Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований женского населения. Количество заболевших в России составляет 38.2 на 100000 населения.
В настоящее время ключевая роль в иммунологической защите организма от опухоли отводится Т-клеткам. Т-клетки, специфические в отношении опухоле-ассоциированных антигенов (ОАА), обнаруживаются как в крови, так и непосредственно в опухолевой ткани, что является доказательством того, что иммунная система способна распознавать опухоль. В то же время, в подавляющем большинстве случаев иммунологический ответ на ОАА не приводит к регрессии опухоли, а результаты иммунотерапевтических методов, как правило, очень скромные. Опухоль обладает различными механизмами преодоления иммунологического надзора, а иммунная система способна как поражать опухолевые клетки, так и содействовать их росту. Изучение иммунологических изменений при раке молочной железы выявило, что нарушения иммунного ответа наиболее четко выявляются лишь при распространении опухолевого процесса. В настоящее время установлено, что важную роль не только в индукции ауто-толерантности, но и в индукции толерантности к опухолевым клеткам играет немногочисленная популяция регуляторных (супрессорных) СD4+ T-клеток, которые предупреждают развитие различных органо-специфических аутоиммунных поражений, а также способны эффективно подавлять противоопухолевый ответ.
К настоящему времени накоплен огромный материал, свидетельствующий о том, что различные субпопуляции регуляторных Т-клеток: CD4+, CD8+, а также NKT клетки играют существенную роль в контроле аутоиммунных процессов, а также иммунного ответа на аллотрансплантаты, аллергены, инфекционные агенты и опухолевые клетки. Важно отметить, что различные субпопуляции Т-супрессоров экспрессируют разные рецепторы, используют разные эффекторные механизмы и функционируют на разных стадиях иммунного ответа.
С другой стороны не менее важной является оценка функциональной состоятельности цитотоксических клеток. Известно, что популяция эффекторных лимфоцитов гетерогенна и содержит, как Т-лимфоциты (CD3+CD8+), так и NK клетки (CD3-CD16+). Основной функцией киллерных клеток является выявление и удаление клеток собственного организма, имеющих отклонения от нормы (опухолевые, вирус инфицированные и т.д.). В отличие от эффекторных Т-лимфоцитов, NK-клетки опосредуют цитотоксические реакции без предварительной сенсибилизации. Показано, что гетерогенными являются не только популяции цитотоксических клеток, но и механизмы цитолиза, используемые ими. Более того, одни и те же эффекторные лимфоциты способны использовать несколько различных механизмов. В настоящее время известно несколько систем реализации цитотоксической функции лимфоцитами. Одним из основных путей является экзоцитоз литических гранул – перфорина и гранзимов.
Исследованиями последних лет показано, что при наличии опухолевого процесса значительно увеличивается число минорных супрессорных популяций и снижается потенциал цитотоксических лимфоцитов. Представляет интерес оценить связь иммунофенотипа лимфоцитов периферической крови больных раком молочный железы с экспрессией опухолевых маркеров.
Цель исследования:
Изучить особенности иммунологических показателей больных первично-операбельным раком молочной железы.
Задачи исследования:
-
Определить уровень сывороточных опухолевых маркеров (CA-125, РЭА, СА-15.3) периферической крови больных первично-операбельным раком молочной железы.
-
Оценить линейную структуру лимфоцитов периферической крови больных первично-операбельным раком молочной железы.
-
Оценить субпопуляции эффекторных лимфоцитов (NK и NKT) периферической крови больных первично-операбельным раком молочной железы.
-
Определить минорные субпопуляции регуляторных лимфоцитов (CD45+CD4+CD25+CD127+, CD45+CD8+CD28-) периферической крови больных первично-операбельным раком молочной железы.
Научная новизна:
Впервые обнаружено увеличение цитотоксического потенциала Т-лимфоцитов у больных с 1 и 2 стадией рака молочной железы, указывающее на активное функционирование противоопухолевого иммунного ответа на ранних стадиях заболевания. Впервые выявлена обратная зависимость процентного содержания двух популяций супрессорных клеток NKT (CD45+CD3+CD16+CD56+) и Т-клеток CD45+CD8+CD28- периферической крови в зависимости от стадии заболевания, что указывает на активацию супрессорного звена иммунитета при развивающемся опухолевом процессе.
Практическая значимость:
Полученные данные могут быть использованы при разработке новых схем лекарственного лечения больных первично-операбельным раком молочной железы.
Апробация работы:
Апробация диссертационной работы состоялась 24 января 2012 г. на совместной научной конференции НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН отделений: опухолей молочных желез, диагностическое, опухолей женской репродуктивной системы, реконструктивной и сосудистой хирургии, радиохирургии, отделение изучения новых противоопухолевых лекарственных препаратов, лабораторий клинической иммунологии опухолей, иммунологии гемопоэза, кафедр онкологии Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.И. Сеченова, Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета, Российской медицинской академии последипломного образования.
Материалы диссертации доложены на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (г.Душанбе, 2010 г.), XIV Российском онкологическом конгрессе (г.Москва, 2010г.), конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (г.Нижний-Новгород, 2010г.), XV Российском онкологическом конгрессе (г. Москва. 2011г.).
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи, 5 тезисов докладов.
Структура и объем диссертации:
