Введение к работе
Актуальность темы. Тенденции заболеваемости гинекологическим раком, колеблющиеся в отдельных географических регионах, в целом свидетельствуют о росте количества вновь заболевших раком матки и яичников (IARC, Cancer Incidence..., 1997).
По данным популяционного ракового регистра в течение последних 20 лет гинекологический рак устойчиво занимает второе место в структуре всех онкологических заболеваний у женщин Санкт-Петербурга. Ситуация усугубляется тем, что с 1970 по 1990 гг. наивысший среднегодовой темп прироста заболеваемости раком гениталий произошел среди женщин в возрасте от 20 до 30 лет. При этом число больных моложе 30 лет увеличилось более чем в 2 раза за 10 лет. (Мерабишвили В.М., 1996).
Рост заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний свидетельствует о недостаточной эффективности применяемых методов профилактики, диагностики и лечения рака, несмотря на все усилия, предпринимаемые в этой области. Действительно, нет недостатка в исследованиях, посвященных проблеме профилактики, скрининга, ранней диагностики и лечения рака органов женской репродуктивной системы (Серебров А.И., 1968; Бохман Я.В., 1972, 1976, 1989, Новикова Л.А., 1979; Семиглазов В.Ф., 1983; Нечаева И.Д.,1984; Чарквиани Л.И., 1987; Ашрафян Л.А., 1987; Винокуров В.Л., 1990; Козаченко В.П., 1995; Новикова Е.Г., 1995). Тем не менее, несмотря на достижения новых медицинских технологий, положительных тенденций, свидетельствующих о более ранней диагностике злокачественных новообразований, не отмечается, что определяет настоятельную необходимость проведения специальных скрининговых программ (Старинский В.В. и др., 2001).
По мнению ученых Международного Агенства по изучению рака (МАИР), тенденции роста онкологаческой заболеваемости связаны с шменением экологической ситуации и образа жизни (IARC, 1997). Окружающая среда и образ жизни женщины, с одной стороны, влияют на ее репродуктивную функцию, изменяя фертильность, а с другой стороны прогресс и рост новых репродуктивных технологий, вмешиваясь в этот процесс, может создавать новые факторы риска.
Рост заболеваемости раком гениталий среди женщин репродуктивного возраста, отмечаемый в последние годы, определяет актуальность всестороннего исследования влияния факторов, связанных с фертильностью и беременностью на риск, патогенез и клиническое течение гинекологического рака.
Большой вклад в исследование факторов риска рака органов женской репродуктивной системы внес Я.В.Бохман (1972, 1976, 1980, 1982, 1989). Работами В.М.Дильмана (1968, 1974, 1983) иЯВ.Бохмана (1972, 1979, 1989) было установлено, что у больных раком эндометрия (РЭ) имеются эндокринно-метаболические нарушения в
4 репродуктивном и энергетическом гомеостатах, проявляющиеся еще задолго до выявления рака ановуляцией, первичным и вторичным бесплодием, ожирением, гипергликемией, снижением толерантности к глюкозе. На основе изучения факторов риска первично-множественного рака Я.В.Бохманом и Е.П.Рыбиным (2001) была разработана концепция синдромов гормонозависимых, вирусзависимьгх и радиоиндуцированных полинеоплазий органов репродуктивной системы.
Несмотря на всестороннее изучение факторов риска гинекологического рака, проводившееся во многих научных центрах мира в течение второй половины XX века, данные относительно роли факторов, связанных с фертильностью и беременностью противоречивы, что затрудняет выработку конкретных рекомендаций по формированию групп риска при скрининге, а также по планированию семьи с онкологических позиций.
На этом фоне разработка новых методов органосохраняющего лечения гинекологического рака невозможна без связи с вопросами роли фертильности и беременности в развитии рака гениталий. Более того, стремительное появление новых репродуктивных технологий диктует необходимость исследования онкологических аспектов этой проблемы.
