Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 10
1.1. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе алкогольной интоксикации 10
1.2. Фармакологическая коррекция патологических изменений в организме при алкогольной интоксикации 21
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Характеристика экспериментального материала 35
2.2. Характеристика клинического материала 37
2.3. Материалы и методы исследования 41
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 46
Глава 3. Экспериментальное обоснование применения мексидола, цитофлавина и глицина при острой алкогольной интоксикации 48
3.1. Влияние мексидола, цитофлавина, глицина раздельно и в комбинации на выживаемость крыс на модели острой алкогольной интоксикации 48
3.2. Влияние мексидола, цитофлавина, глицина, применяемых раздельно и в комбинации на относительную массу печени крыс в условиях острой алкогольной интоксикации 51
3.3. Влияние мексидола, цитофлавина, глицина, применяемых раздельно и в комбинации на активность ферментов печеночного происхождения в сыворотке крови крыс в условиях острой алкогольной интоксикации 53
3.4. Влияние мексидола, цитофлавина, глицина применяемых раздельно и в комбинации на содержание диеновых коньюгатов, шиффовых оснований и ТБК-реагирующих продуктов в ткани печени на модели острой алкогольной интоксикации 57
3.5. Влияние мексидола, цитофлавина, глицина, применяемых раздельно и в комбинации на активность в ткани печени ферментов антиоксидантной защиты — каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы 62
Глава 4. Результаты клинических исследований 68
4.1. Применение глицина раздельно и в комбинации с мексидолом и цитофлавином для коррекции повышенной активности ферментов печеночного происхождения в сыворотке крови больных острой алкогольной интоксикацией 68
4.2. Влияние глицина раздельно и в комбинации с мексидолом и цитофлавином и на содержание продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты у больных острой алкогольной интоксикацией 72
4.3. Влияние глицина раздельно и в комбинации с мексидолом и цитофлавином на изменения газового и кислотно-основного гомеостаза у больных с острой алкогольной интоксикацией 77
4.4. Оценка эффективности лечения больных острой алкогольной интоксикацией при помощи шкал бальной оценки 83
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 89
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Библиографический указатель 104
- Роль свободно-радикального окисления в патогенезе алкогольной интоксикации
- Влияние мексидола, цитофлавина, глицина раздельно и в комбинации на выживаемость крыс на модели острой алкогольной интоксикации
- Влияние мексидола, цитофлавина, глицина, применяемых раздельно и в комбинации на активность в ткани печени ферментов антиоксидантной защиты — каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы
- Оценка эффективности лечения больных острой алкогольной интоксикацией при помощи шкал бальной оценки
Введение к работе
Актуальность проблемы. Злоупотребление алкоголем - всеобщая проблема и является тяжелым бременем для системы здравоохранения государства и общества (Дмитриева Т.Б. и соавт, 2004; NIAAAA Report, 2005). Сохраняется высокая летальность при острых отравлениях алкоголем с тенденцией к увеличению в более чем в 2 раза за последние 10 лет (Бонитенко Ю.Ю. и соавт., 2005; Gude, А. В., et al, 2007).
Проблеме острой алкогольной интоксикации (ОАИ) посвящено достаточно большое число исследований, однако, несмотря на значительное количество терапевтических методов и инвазивных способов детоксикации (плазмаферез, непрямое электрохимическое окисление крови и др.), достигнуть значительного снижения летальности и частоты осложнений не удается (Бонитенко Ю.Ю. и соавт., 2005).
