Введение к работе
Актуальность темы диссертации.
Общая управляемая гипертермия с искусственной гипергликемией представляют один из реальных путей повышения химио- и радиочувствительности злокачественных новообразований. Широкая программа экспериментальных и клинических исследований по изучению возможностей нс-ііиЛьзоБа::;:." г::портгр?»і?« т» г«тт»пгликрмии в лечении онкологических больных впервые в стране была начата в 19С8 г. в НИИ онкологии и медрадиоло-гии МЗ БССР под руководством профессора Н.Н.Александрова. Доказано, что существенные физико-химические сдвиги, возникающие под влиянием этих воздействии в злокачественных опухолях, повышают различия между опухолевой и нормальной тканями, создавая тем самым реальные возможности для избирательного усиления противоопухолевого действия облучения и химиотерапевтпческнх средств. Последующие широкомасштабные исследования белорусских ученых под руководством профессоров С.З.Фрадкина и Э.А.Жаврида были посвящены совершенствованию медико-технической базы, изучению состояния жизненно важных систем и функций организма при гипертермии в гипергликемии и клинической эффективности использования этих модификаторов (Ходина Т.В. и соавт., 1980, 1981; Безручко В.И., 1985; Лаппо СВ., 1986; Конопля Е.Ф. и соавт., 1987; Трусевич З.С., 1989; Лысенко Е.В., 1990; Филатович Л.Н. и соавт., 1992, 1995). Клинический опыт применения общей гипертермии и искусственной гипергликемии в программах лечения некоторых форм злокачественных новообразований доказал высокую результативность. Сочетание этих модифицирующих агентов с химиотерапией при комбинированном лечении больных местно-распространеиными и генерализованными формами злокачественных опухолей позволило повысить 5-летпюю выживаемость при меланоме с 21.5x5.5% до 43.9+8.9%, при раке почки - с 6.9+1.5% до 42.2+8.5% и полуторагодорую выживаемость при иелкоклеточпом раке легкого - с 4.110.7% до 17.6±8.4% ( Жаврид Э.А., 1986, 1987, 1991; Жаков И.Г. и соовч., 1990; Фрадкин С.З. и соавт., 1975, 1992, 1993, 1994; Мапричев А.С., 1994).
Вместе с тем накопленный опыт позволил выявить и нерешенность неко-орых аспектов использования этих экстремальных воздействий в программах іечешія онкологических больных. Режимы общей гипертермии, рекомендуе-нле для применения з онкологической практике, не обладают строго пзби-
избирательным действием па опухоль. Поэтому результаты терапии, компонентами которой являются общая гипертермия и искусственная гипергликемия, нере; :о снижаются за счет повреждающего действия столь нагрузочных факторов па жизненно важные органы и системы организма-опухо-леносителя. Одним из важных звеньев, лимитирующих уровень, продолжительность и кратность сеансов общей гипертермии является состояние сердечно- сосудистой системы. Это обусловливает необходимость разработки терапевтических мероприятий, направленных на оптимизацию проводимого лечепня.
Современные представления о биологии опухолевого роста и системном воздействии на организм высоких температур (Шапот B.C., 1975; Дильмап В.М., 1989; Морозкина Т.С., 1989; Кушлинский Н.Е., 1991; Берштейн Л.М. с соавт., 1993; Yatvin М.В. et al., 1993; Bhatavdebar I.M. et al., 1994) позволяют утверждать, что патологические процессы, развивающиеся в организме онкологических больных при гипертермии, обусловлены нарушением гормонально-метаболических взаимоотношений, инициируемых тепловой стресс-реакцией. Между тем до настоящего времени нет работ, позволяющих представить полный биохимический механизм наступающих измепений в организме онкологических больных под действием индуцированного теплового стресса. Клинические же запросы к расширению применения метода общей гипертермии и искусственной гнпергликемии в лечении злокачественных новообразований обусловливают необходимость оценки влияния этих агентов на биохимические процессы организма с целью разработки патогенетически обоснованной терапии побочных осложнений.
Имеющиеся в литературе сведения о роли стресса в этиология заболеваний системы кровообращения дают основание предположить, что снижения повреждающего действия общей гипертермии на сердце можно достигнуть применением инсулина с глюкозой, мембранотропных витаминов и апти-коагулянтов. Каждое из указанных средств находило применение в профилактике и лечении сердечно-сосуд1.;тых заболеваний (Меерсон Ф.З., 1984, 1993; Козлов И.А. с соавт., 1985, 1992; Reiinauer Н., 1987; Панченко Е.П. с соавт., 1993; Zacharski L.K. et al, .1993; Chorot P. Et al., 1994). Однако ис-подьзоваі.-te указанных агентов в виде компонентов комплексной терапии, направленной ьа метаболп-.ескую реабилитацию онкологических больных при общей піпертермші, не применялось. Не изучены биохимические механизмы сорместпого применения больших доз инсулина о глюкозой, вита ; мнаов А. Е. С и препаратов, снижающих гемокоагулнциоиный потенциал, m орглннзм-опухоленоснтель при общей гипертермии. Не оценена эффек
тивность использования этих препаратов по разработанной схеме для метаболической коррекции патобиохимического фона общей гипертермии у больпых распространенными формами меланомы, сарком мягких тканей, рака легкого и почки. Не определена адекватность противоопухолевого действия общей гипертермии и искусственной гипергликемии, проводимых в условиях терапии инсулином и витаминами-антиоксиданТами.
Решение этих вопросов даст возможность разработать патогенетически обоснованную терапевтическую программу энергетического обеспечения и защиты от теплового стресса организма онкологических больпых при общей гмгтрртррмии и искусственной гипергликемии. Создание такой стресс-лимитирующей программы и разработка индивидуальных показаний к ее применению позволит не только улучшить состояние гомеостаза больных при общей гипертермии, но применять более высокие температурно-экспо-зиционные режимы и проводить такие воздействия на уровне, адекватном функциональным возможностям организма. Реализация этой задачи в целом обеспечит повышение эффективности программ лечения больных распространенными формами злокачественного процесса, компонентами которых является общая гипертермия и искусственная гипергликемия.
Диссертация выполнялась в рамках программы ГКНТ СМ СССР по проблеме 0.69.02. на 1981-1985 гг. тема 04.10.Д1, "Модификатор"; Всесоюзной программы по проблеме 04.16.Н2 на 1985-1987 гг. "Разработать и передать в МЗ СССР методы индивидуального прогнозирования и контроля раздельного и комбинированного применения гипергликемии, гипертермии и общей гипоксии при комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей"; Республиканской программы."Здоровье" 69.01р06 "Разработать оптимальные варианты применения модифицирующих физико-химических воздействий в комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей и выдать практические рекомендации" (1988-1989 гг.); Республпкан-, ской программы фундаментальных 'л поисковых исследований "Разработать и клинико-экспериментально обосновать новые биохимические и биофизические критерии оценки гомеостаза организма-опухоленосителя при комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей (1991-1992 гг.); Государственной программы фундаментальных исследований "Изучение механизмов и процессов саморегулирования функций с целью разработки методов коррекции состояния организма " (Гомеостаз). Решение Кабинета Министров РБ N 05/520-57 от 06.04.95 г.
Цель и задачи исследования. Цель исследования - определить влияние гипертермпческого воздействия на гормонально-обменные, показатели орга-
низма-опухоленосителя, на базе этих данных разработать программу коррекции метаболических сдвигов и индивидуальные показания к ее применению, дать оценку ее эффективности у онкологических больных при общей гипертермии.
Достижение поставленной цели предусматривало решгчие следующих задач:
-
Изучить гормональные взаимоотношения и уровень циклических нуклеотидов при общем тепловом воздействии на организм больных мелано-мой, саркомами мягких тканей, раком легкого и почек.
-
Изучить влияние общей гипертермии на показатели углеводно-липидного и белкового обменов онкологических больных.
-
Определить состояние свободно-радикального окисления липидов и ан-тиокислительной системы крови больных при общей гипертермии.
-
Изучить гемостазиологическую картину крови больных при общей гипертермии.