Исследование особенностей патогенеза, диагностики и лечения гинекологического рака у женщин репродуктивного возраста должно учитывать возможность уникального сочетания рака и беременности. Сочетание рака и беременности - отдельная проблема онкогинекологии. Публикации по ней, начавшиеся с середины XX века (Mankin Z.W., 1940; Barber H.R.K., Brunschvig А., 1963; Мс Gowan L„ 1967; Verhagen A., 1974; Querleu D., 1978; Бохман Я.В. и соавт., 1981), в последние годы приобретают все более дискуссионный характер (Бохман Я.В., и соавт., 1995, 1996; Sorosky J.I, et al., 1995; Tewari К. et al., 1997, Nguen С et al., 2000) в связи с различными точками зрения на подходы к лечению таких больных. Это особенно касается сочетания злокачественных опухолей яичников и беременности, из-за малочисленности наблюдений (Chung A., Birnbaum S.J., 1973; Di Saia et al., 1993; Domini D. et al, 1999). Накопление клинического опыта позволило продолжить исследование проблемы сочетания злокачественных опухолей и беременности.
В последние двадцать лет наблюдается быстрое развитие репродуктивных технологий, на этом фоне участились случаи рака органов репродуктивной системы после применения методов экстракорпорального оплодотворения (Bristow R.E., Karlan B.Y., 1996; Parazzini F., et al., 1997; Venn A. et al., 1999). Причины такого явления остаются неизвестными. В этой связи исследование влияния низкой или высокой фертильности на патогенез гинекологического рака приобретает особую актуальность. Полученные в
5 результате подобного исследования данные будут способствовать выработке практических рекомендаций по выявлению групп высокого риска гинекологического рака
Создание новых технологий сберегательного и органосохраняющего лечения рака органов репродуктивной системы у женщин стало возможным лишь на основе разработки концепции начального рака, одного из перспективных направлений клинической онкологии последних лет (Шуваева Н.И. и соавт., 1987; Козаченко В.П., 1995; Чиссов В.И. и соавт., 1996; Новикова Е.Г. и савт., 2000). С этой целью были идентифицированы микроинвазивный рак шейки матки (Чарквиани Л.И. и соавт.,1988; Бохман Я.В., Лютра У.К., 1991; Andersen Е. et aL, 1993; Morris М. et aL, 1993; National Institutes ..., 1997; Новикова Е.Г. и соавт., 2000; Schorge J.O. et al., 2000), минимальный рак молочной железы (Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992) и минимальный рак эндометрия (Максимов С.Я., 1994). Что касается злокачественных опухолей яичников, то, несмотря на давно предложенные методы органосохраняющего лечения ранних форм этой локализации рака (Антошечкина В.Т.,1986; Di Saia P.J., 1989; Mangioni С. et aL, 1991; Zanetta G. et al., 1997), до сих пор не выработано единых подходов к такому лечению. Это связано с отсутствием четких критериев начального рака яичников (РЯ), разработка которых может способствовать индивидуализации показаний к органосохраняющему лечению т.н. «ранних форм» РЯ (Бахидзе Е.В. и соавт., 1999).
Постановка проблемы: фертильность, беременность и гинекологический рак, -связана с отсутствием в отечественной и зарубежной литературе работ, позволяющих всесторонне подойти к решению этих сложных вопросов. Новый подход позволил с функциональной точки зрения исследовать вопросы патогенеза, клинического течения, прогноза и лечения основных локализаций гинекологического рака.
Приведенные соображения определили цель и задачи настоящего исследования.
Целью настоящей работы являлось исследование влияния факторов, связанных с фертильностью и беременностью на риск, особенности патогенеза, клиническое течение и прогноз гинекологического рака, а также разработка новых подходов к оптимизации органосохраняющего лечения начального гинекологического рака, сохранешио и восстановлению фертильности.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие конкретные задачи: 1. Исследовать влияние факторов фертильности и беременности на риск, патогенез,
клиническое течение и прогноз при основных локализациях гинекологического
рака: рака шейки матки (РШМ), рака эндометрия (РЭ), рака яичников (РЯ).
-
Определить факторы прогноза так называемых «ранних форм» рака яичников и на этой основе разработать концепцию начального рака яичников.
-
Изучить отдаленные результаты органосохраняющего лечения минимального рака эндометрия, начального рака яичников по показателям выживаемости, безрецидивного периода.
-
Оценить влияние восстановления фертильности после органосохраняющего лечения рака эндометрия и яичников на непосредственные и отдаленные результаты лечения.
-
Разработать на основе проведенного исследования рекомендации по планированию фертильности и коррекции бесплодия с целью профилактики гинекологического рака.
-
Обосновать оптимальные схемы лечения больных гинекологическим раком в сочетании с беременностью
Научная новизна полученных результатов. В работе впервые: еэ Осуществлен новый подход к рассмотрению проблемы сочетания злокачественных опухолей и беременности в связи с вопросами факторов риска и патогенеза гинекологического рака, органосохраняющего лечения и восстановления фертильности после такого лечения. Такой подход позволил с функциональной точки зрения подойти к проблеме патогенеза, клинического течения, прогноза и лечения основных локализаций гинекологического рака. т На большом клиническом материале установлена взаимосвязь между некоторыми особенностями репродуктивной функции и факторами риска, патогенеза и прогноза основных локализаций гинекологического рака:
высокой фертильностью и плоскоклеточным гистологическим типом РШМ,
высокой частотой бесплодия у больных эндометриоидной аденокарциномой эндометрия в репродуктивном возрасте и больных светлоклеточной карциномой эндометрия в постменопаузальном возрасте,
значительно более высоким риском РЯ среди больных, страдающих бесплодием по сравнению с больными, подвергавшимися лечению бесплодия,
значительно более высокой частотой бесплодия в анамнезе у больных начальным РЯ по сравнению с больными распространенными формами РЯ
значительно более молодым возрастом больных РЭ и РЯ при бесплодии в анамнезе
значительно более молодым возрастом больных начальным РЯ по сравнению с возрастом больных распространенным РЯ
между частотой сочетания отдельных локализаций и гистологических типов злокачественных опухолей и беременности и факторами риска, связанными с высокой или низкой фертильностью.
т Исследовано влияние беременности на клиническое течение РЯ в зависимости от гистологического типа опухоли и стадии заболевания
т Представлены отдаленные результаты самостоятельной гормонотерапии РЭ с анализом причин неудач и способов их преодоления
ш Обоснована концепция начального РЯ
з Предложены способы фертильность сохраняющего лечения РЭ и РЯ.
Научно-практическая значимость.
Обоснование взаимосвязи между некоторыми особенностями репродуктивной функции и факторами риска, патогенеза и прогноза основных локализаций гинекологического рака позволило внедрить результаты исследования в программы селективного скрининга гинекологического рака, планирования лечения при сочетании с беременностью, прогнозирования результатов радикального и органосохраняющего лечения, а также разработать программы планирования фертильности с целью профилактики гинекологического рака.
Влияние высокой фертильности на риск и клиническое течение РШМ у молодых женщин должно учитываться при планировании беременности. Это особенно важно учитывать при разработке профилактических мероприятий среди инфицированных вирусом папилломы человека (HPV).
Высокая частота бесплодия среди молодых больных РЭ и РЯ, доходящая до 90% при РЭ и до 40% при начальном РЯ, позволяет считать бесплодие основным факторов патогенеза этих опухолей. Это означает, что женщины, обращающиеся в центры планирования семьи с целью лечения бесплодия должны подвергаться углубленному обследованию на предмет раннего выявления гинекологического рака. Коррекция
8 бесплодия у таких больных при условии онкологического контроля может служить профилактикой РЭ и РЯ.
Исследование проблемы сочетания злокачественных опухолей и беременности стало возможным в результате накопления уникального по объему наблюдений материала, собираемого с конца 60-х годов. Результаты исследования влияния беременности на клиническое течение РШМ и злокачественных опухолей яичников позволили установить, что сочетание гинекологического рака с беременностью требует индивидуального подхода в зависимости от локализации гинекологического рака, стадии заболевания, гистологической структуры опухоли, триместра беременности.
Достижением в разработке органосохраняющего лечения РЭ следует считать: доказательство возможности полного регресса опухоли под влиянием гормонотерапии, обоснование критериев отбора больных для проведения такого лечения, разработку оптимальных схем лечения и мониторинга больных, необходимым компонентом которого должно быть восстановление фертильности, доношенная беременность и роды.
Разработка концепции начального РЯ позволила определить возможности и пределы органосохраняющего лечения эпителиального РЯ. В результате этого исследования определены критерии начального рака яичников, позволяющие проводить отбор больных для органосохраняющего лечения.
Обоснована возможность сохранения фертильности у больных не только 1а, но и lb стадии при высоко дифференцированных серозных, муцинозных и эндометриоидных карциномах. При этом в отличие от 1а стадии, выполняется, не одностороння, а двусторонняя сальпингоофорэктомия. Сохранение матки при такой операции у больной репродуктивного возраста позволяет сохранить фертильность в случае применения донорской яйцеклетки и современных достижений репродуктивной медицины.
Разработаны и предложены для применения в практическом здравоохранении новые способы лечения и сохранения фертильности у больных РЭ и РЯ. Получен патент № 2173541 «Способ лечения ранних форм злокачественных опухолей яичников».
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Фертильность среди других факторов риска гинекологического рака является фактором, определяющим особенности патогенеза, клинического течения и прогноза гинекологического рака.
-
Относительный риск РЯ среди женщин, подвергавшихся лечению от бесплодия с применением методов стимуляции овуляции и ЭКО, по отношению к женщинам с бесплодием не повышен.
-
Сочетание с беременностью является неблагоприятным фактором прогноза РШМ.
-
25-летний опыт самостоятельной гормонотерапии РЭ позволил подтвердить возможность достижения полного регресса опухоли только гормонотерапией без операции, но при этом следует учитывать высокую частоту рецидивов, что не исключает своевременного хирургического компонента лечения и определяет необходимость длительного пожизненного наблюдения за больными.
-
У больных репродуктивного возраста lb стадии РЯ (при высоко дифференцированных муцинозных, серозных, и эндометриоидных карциномах) возможно выполнение операции в объеме двусторонней сальпингоофорэктомии, оментэктомии при сохранении матки, что не увеличивает риск рецидива заболевания и позволяет сохранить фертильность в случае применения донорской яйцеклетки.
Внедрение результатов исследования.
Исследование факторов риска гинекологического рака по методу случай-контроль внедрено в ГУН Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н.Н.Петрова.
Новые подходы к органосохраняюшему лечению рака яичников и рака эндометрия, разработанные на основе определения критериев начального рака яичников и минимальной карциномы эндометрия внедрены в практику работы онкогинекологического отделения ГУН Научно-исследовательского института онкологии им. проф. Н.Н.Петрова и Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на 7-ом съезде Европейской ассоциации онкологов-гинекологов (ESGO, Венеция - 1991); на Российском симпозиуме с международным участием «Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака» (Новгород - 1994); 5-ой международной конференции акушеров-гинекологов стран Балтийского моря и 94-ом съезде гинекологов южной части Швеции
10 (Мальмо- 1995); на научном совещании в Хельсинки (1996); на 1 съезде онкологов стран СНГ (Москва. - 1996); на международном симпозиуме, посвященном 50-летию со дня организации онкологического диспансера Санкт-Петербурга «Актуальные вопросы онкологии» (Санкт-Петербург, 1996); на научной конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» (Киев-Николаев. - 1997); на международном симпозиуме под эгидой ESGO, посвященном 100-летию операции Вертгейма (Вена - 1998); на Российском съезде онкологов «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы» (Москва. - 1999); на 7-ом конгрессе акушеров-гинекологов стран Балтийского моря и Европейской ассоциации перинатальной медицины (Санкт-Петербург - 1999); на V Всероссийском съезде онкологов (Казань. - 2000); на научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников» (Великий Новгород - 2001); на 12-ом съезде Европейской ассоциации онкологов-гинекологов (ESGO, Венеция - 2001); на 2-ом всемирном конгрессе «Дискуссия по вопросам акушерства, гинекологии и бесплодия» (Париж -2001); на Всероссийском симпозиуме с международным участием «Новые информационные технологии в онкологической статистике» (Санкт-Петербург - 2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 63 научные работы, в том числе 15 статей в отечественных и зарубежных журналах, среди них 8 - в журнале «Вопросы онкологии», 6 глав в сборниках научных трудов, методические рекомендации и пособие для врачей.
Структура диссертации. Работа состоит из введения, «* глав, заключения,
выводов и списка литературы, включающего / 'г источников. Работа изложена на
^Л5 страницах, иллюстрирована г О таблицами, >С0 рисунками,
