Гр сочетанно с гормональной терапией и ее продолжением в последующем в адъювантном режиме различной длительности (6 мес, 12 мес, 36 мес. и более).
Изучены результаты лечения от местного распространения опухоли, надира ПСА, уровня Глисона и длительности гормональной терапии. На результаты лечения оказывали влияние совокупность вышеперечисленных факторов. Несмотря на обобщающие критерии классификации, каждый больной индивидуален в отношении чувствительности к лекарственному и лучевому лечению, а также различного злокачественного потенциала опухоли. Тем не менее, полученные результаты позволяют сделать ряд заключений, предположений и выводов, вытекающих из проделанной работы. Понятно, что в рамках поставленных задач и в условиях одной клиники нельзя провести рандомизированное исследование, тем не менее, полученные данные имеют научное и практическое значение.
Стадия заболевания имела наиболее важное значение в ответе на проводимое лечение, непосредственные и отдаленные результаты и, следовательно, продолжительность жизни больного. Выживаемость без биохимического рецидива при локализованном процессе составила 84,1%, а при местно-распространенном — 68,1%. Хотя полученные различия не достоверны (р = 0,0515), отмечается тенденция к более высокой выживаемости у больных локализованным РПЖ. Исходный уровень ПСА влиял на частоту рецидивов. Количество рецидивов возрастало в диапазоне исходного показателя от 20 до 40 нг/мл. Другим важным показателем, характеризующим биологический потенциал опухоли, является степень дифференцировки аденокарциномы РПЖ - индекс Глисона. Анализ частоты рецидивов показал, что 86,4% всех биохимических рецидивов выявлены при показателе Глисона 7. Эти данные коррелируют с данными литературы и должны учитываться при составлении плана лечения.
Очень существенным показателем является надир ПСА в результате лечения, как во временном интервале, так и в количественном выражении. Этот показатель раздельно изучался во всех группах, а также в целом у 132 пациентов. Анализ показал, что 81,1% достигли надира ПСА менее 0,5 нг/мл в течение 1-го года наблюдения, еще 11,4% - в сроки от 13 до 24 месяцев. Следовательно, у 92,5% больных достигнут надир в течение первых 2 лет наблюдения. Благоприятный ответ на лечение является хорошим прогностическим фактором, который оказывает влияние на безрецидивный период и продолжительность жизни больного.
Анализ выживаемости в зависимости от перечисленных прогностических факторов показал, что наиболее важным показателем, влияющим на продолжительностьv жизни, была длительность гормональной терапии. Наиболее высокая 5-летняя ИЄА-безрецидивная выживаемость достигнута при длительной (36 мес. и более) гормональной терапии - 88,7%, а в группе 12 мес. ГТ — 66,7%. Наиболее низкая выживаемость при длительности гормонотерапии 6 мес. — 41,9%. Различия в продолжительности жизни между группами длительной и 6-месячной ГТ статистически достоверны (р 0,00001).
Адъювантиая гормонотерапия длительностью б месяцев Отличительная особенность этой группы по сравнению с другими в том, что длительность адъювантного лечения после дистанционной лучевой терапии составила 6.месяцев. Среднее значение ПСА 25,3+24,3 (от 3,05 до 127,6) нг/мл. Индекс Глисона у 73,3% был 6-7.
Динамика ПСА в результате лечения- показала, что у 83,3% снижение ниже 0,5 нг/мл отмечено в течение 1-го года наблюдения. У двух пациентов это произошло в течение последующих сроков наблюдения. У 10% снижение было выше 0,5 нг/мл.
В данной группе отмечается наиболее высокая частота рецидива заболевания. За 5 лет наблюдения рецидив выявлен у 13 (43,3%). Из 13 мужчин у 9 это выявилось только в росте ПСА, у одного биохимический рецидив сочетался с клиническим прогрессированием, ещё у 3 биохимический рецидив в дальнейшем проявился развитием отдаленных метастазов. Более подробный анализ пациентов этой подгруппы показывает, что из 13 у 11 был местнораспространенный РПЖ. У двух выявлено по одному регионарному метастатическому лимфоузлу. Следовательно, степень местного распространения опухоли совместно с другими факторами имела негативное прогностическое значение. У тех пациентов, где отмечен рецидив заболевания, среднее значение ПСА было 35,5 нг/мл (10,6-127,6 нг/мл). Прослеживается тенденция увеличения частоты рецидива с повышением содержания ПСА в сыворотке крови. Сроки появления рецидива были вариабельны. Наиболее ранние рецидивы выявлены у 2 больных на 12 месяце наблюдения. В одном случае имелся регионарный метастаз, в другом — прорастание опухоли в мочевой пузырь. В других случаях рецидивы отмечены в различные последующие сроки наблюдения, большинство на 2-м и 3-м году наблюдения. Обобщая данные по рецидивам заболевания, необходимо отметить, что в большинстве случаев они регистрировались у пациентов с местнораспространенным РПЖ, начиная с 1-го года наблюдения. Исходный средний уровень ПСА в группе этих пациентов был выше, чем во всей анализируемой группе. У 3 в дальнейшем также развилось клиническое прогрессирование - в двух случаях метастазы в кости и в одном метастазы в лимфоузлах. Частота рецидивов также была выше у больных с индексом Глисона 7.
Общая выживаемость за 5 лет составила 86,7+7,3%. В связи с тем, что частота биохимического прогрессирования была довольно высока, ПСА-безрецидивная выживаемость за 5 лет составила 41,9+12,8%. Одним из главных факторов, влияющих на продолжительность жизни, было местное распространение опухоли. Подразделение на пациентов с локализованным и местнораспространенным РПЖ выявило существенную разницу в 5-летней ПСА-безрецидивной выживаемости. При локализованном процессе выживаемость была 76,9%. При местнораспространенном процессе никто не дожил до 5 лет наблюдения и безрецидивная выживаемость в этой группе составила 57 мес. Различия по ПСА-безрецидивной выживаемости оказались достоверными р=0,0008.
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
![Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс]](/i/i/4276/176336.png "Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс] Осипов Сергей Викторович")