-
Патогенетически обосновать и разработать программу лечебных мероприятий, направленных на оптимизацию проведения сеансов общей гипертермии и искусственной гипергликемии путем антистрессовой защиты организма больных и энергообеспечения в оптимальном режиме.
-
Определить по показателям циклических нуклеотидов, перекнсвого окисления липидов и антиоксидантной системы эффективность опухолена-правленного действия общей гипертермии и искусственной гипергликемии при использовании глюкозо-инсулиновой нагрузки и антиоксидантного комплекса в качестве основных элементов стресс-лимитирующей программы.
7. Оценить эффективность- разработанной программы коррекции мета
болических сдвигов у онкологических больных, в схему лечения которых
включены общая гипертермия и искусственная гипергликемия.
8. Выявить с помощью дискриминантного анализа физико-химических
характеристик биологических жидкостей факторы риска развития побочных
эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и разработать индивиду
альные показания для целенаправленного использования стресс-лимитирую
щей программы.
Научная новизна полученных результатов. Сформулирована концепция о системном влиянии опухолевого процесса, гипертермии и гипергликемии на функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, приводящем к нарушению гормональных взаимоотношений, развитию недостаточности инсулина, нарушению утилизации глюкозы, индукции процессов перекисного окисления и гиперкоагуляции у онкологических больных.
Представлены новые данные о реакции симпато-адреваловой, гипо-физарно-надпочечниковой систем и ннсулярного аппарата у больных мела-номой, саркомами мягких ткапей, раком легкого и почек при обгцей гипертермии с искусственной ипергликемией; впервые дана комплексная оценка гормонального дисбаланса при тепловом стрессе у этой категории онкологических больных.
Показано изменение содержания и соотношения циклических нуклеоти-дов в биологических жидкостях организма у больных меланомой, саркомами
*1ИГ.ЧЛУ- Т^Г'-ГТ'?^ "?5"!>М потч'пт'п w ттптгтгтт ттпи пбтттрй гттттртітрпмиіт С TTCKVCOTRPTT-
ной гипергликемией, что свидетельствует о проявлениях теплового стресса на уровне клеточных мембран.
Выявлены ранее неизвестные закономерности формирования новых эн-докринно-метаболическнх взаимоотношений у онкологических больных при гипертермических воздействиях: установлено, что нарушение утилизации глюкозы клетками организма обусловливает переключение энергетического обмена на окисление липидных субстратов, усиление белкового катаболизма, направленное на обеспечение повышенных энергозатрат при тепловом стрессе, индуцированном общей гипертермией.
Установлено, что одним из ранних эффектов теплового стресса у онкологических больных является снижение показателя деойных связей суммарной ненасыщенвости липидов, отражающее инициацию свободно-радикального их окисления и нарушения в системе ПОЛ-АОС.
Впервые установлено повышение активности ферментов-индикаторов мембранной стабильности и уровня молекул средней массы, как свидетельство цитолитических реакций, связанных с тепловой агрессией при общей гипертермии онкологических больных.
Получены новые ЭПР-спектрометрические данные о снижении функциональной активности альбумина у онкологических больных при общей гипертермии, приводящем к нарушению адресного транспорта эндогенных токсинов к органам детоксикации.
Показано что выраженные нарушения метаболизма и цитолнтические реакции при общей гипертермии приводят к активации свертывающей системы, снижению фибринолитической и . ітикоагулянтной активности крови.
На основании выявленных, неизвестных ранее, механизмов стресс-реакции организма у онкологических бо' чных при общей гипертермии нато-гепетически обоспована и разработай программа сниже' ля стресс-реализующих процессов и энергетического обеспечения организма больных
при общей гипертермии с помощью инфузионной терапии, включающей большие дозы глюкозы и инсулина, комплекс витаминов А, Е, С и антикоагулянты.
Определены биохимические механизмы, с помощью которых реализуется действие разработанной и созданной стресс-лимитирующей программы, использованной при общей гипертермии и включающей коррекцию нарушения гормонально-метаболических функциональных взаимоотношений, физиологически оптимальное энергообеспечение при гиперметаболизме, блокирование инициации свободно-радикальных мембранных нарушений и гиперкоагуляции.
Впервые доказано, что применение больших доз инсулина и глюкозы, антиоксидантного комплекса витаминов и антикоагулянтов не только способствует метаболической реабилитации онкологических больных в условиях общей гипертермии, но и сохраняет эффективность гипертермических и гипергликемических воздействий на опухоль.
Обоснована целесообразность и эффективность дифференцированного применения по индивидуальным показателям с помощью разработанных прогностических критериев инфузионной программы, направленно" на снижение кардиотоксичных эффектов общей гипертермии.
Практическая значимость полученных результатов
Разработка и внедрение в лабораторную практику таких нетрадиционных биохимических и биофизических критериев оценки гомеостаза, как ЭПР-спектрометрический анализ спин-меченой сыворотки крови, определение уровня двойных связей суммарной ненасыщенности липидов и комплексное определение липопероксидов и витаминов-антноксидантов позволяет более полно и экспресспо оценивать степень эндотоксемии и функциональной способности транспортных систем организма у онкологических больных при общей гипертермии с целью прогнозирования кардиотоксичных осложнений.
Использование больших доз экзогенно введенного инсулина с глюкозой у онкологических больных в период проведения общей гипертермии позволяет повысить энергетический метаболизм организма в физиологически оптимальном - гликолитическом режиме, предотвращающем нежелательное включевче субстратов липидного и белкового катаб' тизма.
Использование антпг-'.спдантного комплекса в период гипертермичес-кпх воздействий на оргашізм-опухоленоситель блокирует инициацию процессов перекпсного окисления липидов под действием общей гипертермии, способствует избирательно!"; профилактике свободнорадикального разрушения Сиопогичсских мембран организма.
Включение в стресс-лимитирующую инфузионнуго программу антикоа-гуляптов способствует коррекции гемостазиологических сдвигов в организме больного при общей гипертермии, снижению опасности тромбогеморраги-ческих осложнений.
Проведение сеансов общей гипертермии у больных злокачественными новообразованиями под защитой разработанной программы инфузионной терапии, направленной ца торможение стресс-реализующих механизмов, снижает вероятность развития осложнений в сердечно-сосудистой системе и других жизненно важных органах.
Отсутствие снижения противоопухолевых эффектов общей гипертермии и искусственной гипергликемии, доступность, относительная простота и высокая эффективность избирательного действия разработанной стресс-лимитирующей программы защиты организма обеспечивает расширение показаний к применению общей гипертермии в комплексном и комбинированном лечении онкологических больных и дает возможность безопасно применять более жесткие экспозиционно-температурпые режимы без развития патофизиологических сдвигов, представляющих угрозу жизни больного.
Отбор физико-химических характеристик биологических жидкостей организма у онкологических больных, максимально коррелирующих с развитием кардиотоксичных эффектов общей гипертермии, и их дискриминант-ный анализ позволяют прогнозировать возможность сердечно-сосудистых ' осложнений и использовать оптимизирующие мероприятия по индивидуальным показаниям.
Внедрение результатов исследования в практику. Новый метод проведения общей гипертермии и искусственной гипергликемии в условиях стресс-лимитирующей программы используется в НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ, включен в лекционный курс кафедры онкологии и медицинской радиологии и кафедры клинической лабораторной диагностики Белорусского института усовершенствования врачей, департамента радиобиологии и радиационной медицины Международного института по радиоэкологии им. А.Д. Сахарова.
Разработанные новые и модифицироранные методики исследования транспортной функции альбумина по показателям ЭПР-сиектра спин-меченой сыворотки крови, суммарной ненасыщенности липидов сыворотки крови то количеству двойных связей и совместного определения показателей системы ПОЛ-АОС в одной пробе к^ови внедрены и используются в лабораторной ра-боть НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ, Белорусского государственного института усовершенствования врачей МЗ РБ, Могилевского
филиала НИИ радиационной медицины МЗ РБ, Минского областного противотуберкулезного диспансера, Минской областной клинической больницы, Гродненской областной клинической больницы, института биохимии АН Беларуси, Харьковского НИИ медицинской радиологии МЗ Украины. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Проведение общей гипертермии и искусственной гипергликемии у больных распространенными формами злокачественных опухолей сопряжено с развитием в организме-опухоленосителе стресс-реализующих механизмов. Гормональный дисбаланс, нарушение утилизации глюкозы и переключение энергетического обмена на альтернативные субстраты, сопровождающиеся гиперкрагуляцией, накоплением эндотоксинов - продуктов белкового и ли-пидного катаболизма в условиях нарушенной транспортной функции альбумина, ле...ат в основе побочных кардиотоксичных эффектов общей гипертермии и гипергликемии.