В патогенезе многих социально-значимых болезней, в том числе при острой алкогольной интоксикации большое внимание уделяют окислительному стрессу. При интоксикации этанолом накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) отмечено в печени, миокарде, слизистой оболочке желудка, клетках крови, нервной ткани (Albano Е., 2006; Cederbaum A.I. et al, 2009 Ливанов Г.А. и соавт., 2009). В арсенале рекомендуемых при алкогольной интоксикации терапевтических средств препараты метаболического типа действия не применяются (Сергеев О.В., 2006). Препараты с антиоксидантной активностью мексидол и цитофлавин при раздельном применении хорошо изучены при острой алкогольной интоксикации (Воронова Т.А. и соавт., 2006; Ливанов Г.А. и и соавт., 2009). Свойствам глицина как нейропротектора посвящено большое число работ, известно его свойство связывать ацетальдегид (Зубаткина О. В., Малахова М. Я., 2000; Комиссарова Н.Н., 2007). В настоящее время считается, что одним из факторов, влияющих на исход и прогноз интоксикаций психоактивными веществами и этанолом в частности, является токсико-гипоксическая энцефалопатия (Лужников Е.А. и соавт., 2007), в патогенезе которой
активация процессов свободно-радикального окисления и липопероксидация
играет существенную роль. Исходя из этого, комбинированное применение
препаратов с нейропротективным эффектом с антиоксидантами является
перспективным направлением фармакологической коррекции
патологических сдвигов при острой алкогольной интоксикации.
Исследований, посвященных комбинированному применению
нейропротектора глицина и антиоксидантов мексидола и цитофлавина в доступной нам литературе не обнаружено, что и определило актуальность и новизну настоящего исследования.
Цель исследования: экспериментальное и клиническое обоснование эффективности мексидола, цитофлавина, применяемых раздельно и в комбинации с глицином в комплексном лечении больных острой алкогольной интоксикацией.
Задачи исследования
Исследовать протекторное действие мексидола, цитофлавина, применяемых раздельно и в комбинации с глицином на выживаемость крыс, относительную массу печени и активность ферментов печеночного происхождения при экспериментальном моделировании острой алкогольной интоксикации.
Провести сравнительную оценку влияния мексидола, цитофлавина, применяемых раздельно и в комбинации с глицином на процессы перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты при экспериментальном моделировании острой алкогольной интоксикации.
Изучить в клинике влияние мексидола, цитофлавина, применяемых раздельно и в комбинации с глицином у больных острой алкогольной интоксикацией на процессы перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты, показатели газового и кислотно-основного гомеостаза.
4. Оценить с помощью шкал бальной оценки тяжесть общего состояния и динамику ментальных функций у больных острой алкогольной интоксикацией при комплексной терапии с использованием комбинаций мексидола и цитофлавина с глицином.
Новизна исследования
В эксперименте было показано, что использование мексидола, цитофлавина, применяемых раздельно и в комбинации с глицином при острой алкогольной интоксикации, увеличивает выживаемость крыс, уменьшает относительную массу печени и активность ферментов печеночного происхождения, снижает содержание в печени продуктов ПОЛ, повышает активность ферментов антиоксидантной защиты.
Впервые у больных острой алкогольной интоксикацией установлено преимущество комбинации мексидола и глицина, снижающей активность ферментов печеночного происхождения, содержание продуктов ПОЛ в эритроцитах и увеличивающей активность ферментов антиоксидантной защиты.
Доказана эффективность комбинации мексидола и глицина у больных острой алкогольной интоксикацией по восстановлению газового состава крови и кислотно-основного гомеостаза. Впервые установлено, что применение комбинации мексидола и глицина на фоне стандартной терапии позволяет у больных острой алкогольной интоксикацией корригировать когнитивный дефицит через 48 часов. Применение шкалы общего клинического впечатления (Global Clinical Impression-GCI) позволяет объективизировать тяжесть состояния и динамику регресса симптомов острой алкогольной интоксикации.
Научно-практическая значимость исследования заключается в том, что полученные результаты обосновывают эффективность применения мексидола и цитофлавина в комбинации с глицином в качестве протекторов при острых отравлениях этанолом. Показана возможность применения
бальных шкал для оценки эффективности препаратов при острой алкогольной интоксикации.
Полученные данные о механизмах действия мексидола, цитофлавина, глицина раздельно и в комбинации расширяют возможности лечебной тактики для врачей токсикологических, терапевтических и реанимационных отделений. Результаты проведенного исследования могут быть использованы в учебном процессе для студентов образовательных учреждений высшего профессионального образования медицинского профиля и врачей в системе последипломного образования.
Основные положения, выносимые на защиту:
В эксперименте и клинике доказана эффективность комбинации мексидола и глицина, которая оказывает наилучшее алкопротекторное действие, снижает активность ферментов печеночного происхождения, нормализует систему «перекисное окисление-антиоксидантная защита».
У больных с острой алкогольной интоксикацией установлена эффективность комбинации мексидола и глицина в качестве средств коррекции кислотно-основного состояния крови и газового гомеостаза.
Мексидол при совместном применении с глицином оказывает позитивное влияние на динамику восстановления ментальных функций у больных с острой алкогольной интоксикацией.
Шкала общего клинического впечатления у больных с острой алкогольной интоксикацией позволяет объективно оценить тяжесть состояния и динамику регресса симптомов.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на научных международных конференциях «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Париж, Франция, 2009), «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Дубай, ОАИ, 2009), Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука - 2009», посвященной Году Поддержки и развития молодежных инициатив, Дню
медицинского работника» (Уфа, 2009), конференции ученых Республики Башкортостан с международным участием «Научный прорыв - 2009», посвященной Году Поддержки и развития молодежных инициатив, Дню Республики» (Уфа, 2009), на межкафедральном заседании кафедр кафедр мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры госпитальной терапии №1 в мае 2010 года
Внедрение в практику. Основные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры медицины катастроф и мобилизационной подготовки здравоохранения, кафедры профессиональных заболеваний, в практической работе ГКБ№21 г. Уфа и ФГУ «1742 военный госпиталь ПУрВО» Минобороны России.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 1 - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации: Диссертация представлена на 120 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 37 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя из 217 источников, из них 89 иностранных авторов.
Роль свободно-радикального окисления в патогенезе алкогольной интоксикации
Этиловый спирт в силу своих физико-химических свойств и особенностей биологического и токсического действия резко выделяется из широкого круга психоактивных соединений, обладающих способностью вызывать развитие зависимости. Систематическое употребление этилового алкоголя, в отличие от большинства других психоактивных веществ, с высокой долей вероятности приводит к развитию патологических процессов в разных органах и тканях организма (В. П. Нужный, 2002; Schuckit, М. А., 2009). Своеобразие алкоголя как патогенетического фактора, заключается- в- том, что этанол является естественным метаболитом, обнаруживаемым во всех тканях организма (Пермяков А.В., Витер В .Иі, 2002; Маркизова1 Н.Ф. и соавт., 2004;). Однако поступая извне в больших количествах, алкоголь действует как мощный фармакологический агент и фактор метаболической дезинтеграции, конечным выражением которой является патологическое состояние — острая алкогольная интоксикация (Островский Ю.М. с соавт., 1986; Идрисова Л.Т. с соавт., 2003; Маркизова Н.Ф. и соавт., 2004; Бонитенко Ю.Ю., 2005).
Накопленные к настоящему времени сведения о механизмах токсического действия этилового спирта, по мнению большинства авторов, позволяют четко выделять участие двух основных факторов: прямого и опосредованного токсических эффектов (В. П. Нужный, 2002).
Мембранотропное действие этанола определяется его влиянием на биологические мембраны и отсутствием способности специфически взаимодействовать с рецепторными структурами (Шабанов П.Д., 2005). Действие этанола, неспецифично - и, подобно другим средствам для- наркоза алифатического ряда, реализуется посредством полярного и неполярного взаимодействия с мембранами (Gutierrez-Ruiz, М. С. et al., 1995). Этанол вызывает флюидизацию мембран, что сопровождается нарушением трансмембранного переноса ионов кальция и снижении возбудимости биомембран. В развитии мембранных эффектов может принимать участие и аномальный метаболит этанола — фосфатидилэтанол (Ailing at al., 1984; Park J.-L. et al, 2009). Изменение режима функционирования фиксированных на мембранах ферментных, рецепторных, иммунных и иных комплексов, наблюдаемое при воздействии этанола, лежит в основе развития толерантности к нему и другим наркотическим веществам алифатического ряда (Sun G.Y., Sun A.Y., 1985).
Механизм токсического действия ядов нейротропного действия, включая алкоголь, большинство авторов рассматривает через призму взаимодействия «экзогенный токсикант - рецептор», указывая на роль дофаминовых, серотониновых, ацетилхолиновых и адреноэргических систем, системьг глутаматных рецепторов и других систем (Абрамец И.И., 1990; Куценко А.С, 2004, Шабанов И.Д., 2004; Афанасьев В.В. и соавт., 1998; Ивницкий Ю.Ю. и соавт., 2000; Niccol R.A., 1998). Развивающаяся патология является следствием воздействия токсикантов на возбудимые мембраны, механизмы передачи! нервного импульса в синапсах, пластический и/или энергетический (гипоксия, ишемия) обмен в нервной ткани (Голиков С.Н. и соавт., 1986; Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Беляевский В.Г., 1986; Nestler E.J., Aghajanian G.K., 1997; Куценко А.С., 2004). В научнойг литературе помимо рецепторных взаимодействий в качестве «молекулярных мишеней этанола» рассматриваются ферменты (от «алкогольных» - АДГ HJ АЛДГ ДО аденилатциклазы), ионные каналы и белки (Harris R. et al., 2008).
Прямое токсическое действие этанола на митохондрии обусловлено его способностью метаболизироваться в тканях, прежде всего в миокарде, с образованием эфиров жирных кислот (Бельченко Д., Ханина Д., 1987). Механизм токсического действия эфиров жирных кислот определяется их способностью ингибировать №+,К+-АТФазу, угнетать дыхание митохондрий, активировать перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и разобщать окисление и фосфорилирование. Избыточное накопление жирных кислот в тканях при алкогольной интоксикации и нарушение их утилизации тканями из-за конкурентного влияния ацетата создает дополнительные благоприятные условия для их взаимодействия с этанолом.
Опосредованное токсическое действие этанола определяется каскадом метаболических расстройств, возникающих при его окислении, а также токсическими эффектами ацетальдегида и продуктов его метаболизма (Нужный В.П., 2002; Бонитенко Ю.Ю., Бонитенко Е.Ю., 2005).
Исключительно важной особенностью этилового спирта, отличающей его от других психоактивных веществ, в том числе и от средств! для наркоза, является его способность выступать в качестве пищевого субстрата (Lieber C.S, 2000). При употреблении алкоголя в больших количествах значительно снижается поступление в организм различных пищевых веществ, что ведет к развитию парциальной пищевой недостаточности (Lieber C.S., 2003).
В процессе окисления этанола, который осуществляется при участии алкогольдегидрогеназной (АДГ) и, в меньшей степени, микросомальной и каталазной систем образуется ацетальдегид, ацетат и происходит накопление восстановленного НАДН и уменьшение пула НАДФН (Бонитенко Ю.Ю. и соавт., 2005). Кроме того, ацетальдегид обладает способностью угнетать дыхательную цепь митохондрий на участке между пиридиннуклеотидами и флавопротеидами и вызывать торможение всех оксилительно-восстановительных процессов, в митохондриях, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов и нарушению аккумуляции АТФ в реакциях окислительного фосфорилирования (Hoek J. et al., 2005). В результате при интоксикации этанолом происходит значительная деэнергизация внутримитохондриального матрикса и уменьшение фонда свободного HS-KoA.
По мнению Sugano Т. et al. (1990), дефицит HS-KoA тормозит процессы окисления углеводов и жирных кислот, поставляющих восстановительные эквиваленты в дыхательную цепь митохондрий, где потребляется кислород и образуется АТФ. Нарушение энергетических процессов связано также с повышенным образованием в условиях алкогольной интоксикации аммиака, который отвлекает 2-оксиглутарат из цикла Кребса. Митохондрии в связи с этим испытывают дефицит в сукцинате — наиболее мощном энергетическом источнике среди всех субстратов цикла трикарбоновых кислот.
Многими исследованиями было доказано, что метаболизм этанола в печени, протекающий по дегидрогеназному пути, сопровождается значительным уменьшением уровня окисленной и увеличением уровня восстановленной формы приридиннуклеотидов (снижение отношения НАД/НАДН), что сопровождается ослаблением других окислительно-восстановительных процессов, осуществляемых при участии НАД (Скулачев В.П., 1998). Снижение стационарной концентрации пирувата сопровождается угнетением глюконеогенеза из ряда субстратов: Все это ведет к истощению запасов гликогена в печени, гипогликемии (вплоть до гипогликемической. комы), развитию метаболического ацидоза и нарушеникм обмена липидов в печени (накопление триглицеридов). В зарубежных публикациях доказано, что при алкогольной интоксикации ацетальдегид способен к прямому, неферментативному взаимодействию прежде всего с белками, вступая в ковалентное взаимодействие с их амино- и сульфгидрильными группами и как следствие нарушая структурную организацию и функциональную активность белков плазмы и форменных элементов крови-(Worrall S. et al., 1993; Niemela О; et ak, 2002;, Patel V.B. et al., 2005). При алкогольной интоксикации отмечается способность ацетальдегида инактивировать биогенные пептиды [Quertemont Е., Didone V., 2006]. Ряд продуктов, образующихся при взаимодействии ацетальдегида и биогенных пептидов; по мнению Deng X.S. et al. (2008) могут способствовать , формированию зависимости. Ряду продуктов взаимодействия ацетальдегида и биогенных аминов присуще галлюцинаторное действие в механизме которого может лежать их способность к агонизму с серотониновыми, бензодиазепиновыми и опиатными рецепторами (D Addario С. Et al., 2007; Sanchez-Catalan MJ. et al., 2009).
Ацетальдегид при острой алкогольной интоксикации оказывает мощное воздействие на функционирование секреторного звена нейрогуморальной и эндокринной систем регуляции, вызывая стрессоподобную активацию симпатоадреналовой системы и каскад вторичных нарушений в деятельности ряда органов и систем (Aberle II N.S. et al., 2003).
Влияние мексидола, цитофлавина, глицина раздельно и в комбинации на выживаемость крыс на модели острой алкогольной интоксикации
Результаты изучения влияния мексидола, цитофлавина, глицина раздельно и в комбинации, на выживаемость животных представлены в таблице 4 и рисунке 4. В качестве препарата сравнения использовался антиоксидант - а-токоферола ацетат.
Нами установлено, что введение крысам этанола в дозе 6.0 г/кг веса вызывал гибель 50% животных. Наибольший уровень их смертности приходился на 1 сутки. При острой интоксикации этанолом защитного действия глицин не оказывал. Цитофлавин и мексидол в условиях опыта оказывали протекторное действие, в IV и V группах выжило по 70% крыс. Наиболее эффективными оказались, комбинации мексидола с глицином и цитофлавина с глицином. Их защитный эффект проявлялся на 90% (р=0,016) и 80% соответственно. В тоже время защитный-эффект а-токоферола ацетата оказался незначительным»- в этой группе выжило 60% животных.
Таким образом, в условиях острой алкогольной интоксикации, проявился отчетливый терапевтический эффект у крыс при использовании цитофлавина и мексидола, показан синергизм защитного действия при добавлении к этим препаратам нейропротектора глицина. Отсутствие достоверного увеличения выживаемости в группе крыс, где применялся а-токоферола ацетат, свидетельствует наличии сложного механизма в патогенезе острой алкогольной интоксикации, где процессы свободно-радикального окисления вероятнее играют значимую, но не решающую роль. Вероятнее в танатогенезе первичную роль играют процессы биоэнергетической гипоксии с вторичной активацией свободно-радикального окисления, о чем свидетельствует более выраженный эффект мексидола и цитофлавина, содержащих субстратный антигипоксант — янтарную кислоту.
Влияние мексидола, цитофлавина, глицина, применяемых раздельно и в комбинации на активность в ткани печени ферментов антиоксидантной защиты — каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы
При острой алкогольной интоксикации большинство исследователей отмечает угнетение активности ферментов антиоксидантной защиты (Ливанов Г.А., 2006). Для изучения влияния препаратов мексидол, цитофлавин и глицин раздельно и в комбинации на функционирование системы антиоксидантной защиты при острой алкогольной интоксикации нами исследована активность каталазы (КАТ), супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГП) в липидных экстрактах ткани печени.
Во II группе крыс для моделирования острой алкогольной интоксикации животным внутрибрюшинно вводилось 6 г/кг 40% раствора этанола. При этом в липидных экстрактах ткани печени активность ферментов антиоксидантной защиты в I группе была сниженной: темп уменьшения активности КАТ составил 60%, СОД -43%, а ГП - 71%. Изменение активности ферментов в сравнении с группой интактных крыс было статистически достоверным.
У крыс III группы в качестве защитного средства применялся глицин. Активность ферментов антиоксидантной защиты в липидных экстрактах печени крыс III группы повысилась в сравнении со значениями II группы. Активность КАТ увеличилась на 15% от значений II группы (р 0,05), активность СОД - на 8% от значений II группы (р 0,05) и активность ГП - на 12%(р 0,05).
В- IV группе экспериментальным животным вводили цитофлавин. Активность ферментов антиоксидантной: защиты в ткани печени у крыс IV группы увеличивалась: КАТ - до 58%, СОД - 65 % иГП - 66% от значений I группы. Повышение активности ферментов антиоксидантной защиты, вероятно, связано с улучшением биоэнергетических процессов и создании благоприятных условий: для ресинтеза ферментов при применении цитофлавина.
Крысам V группы в качестве защитного средства применяли мексидол. Активность ферментов антиоксидантной защиты в ткани печени: крыс V группы повышалась: у КАТ значения повышались, до уровня 64% (р 0;;05), СОД - до 60% (p 0;05)j FIT - до значений 74% от уровня у интактных крыс (р 0,05).
. В VI группе крыс,.где применяли» комбинацию; глицина-и; цитофлавина, активность катал азы в-липидном: экстракте :ткан№ печени выросла до значений; составляющих 71%, СОД - 64% и ГТТ; - 86% от показателей у интактных животных. Обнаружен синергизм комбинации цитофлавин:; и. глицин в отношении влияния; на содержание продуктов. ИОЛ. Различии во влиянии цитофлавина- вь отдельности; и= при: добавлении к нему глицина на активность ферментов антиоксидантной защиты былодостовернымтолько: дляТП.
У экспериментальных животных VIB группы использовали комбинацию глицина и мексидола, что приводило к. повышению активности ферментов антиоксидантной защиты. Так активность КАТ повысилась до? уровня, составляющего 112%, СОД - 118% и FJT- 120% от значений интактных крыс. При анализе действия комбинации на; активность ферментов антиоксидантной защиты, мы обнаружили, что достоверное различие в сравнении с II-VI .группой; (р 0;05). Как:видно из данных эксперимента, комбинация:препаратов глицин и; мексидол оказывает выраженное защитное действие, эффективно: уменьшая, содержание в, ткани печени; продуктов; пероксидации липидов, и восстанавливая активность ферментативного звена антиоксидантной защиты до значений выше интактных крыс. В VIII группе использовался эталонный антиоксидант — а-токоферол, при этом активность КАТ составила 77%, СОД - 74% и ГП — 89% от параметров группы интактных крыс. Как видно из данных в таблице, статистически достоверное различие по содержанию ферментов у VIII группы крыс была с II и III группами экспериментальных животных. Однако сравнение результатов применения а-токоферола ацетата с группами животных, где применялись препараты мексидол, цитофлавин и их комбинации с глицином, не выявило преимуществ у витамина Е.
В эксперименте на крысах было показано гепатотоксическое действие этанола, выражавшееся в увеличении относительной массы печени крыс, увеличении активности сывороточных ферментов АлАТ, АсАТ, ЛДГ и ЩФ, была показана способность активировать процессы перекисного окисления липидов и угнетение активности ферментов антиоксидантной защиты в липидных экстрактах тканні печени. Изучение защитной» активности препаратов с антиоксидантной активностью мексидола и цитофлавина раздельно и в комбинации с нейропротектором глицином проводилось в сравнении с «эталонным» антиоксидантом - витамином Е. Глицин-в? исследовании показал отсутствие значимого гепатозащитных свойств!— относительная масса печени и активности маркеров цитолиза изменялись несущественно в сравнении с витамином Е, кроме того использование его не приводило к увеличению выживаемости крыс.
Изолированное применение мексидола и цитофлавина эффективно улучшало выживаемость крыс при алкогольной интоксикации, снижало уровень ферментемии, снижало выраженность процессов липопероксидации и нормализовало биохимические параметры крови различие в эффекте между двумя препаратами было несущественным.
Добавление препарата глицинг в дополнение к мексидолу, приводило к недостоверному увеличению, выживаемости И уменьшению относительной массы печени, наблюдалось более выраженное уменьшение ферментемии в сравнении с изолированным использованием мексидола. Добавление глицина к мексидолу позволяло получить синергизм в отношении действия на уровень ТБК-РП, однако содержание других продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантнои защиты от применения мексидола в отдельности не отличались.
Комбинация препаратов глицин и цитофлавин в эксперименте была наиболее эффективной. Отмечен достоверный эффект, заключающийся в снижении относительной массы печени, уровня ферментемии, содержания продуктов ПОЛ и увеличении активности ферментов антиоксидантнои защиты.
Исследованные в эксперименте на крысах защитные эффекты мексидола, цитофлавина и глицина и их комбинаций, с учетом статистического анализа различий их эффектов, позволяют сделать вывод, что перспективными для изучения в клинике могут быть комбинации «глицин+мексидол» и «глицин+цитофлавин».
Оценка эффективности лечения больных острой алкогольной интоксикацией при помощи шкал бальной оценки
Изучение способов фармакологической коррекции токсических и гипоксических повреждений ЦНС является актуальной задачей современной клинической и экспериментальной фармакологии.
В связи с этим нами было изучено изменение когнитивных функций пациентов ОАИ при помощи шкалы Mini-mental State Examination; (MMSE) на фоне стандартной-; терапии- й. при комбинации препаратов мексидол, цитофлавин и; глицин.- Как видно из таблицы 12, наименее подверженными-изменению оказались основные паттерны когнитивных функций:. восприятие, ориентировка пациентов вовремениш месте, а-такие;функции, как память, речь и концентрация внимания были «нарушены.
Данные- динамики; когнитивных функций- показали;, что в Ь. группе. больных через 24 часа отмечалось достоверное улучшение когнитивных. функций в сравнении со значениями при поступлении (р 0,05).,Через 48! и 72 часа оценка ментального статуса составила 22 (21,23) и 26 (25,27) баллов, не достигая референтных значений (рис. 18).
Во II группе больных ОАИ через 24 часа не отмечалось изменений в ментальном статусе в сравнении со значениями при поступлении, и были наихудшими в сравнении с III и IV группой показатели. Ухудшение когнитивных функций в данной группе больных можно объяснить ГАМК-эргическими свойствами глицина как тормозного нейромедиатора. Через 48 и 72 часа когнитивные функции по оценке MMSE улучшались, однако как и в I группе не достигали референтных значений.
У больных ОАИ в III группе применение комбинации цитофлавина и глицина на фоне стандартной терапии, через 24 часа показало улучшение ментального статуса больных в сравнении с данными при поступлении, а через 72 часа только 50% больных имели оценки соответствующие референтным значениям.
В IV группе больных ОАИ комбинация глицина и мексидола оказалось наиболее эффективной для улучшения когнитивных функций. Через 24 часа данные оценки ментальной функции достоверно отличались от значений при поступлении, через 48 и 72 часа - от данных I и II групп. К 72 часу у всех больных оценка ментального статуса соответствовала референтным значениям. Данные оценки ментальных функций у больных ОАИ, показывают, что стандартная терапия ОАИ и раздельное применение глицина и комбинации глицина с цитофлавином не восстанавливали когнитивные функции больных, они были ниже референтных значений. Комбинация глицина и мексидола оказалась наиболее эффективной, через 72 часа наблюдалось полное восстановление ментальных функций у больных ОАИ.
Для оценки влияния препаратов с антиоксидантной активностью на эффективность лечения больных ОАИ нами использованы подшкалы GCI-S (Severity of illness - тяжесть заболевания), GCI-I (Global Improvement - общее улучшение). Оценка проводилась врачами в часы утренних обходов и в последующем каждые 4 часа, учитывался самый худший показатель.
При поступлении 54% больных ОАИ получили оценку 4 балла по шкале GCI-S, 21% - 3 балла и 17% - 5 баллов. Динамика оценок по шкале GCI-S (табл. 13) показывает улучшение состояния больных ОАИ при применении препаратов с антиоксидантной активностью в сравнении с I группой исследуемых. Однако достоверных различий через 24 и 48 часов в I - IV группах не наблюдали. Через 72 часа определилось выраженное преимущество комбинации глицина с мексидолом в сравнении с I группой (р 0,05).
Для оценки регресса симптомов ОАИ на фоне стандартной терапии и в комбинации с препаратами с антиоксидантной активностью нами использовалась подшкала GCI-I. Как видно из данных таблицы 14, через 24 часа в I - III группе изменений не наблюдалось, в IV группе у больных ОАИ уже через 24 часа было отмечено «улучшение состояния» (3 балла по GCI-I). В IV группе через 48 и 72 часа отмечался более выраженный регресс симптомов заболевания в сравнении с I-III группами (р 0,05).
Результаты исследования по оценке эффективности лечения больных ОАИ с использованием шкал бальной оценки показал эффективность антиоксидантной терапии в комплексе лечения больных ОАИ по данным оценки с использованием шкал MMSE и GCI. Комбинация мексидола с глицином способствует более быстрому восстановлению ментальных функций (шкала MMSE), редукции симптоматики (шкалы GCI-I и GCI-S).
Таким образом, результаты проведенного клинического исследования у больных ОАИ показывают, что при поступлении наблюдалось повышение уровня ряда ферментов печеночного происхождения, продуктов липопероксидации, угнетение активности ферментов антиоксидантной защиты, расстройства кислотно-основного и газового состава крови как результат токсических эффектов этанола и продуктов его метаболизма. Полученые данные свидетельствуют о недостаточной эффективности проводимого комплекса стандартной терапии, при которой через 72 часа лечения не отмечалась нормализация уровня АлАТ и АсАТ, восстановление равновесия в системе «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» и редукция клинической симптоматики. Применение препаратов с антиоксидантной активностью, мексидол и цитофлавин в комбинации с глицином, позволяет нормализовать активность ферментов печеночного происхождения в сыворотке крови, снизить уровень продуктов пероксидации липидов и восстановить активность ферментов антиоксидантной защиты, что в комплексе позволяет добиться улучшения общего состояния больных и восстановления ментальных функций
![Патофизиологические основы коррекции эндогенной интоксикации на фоне полихимиотерапии при раке яичников [Электронный ресурс]](/i/i/4328/187085.png "Патофизиологические основы коррекции эндогенной интоксикации на фоне полихимиотерапии при раке яичников [Электронный ресурс] Беляева Евгения Васильевна")