-
Патогенетически обоснованная стресс-лимитирующая терапевтическая программа, включающая инфуаию антикоагулянгов, больших доз инсулина с глюкозой и витаминов-антиокислителей (А, Е, С), направленная на оптимизацию проведения сеансов общей гипертермии с искусственной гипергликемией, способствует метаболической реабилитации больных путем энергообеспечения за счет ассимиляции оптимальных субстратов - углеводов, стабилизирующего действия па мембранные и гемостазиологические процессы, не снижая эффективности гипертермических и гчпергликемических воздействий на опухоль.
-
Применение многомерного дискриминантного анализа биохимических и биофизических характеристик крови позволяет прогнозировать побочные кардиоваскулярные эффекты общей гипертермии у онкологических больных и использовать разработанную стресс-лимитирующую программу по индивидуальным показаниям. Это способствует расширению показаний к применению общей гипертермии и искусственной гипергликемии, использованию более высоких температурно-экспозиционных режимов и в целом улучшению результатов лечения онкологических больных.
Личный вклад соискателя. Все биохимические исследования выполнены самостоятельно либо при непосредственном участии; проведен статистический анализ результатов, вошедших в диссертацию. Сформулирована новая концепция, которая дает возможность на основании выявленных, неиявегтных ранее сторон патогенеза стресс-реакции.организма у онкологических бо.и.пых при общей гипертермии, разработать и создать стресс-лимитирующую программу. Патогенетически обоснована и разработана программа снижен я
стресс-реализующих процессов и энергетического обеспечения организма больных при общей гипертермии с помощью ияфузионной терапии, включающей большие дозы глюкозм и инсулина, комплекс витаминов Л, Е, С и антикоагулянты. С помощью дискриминантного анализа результатов исследования определены факторы, позволяющие прогнозировать побочные кар-диоваскулярные эффекты общей гипертермии, и разработаны индивидуальные показания к использованию стресс-лимитирующей программы.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации доложены на XI Всесоюзном съезде ренпеиилшо» (г. Таллин, 1CS1); III Всесоюзном съезде врачей-лаборантов (Москва, 1985); VI научной конференции онкологов прибалтийских республик (Рига, 1985); III Республиканском съезде врачей-лаборантов Белорусской ССР (Минск, 1986); расширеном пленуме правления научного общества онкологов и патологоанатомов БССР (Минск, 1987); Всесоюзном симпозиуме "Новые методы интенсивной терапии в лечении онкологических больных" (Калинин, 1989); 2-м Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Гипертермия в онкологии" (Обнинск, 1990); Всесоюзном симпозиуме "Клиника и лечение меланом кожи" (Саратов, 1990); Всесоюзном симпозиуме "Биохимия опухолевой клетки" (Минск, 1990); III съезде онкологов БССР (Минск, 1991); 14-м Международном симпозиуме по клинической гипертермии (Дубна, 1991); IV конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 1992); конференции с международным участием "Современные проблемы мониторинга в анестезиологии и интенсивной терапии" (Москва, 1992); 17-м Международном симпозиуме по клинической гипертермии (Италия, 1994); международной школе-семинаре по гигертермии (Минск, 1995); 5-м Российском съезде специалистов по лабораторной диагностике (Москва, 1995). Апробация в НИИ онкологии и медра-диологии МЗ РБ (Минск, 1996).
Опубликовапность результатов
По материалам диссертации опубликовано 57 работ: 1 монография в соавторстве, 14 статей в научных журналах, 12 - в сборниках, 24 тезиса докладов, 1 методические рекомендации, 1 авторское свидетельство, 4 .-.оложитель-ных решений о выдаче патентов Российской Федерации на изобретения.
Структура и объем диссертации:
