Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Механизмы поражения почек при СД 2 типа 10
1.2 Роль гормонов жировой ткани в развитии поражения почек при СД2типа 11
1.2.1 Роль лептина 11
1.2.2. Роль адипонектина 13
1.2.3. Роль других гормонов жировой ткани 14
1.3 Инсулинорезистентность и поражение почек при СД 2 типа и ожирении 15
1.4 Роль у-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARy), в развитии поражения почек при СД 2 типа и ожирении 16
1.5 Роль нарушений липидного обмена в поражении почек при СД2 типа и ожирении 18
1.6 Роль эндотелиальной дисфункции в поражении почек при СД 2 типа и ожирении 1"
1.7 Артериальная гипертензия как фактор прогрессирования поражения почек при СД2 типа и ожирении 20
1.8 Роль РААС в поражении почек при СД2 типа и ожирении 21
1.8.1 Особенности РААС при СД 21
1.8.2 Локально-почечная РААС при СД и ожирении 22
1.8.3 Локальная РААС жировой ткани 23
1.8.4 Роль проренина в поражении почек при СД и ожирении 25
1.8.5 РААС и инсулинорезистентность 26
1.8.6 Блокада РААС как основа нефропротекции при СД и ожирении 27
1.9 Кардиоренальный синдром у больных СД 2 типа и ожирением 32
1.10 Заключение по обзору литературы 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы 35
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных 35
2.2 Общее клиническое обследование 39
2.3 Лабораторные методы обследования 40
2.4 Инструментальные методы обследования 43
2.5 Статистический анализ 45
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 46
3.1 Частота ДН в зависимости от степени ожирения у больных СД 2 типа 46
3.2 Частота гиперфильтрации в зависимости от степени ожирения у больных СД 2 типа 47
3.3 Роль метаболических факторов риска в развитии ДН у больных СД 2 типа, их взаимосвязь с ожирением 49
3.3.1 Роль липидных нарушений в развитии ДН у больных СД 2 типа 49
3.3.2 Роль расстройств пуринового обмена в развитии ДН у больных СД 2 типа 50
3.4 Роль системной артериальной гипертензии в развитии ДН у больных СД 2 типа, взаимосвязь артериальной гипертензии с ожирением 52
3.5 Роль гормональной активности жировой ткани в развитии ДН у больных СД 2 типа 54
3.5.1 Роль лептина в развитии ДН 54
3.5.2 Роль адипонектина в развитии ДН 58
3.6 Исследование полиморфного маркера Рго12А1а гена у-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARG2), у больных СД 2 типа и ДН 60
3.7 Результаты многофакторного анализа 62
3.8 Кардиоренальные взаимоотношения у больных СД2 типа и ожирением 64
ГЛАВА 4. Обсуждение 71
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список литературы 91
- Инсулинорезистентность и поражение почек при СД 2 типа и ожирении
- Роль проренина в поражении почек при СД и ожирении
- Лабораторные методы обследования
- Роль системной артериальной гипертензии в развитии ДН у больных СД 2 типа, взаимосвязь артериальной гипертензии с ожирением
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время во всех странах мира наблюдается стремительный рост популяции с избыточной массой тела и ожирением. Эпидемия ожирения неизбежно перерастает в эпидемию сахарного диабета (СД) 2 типа. Диабетическая нефропатия (ДН) наряду с заболеваниями сердечно-сосудистой системы являются наиболее частыми, тяжелыми и прогностически неблагоприятными осложнениями СД. В последние годы ДН заняла лидирующие позиции среди причин терминальной почечной недостаточности [Шестакова М.В., Дедов И.И., 2009; Томилина Н.А., 2009; Ritz Е., 2006]. Патогенез ДН наиболее изучен при СД 1 типа. Традиционно ведущую роль в формировании ДН отводят гипергликемии и обусловленным гипергликемией нарушениям метаболизма: неферментативному гликированию, дислипидемии, оксидативному стрессу, а также расстройствам внутрипочечной и системной гемодинимики [Дедов И.И., Шестакова М.В, 2000; Brenner B., 1982, 2002].
Несмотря на интенсивные исследования, многие аспекты формирования ДН и кардиоренального синдрома, особенно при СД 2 типа, недостаточно ясны. В частности, результаты ряда экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что в патогенезе ДН при СД 2 типа, помимо гипергликемии, свой собственный вклад вносит ожирение [Кутырина И.М., Федорова Е.Ю., 2008; Masaomi N. et al., 2005]. В последние годы появляется все больше данных, доказывающих, что ожирение утяжеляет течение нефропатий разного генеза и способствует развитию ремоделирования миокарда [Мухин Н.А., Сагинова Е.А., 2006; Конради А.О. , 2002; Turkbey E. et al., 2010].
Механизмы, предрасполагающие к поражению почек при ожирении, в настоящее время активно изучаются. Установлено, что жировая ткань обладает высокой гормональной активностью, секретируя биологически активные вещества, которые могут непосредственно участвовать в развитии поражения органов-мишеней независимо от наличия нарушений углеводного обмена [Wolf G., 2006; Osawa H., 2007; М., 2009]. Однако патогенетические механизмы влияния этих гормонов на функцию почек при СД 2 типа недостаточно изучены. Требуют изучения взаимосвязи между особенностями нарушений метаболизма и гемодинамики с гормональной активностью жировой ткани, генетическими факторами, ремоделированием миокарда левого желудочка и поражением почек у больных СД 2 типа и ожирением.
Целью настоящего исследования явилось изучение роли ожирения в поражении почек у больных СД 2 типа.
Задачи исследования:
-
Оценить частоту ранних стадий ДН у больных СД 2 типа в зависимости от степени ожирения.
-
Выявить спектр метаболических факторов риска ДН у больных СД 2 типа и их взаимосвязь с ожирением.
-
Оценить роль системной артериальной гипертензии в развитии ранних стадий ДН у больных СД 2 типа и взаимосвязь артериальной гипертензии с ожирением.
-
Определить роль гормонов жировой ткани лептина и адипонектина в поражении почек у больных СД 2 типа.
-
Изучить взаимосвязь полиморфного маркера Pro12Аlа гена PPARG2 с риском возникновения ДН при СД 2 типа.
-
Оценить взаимосвязь процессов ремоделирования миокарда левого желудочка с ожирением и развитием ранних стадий ДН у больных СД 2 типа в рамках кардиоренального синдрома.
Научная новизна
Впервые определена роль ожирения в развитии ДН при СД 2 типа. Установлено, что частота поражения почек у больных СД 2 типа с ожирением превышает таковую у больных СД 2 типа без ожирения, как на начальных стадиях развития ДН – гиперфильтрации и микроальбуминурии, – так и при более выраженном повреждении почек – развитии протеинурии.
При СД2 типа с ожирением выявлены более выраженные и значимые расстройства липидного и пуринового обменов, расстройства системной гемодинамики, по сравнению с больными СД 2 типа без ожирения.
Впервые установлена взаимосвязь между гормональной активностью жировой ткани (влиянием лептина и адипонектина) и поражением почек у больных СД 2 типа. Нарастание лептина при увеличении степени ожирения сопровождалось увеличением частоты поражения почек у больных СД 2 типа. Нефропротективный гормон жировой ткани - адипонектин - на ранних стадиях поражения почек снижался, но возрастал при появлении протеинурии.
Впервые проведена оценка генетической предрасположенности к развитию поражения почек при СД 2 типа: исследована взаимосвязь полиморфного маркера Pro12Ala гена PPARG2 с риском возникновения ДН при СД 2 типа в российской популяции. Ассоциации данного полиморфного маркера с возникновением ДН в исследуемой выборке больных не выявлено.
Установлена взаимосвязь развития ранних стадий ДН и процессов ремоделирования миокарда. Факторами риска ремоделирования миокарда и развития ДН, помимо висцерального ожирения, значимыми оказались гликированный гемоглобин, и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, что отражает тесную взаимосвязь метаболических расстройств и расстройств углеводного обмена при ожирении с развитием кардиоренального синдрома.
Практическая значимость
Полученные результаты исследования позволяют рассматривать ожирение как фактор риска развития и прогрессирования ДН у больных СД 2 типа и раннего формирования кардиоренального синдрома. Данные проведенного исследования могут быть использованы в клинической практике для выделения групп больных СД 2 типа, имеющих высокий риск развития ДН и сердечно-сосудистых заболеваний, и проведения в этой группе больных профилактических мероприятий. Результаты работы обосновывают необходимость наряду со строгим контролем гликемии, коррекции системной и клубочковой гипертензии, дислипидемии, нарушений пуринового обмена у больных СД2 типа и ожирением для предупреждения развития ДН и кардиоренального синдрома. Разработаны прогностические модели, позволяющие оценить риск развития ДН.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в Университетской клинической больнице № 3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделении диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ ЭНЦ, основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ФППОВ, на кафедре детской эндокринологии с курсами диабетологии и эндокринологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Апробация работы
Апробация работы проведена 27 октября 2010 года (протокол №8) на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИЦ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, отделения диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ ЭНЦ. Материалы работы доложены и обсуждены на научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, январь 2010 г.), XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, апрель 2010 г.), XLVII Европейском конгрессе нефрологов (ERA – EDTA, Мюнхен, июнь 2010 г.), VII Съезде Научного общества нефрологов России (Москва, октябрь 2010 г.).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У больных с ожирением частота развития ранних стадий ДН выше по сравнению с больными СД 2 типа без ожирения. Частота развития ДН у больных СД 2 типа зависит от степени ожирения.
-
Развитие ранних стадий ДН у больных СД 2 типа с ожирением обусловлено сочетанным воздействием метаболических факторов и расстройствами системной и внутрипочечной гемодинамики - артериальной гипертензии и внутрипочечной гипертензии.
-
У пациентов СД2 типа с ожирением развитию ДН способствует высокая гормональная активность жировой ткани: нефротоксические эффекты лептина и на начальных стадиях ДН снижение нефропротективного гормона адипонектина.
-
У пациентов СД2 типа ожирение, наряду с влиянием на развитие ДН, способствует ремоделированию левого желудочка с формированием кардиоренального синдрома, что обусловлено общностью патогенетических факторов, лежащих в основе развития данных процессов.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Текст изложен на 112 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц, 24 рисунка. Библиографический указатель содержит 202 источника (60 отечественных и 142 зарубежных).
Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям – д.м.н., профессору И.М. Кутыриной и д.м.н., профессору М.В. Шестаковой за помощь в работе над диссертацией, а также коллективам кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний МПФ, отдела нефрологии НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и отделений Института диабета ФГУ ЭНЦ.
Инсулинорезистентность и поражение почек при СД 2 типа и ожирении
В настоящее время по данным многочисленных исследований установлено, что ДН развивается вследствие совокупного воздействия целого ряда взаимосвязанных пусковых причин. Естественное течение ДН характеризуется постепенным переходом ранней обратимой стадии МАУ к необратимым стадиям ПУ и формированию хронической почечной недостаточности [8]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных определению факторов риска развития и прогрессирования ДН, значимость их в процессе формирования ДН до конца не ясна. Единство достигнуто только в отношении гипергликемии как инициирующего фактора в развитии ДН и других микрососудистых осложнений СД. Этот факт вполне закономерен, так как гипергликемия оказывает неблагоприятное влияние на почечные структуры различными путями: через изменения почечной гемодинамики, неферментное гликозилирование белков, активацию протеинкиназы С, факторов роста и цитокинов и другие механизмы [28, 33]. Однако не всегда прогрессирование диабетического поражения почек можно объяснить только лишь хроническим воздействием гипергликемии. Так по данным ряда экспериментальных исследований, при СД 2 типа ожирение способствует развитию и прогрессированию ДН. В настоящее время механизмы повреждения почек при ожирении активно изучаются. В экспериментальном исследовании, проведенном на крысах с ожирением (модель SNR-N/cp), был оценен вклад ожирения в развитие почечной патологии при СД2 типа. Установлено, что у крыс с ожирением и СД2 типа в отличие рт__жив_отньгх_ без _ржирения,_формируется . гломеруломегалия, приводящая к развитию внутриклубочковой гипертензии, кроме того ожирение приводит к состоянию относительной олигонефронии, когда имеет место снижение доли массы почек к общей массе тела; у крыс с ожирением и СД 2 типа были более выражены диффузное склерозирование почечной ткани, интерстициальный фиброз, атрофия канальцев [12, 18, 55]. Также в условиях эксперимента Masaomi N. и соавт. показали, что при низко калорийной диете у мышей с СД 2 типа ожирение не развивалось, и отсутствовали признаки поражения почек, тогда как при высоко калорийном питании у мышей с СД 2 типа с развитием ожирения появлялась протеинурия, при этом, степень компенсации углеводного обмена и уровень артериального давления у мышей с ожирением и без ожирения достоверно не отличались [139]. Существует несколько концепций, объясняющих подобные изменения. Большую роль уделяют гормональной активности жировой ткани и нефротоксическому воздействию биологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитами. Также обсуждается непосредственная роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в поражении почек, влияние комплекса метаболических и гемодинамических расстройств, эндотелиальной дисфункции, дисрегуляции РААС, присущих ожирению [16, 40]. Учитывая, имеющиеся значительные расстройства, обусловленные ожирением даже в отсутствии гипергликемии, закономерным можно считать влияние ожирения на течение ДН. Однако в настоящее время имеются лишь единичные описания клинических исследований, посвященных изучению роли ожирения в поражении почек у больных СД 2 типа [152, 165, 181].
Лептин - гормон пептидной природы, синтезируется адипоцитами пропорционально массе жировой ткани, является важным фактором регуляции энергетического баланса. Лептин снижает потребность организма
в пище, оказывая воздействие на_центр.насыщения. У больных с ожирением,— наряду с повышением уровня лептина, имеет место наличие лептинорезистентности, вследствие чего происходит активация перекисного окисления свободных жирных кислот, усиливается инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, развивается оксидативный стресс [194, 195]. Рецепторы к лептину обнаруживают в клетках канальцевого эпителия, следствием их стимуляции являются увеличение диуреза и натрийуреза, при этом уровень артериального давления (АД) и экскреции калия с мочой не изменяются [16].
Предметом научных дискуссий при ожирении является взаимосвязь между уровнем лептина и артериальной гипертензией у больных с ожирением [47]. Показано, что лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, тесно связанного с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы, что способствует развитию артериальной гипертензии. В то же время по данным ряда исследований эта зависимость не подтверждается; по их наблюдениям гиперактивация симпатической нервной системы при ожирении приводит к гломерулосклерозу вне зависимости от уровня АД [195].
В исследованиях in vitro было доказано участие лептина в фиброгенезе. Лептин стимулирует синтез трансформирующего фактора роста (31 (TGF-J31) и увеличивает число рецепторов к TGF-(3 II типа. Он усиливает продукцию коллагена I, IV типа, фибронектина и реабсорбцию глюкозы [65, 195].
При исследовании частоты микроальбуминурии в зависимости от уровня лептина у больных с ожирением без СД и без АГ, микроальбуминурия достоверно чаще была отмечена в группе больных с повышенным уровнем лептина [41]. Роль лептина в развитии нефросклероза при СД 2 типа изучена недостаточно. Имеются единичные исследования. В частности, на экспериментальной модели СД 2 типа доказана связь гиперлептинемии и гиперфильтрации [189].
Роль проренина в поражении почек при СД и ожирении
Прямой ингибитор ренина и нефропротекция при СД и ожирении Алискирен (Расилез)- первый препарат из группы ингибиторов ренина, который был одобрен Комитетом США по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами (FDA) к клиническому применению в марте 2007г. В России этот препарат зарегистрирован в июле 2008г. под торговым названием Расилез. Внедрению алискирена в клиническую практику предшествовала серия экспериментальных работ; определенный опыт был накоплен и в процессе изучения этого препарата на здоровых добровольцах, а также при сопоставлении его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с ингибиторами АПФ и блокаторами AT 1 рецепторов [27, 48, 74, 99, 115, 121, 182, 185]. Блокируя активность ренина, алискирен тем самым предотвращает образование AT I, AT II и реализацию органоповреждающего воздействия AT П. При этом по механизму обратной связи вследствие снижения концентрации AT II происходит увеличение синтеза ренина в ЮГА почек и повышение его концентрации в плазме крови, но эта высокая концентрация ренина не может оказать никакого патологического воздействия, поскольку алискирен блокирует активный центр ренина, и тот не может осуществлять трансформацию ангиотензиногена в AT I [27,48, 56].
Сопоставление нефропротективных свойств алискирена и ингибитора АПФ периндоприла на экспериментальной модели диабетической нефропатии [трансгенные крысы линии (mRen-2)27] показало, что оба препарата практически одинаково уменьшают альбуминурию и выраженность гломерулосклероза. Прямой ингибитор ренина в большей степени, чем ингибитор АПФ, обусловливал замедление тубулоинтерстициального фиброза [56]. В другом экспериментальном исследовании, также выполненном на крысах, страдающих СД типа 2, как алискирен, так и валсартан, примененный в максимальной дозе, снижали АД и предупреждали развитие гипертрофии левого желудочка, его диастолической дисфункции, а также рост плазменной концентрации предсердного натрийуретического пептида и альбуминурии [158].
Возможности применения аликирена у больных с ДН при СД изучены недостаточно. Кардиоренальный синдром у больных СД 2 типа и ожирением Проведенные крупные популяционные исследования свидетельствуют, что у лиц с заболеваниями почек, а особенно имеющих почечную недостаточность, риск сердечно-сосудистых заболеваний гораздо выше, чем в общей популяции. Наиболее отчетливо это проявляется у больных, получающих заместительную почечную терапию. Так, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, леченных хроническим гемодиализом, в возрасте 45-55 лет, выше, чем в общей популяции в 65 раз, а в возрасте 20-30 лет выше в 500 раз, т.е. такая же, как у лиц 70-80 лет [39]. У больных СД вклад почечной патологии в развитие кардиоренального синдрома, наиболее изучен при СД 1 типа. Так в исследовании, проведенном в ФГУ ЭНЦ, у молодых пациентов (25-30 лет) частота развития ишемической болезни сердца, которую диагностировали с помощью стресс-электрокардиографических-тестов, четко зависела от стадии ДН: на стадии МАУ выявлялась у 13%, на стадии ПУ - у 33%, стадии хронической почечной недостаточности - у 53% пациентов [55, 58, 59].
Взаимосвязь ожирения и развития гипертрофии миокарда продемонстрирована в крупных популяционных исследованиях: установлено, что ИМТ является независимым предиктором гипертрофии левого желудочка, особенно у мужчин (Framingham Heart Study; Tomso Study) [133, 177]. Кроме того, было показано, что по сравнению с людьми, имеющими нормальную массу тела, у здоровых молодых лиц с избытком массы тела и ожирением может наблюдаться не только увеличение массы миокарда, но и нарушение диастолической функции. Данное обстоятельство вероятно обусловлено избыточным развитием фиброза у больных с инсулинорезистентностью [116]. Ожирение в сочетании с АГ приводит к резкому росту распространенности гипертрофии левого желудочка, что особенно выражено у женщин, а также к переходу от эксцентрической гипертрофии при изолированном ожирении к преимущественно концентрической при сочетании патологий [130].
При СД 2 типа взаимосвязь ожирения с развитием начальных стадий ДН, типами ремоделирования миокарда изучена не достаточно. Таким образом, проблема патогенеза ДН при СД 2 типа остается не решенной. В настоящий момент не вызывает сомнений влияние ожирения на течение нефропатий разного генеза. Однако роль ожирения и ассоциированных с ожирением метаболических и гемодинамических расстройств в развитии ДН не изучена. Требует уточнения взаимосвязи развития начальных стадий ДН с ремоделированием миокарда и ожирением. Не уточнено значение гормональной активности жировой ткани в формировании поражения почек у пациентов с СД и в развитии кардиоренального синдрома. Также остается неопределенным значение генетических факторов, ассоциированных с ожирением, в развитии ДН, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении. В числе актуальных задач - определение факторов, определяющих темпы развития ДН, выявление новых диагностических маркеров данного осложнения СД.
Разработка этих вопросов имеет принципиальное значение для оптимизации подходов к ранней диагностике и профилактике ДН, сердечнососудистых заболеваний и может рассматриваться как решение важной научной проблемы.
Лабораторные методы обследования
Для изучения взаимосвязи полиморфного маркера Pro 12Ala гена PPARG2 с развитием ДН при СД 2 типа 67 больных СД 2 типа были стратифицированы на 2 группы в соответствии с неперекрывающимися критериями отбора (для исключения маскирующего влияния негенетических факторов). В группу «случай» («ДН+», п = 25) включены пациенты с протеинурией или микроальбуминурией при любой длительности СД. В группу «контроль» («ДН-», п=42) - пациенты с отсутствием клинических признаков ДН: нормоальбуминурией, несмотря на большую длительность СД ( 10 лет). Исследуемые группы были сопоставимы по основным клиническим параметрам. (Таблица 3.11)
Модель, предсказывающая развитие микроальбуминурии, протеинурии При проведении многофакторного регрессионного анализа в исходную модель включали факторы, обладающие влиянием на риск развития ДН, -возраст, пол, длительность СД, НвАІс, антропометрические показатели (ИМТ, окружность талии, окружность бедер), АД (САД и ДАД), длительность артериальной гипертензии, уровень мочевой кислоты, показатели липидного спектра (ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП), лептин, адипонектин, индекс курения. Данная модель предсказывала развитие микроальбуминурии, протеинурии. О высокой прогностической силе данной модели свидетельствуют результаты построения ROC-кривой. (Рис. 3.13) Как видно из результатов, представленных в таблице 3.13, три фактора оказались наиболее значимыми: НвАІс, окружность талии и САД, что, по-видимому, отражает тесную связь ожирения с декомпенсацией СД2 типа и развитием высокой систолической АГ. Учитывая, что окружность талии является самостоятельным фактором риска развития МАУ, ПУ, можно предположить, что неблагоприятное влияние ожирения на функцию почек может реализовываться не только через нарушения углеводного обмена и гемодинамические механизмы, но, вероятно, существуют и иные факторы, ассоциированные с ожирением, способствующие развитию ДН.
Модель, предсказывающая развитие гиперфильтрации По аналогичному принципу была построена модель, предсказывающая развитие гиперфильтрации. Анализировали те же факторы риска нефропатии: возраст, пол, длительность СД, НвАІс, ИМТ, окружность талии, окружность бедер, САД, ДАД, длительность артериальной гипертензии, уровень мочевой кислоты, ХС, ТГ, ЛПНП, ЛГГВП, лептин, адипонектин, индекс курения. В конечную модель вошли 3 фактора, оказавшиеся наиболее значимыми - возраст, НвАІс и ИМТ, что также свидетельствует о важной роли ожирения в формировании ранних стадий нефропатии.
Данные корреляционного анализа также свидетельствуют о тесной взаимосвязи выраженности гипертрофии миокарда и ожирения: положительные корреляционные взаимосвязи индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) с ИМТ (г=0,304,р=0,025), окружностью талии (г=0,360,р=0,007), окружностью бедер (г=0,304,р=0,025) при длительности СД 2 типа более 5 лет.
Частота гипертрофии левого желудочка при длительности СД более 5 лет зависела от степени ожирения, причем выявлены отличия у мужчин и женщин: у женщин гипертрофия миокарда развивалась чаще. (Рис.3.15) Рис. 3.15 Частота гипертрофии миокарда левого желудочка в зависимости от пола и ИМТ
При оценке типа геометрии сердца в группе больных СД 2 типа с ожирением наиболее часто отмечено формирование концентрической гипертрофии миокарда - в 50% случаев и в 2,9 % случаев - эксцентрической гипертрофии. В группе больных без ожирения преимущественно развивалось концентрическое ремоделирование миокарда. (Таблица 3.14)
При оценке взаимосвязи процессов ремоделирования миокарда левого желудочка с развитием поражения почек при СД 2 типа по мере нарастания тяжести ДН, увеличивалась частота концентрической гипертрофии миокарда, при этом уменьшалась частота концентрического ремоделирования. Так в группе больных с НАУ - частота концентрического ремоделирования составляла 55%, концентрической гипертрофии - 37%, при появлении МАУ частота концентрического ремоделирования составляла 45%, концентрической гипертрофии - 44%, при появлении ПУ - частота концентрического ремоделирования - 33% и гипертрофии - 50 %. Рис. 3.16
Нормоальбуминурия Микроальбуминурия Протеинурия Нормальная геометрия Концентрическое ремоделирование Концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия
Данные корреляционного анализа также свидетельствуют о взаимосвязи гипертрофии миокарда с развитием ДН: установлена взаимосвязь индекса массы миокарда с уровнем альбуминурии (г=0,455 р=0,009) При анализе факторов риска гипертрофии миокарда левого желудочка, помимо ИМТ, окружности талии, окружности бедер, значимым фактором оказался уровень мочевой кислоты в сыворотке крови: установлена положительная корреляционная взаимосвязь ИММЛЖ и уровня мочевой
Роль системной артериальной гипертензии в развитии ДН у больных СД 2 типа, взаимосвязь артериальной гипертензии с ожирением
В группу «случай» включены пациенты с протеинурией или микроальбуминурией при любой длительности СД. В группу «контроль» - пациенты с отсутствием клинических признаков ДН: нормоальбуминурией, несмотря на длительность СД 10 лет. Исследуемые группы были сопоставимы по основным клиническим параметрам. По результатам нашего исследования, распределение аллелей и генотипов полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 в группе больных СД 2 типа несколько отличалось от распределения, полученного другими исследователями (Майоровым А.Ю., Носиковым В.В.) - частота протективного аллеля Ala по нашим данным была выше, что, по-видимому, обусловлено малой выборкой больных [19, 89].
Одинаковая частота встречаемости аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в группе «случай» и в группе «контроль» свидетельствует об отсутствии ассоциации полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 с генетической предрасположенностью к возникновению ДН.
Особый интерес для исследователей представляет взаимосвязь поражения почек и сердца в рамках кардиоренального синдрома. Концепция кардиоренального синдрома подразумевает общность механизмов формирования сердечно-сосудистых и почечных осложнений и наиболее четко охарактеризована на примере СД [22, 24, 25, 26, 32]. Мы оценивали взаимосвязь эхокардиографических признаков поражения миокарда левого желудочка (проявляющихся на начальных стадиях концентрическим ремоделированием миокарда с последующим развитием гипертрофии) с наличием ожирения и частотой ДН у больных СД 2 типа. При сравнении групп больных СД 2 типа с ожирением _(ИМТ 30 кг/м2) и без_ ожирения (ИМТ 30 кг/м ) при длительности СД более 5 лет признаки гипертрофии миокарда чаще присутствовали в группе больных с ожирением. В пользу взаимосвязи ожирения и выраженности гипертрофии миокарда при длительности СД более 5 лет также свидетельствуют данные корреляционного анализа: положительные корреляционные взаимосвязи индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) с ИМТ (г=0,304,р=0,025), окружностью талии (г=0,360,р=0,007), окружностью бедер (г=0,304,р=0,025). Наши результаты подтверждаются данными крупных популяционных исследований (Framingham Heart Study, Tomso Study), где было продемонстрировано, что ИМТ является независимым предиктором гипертрофии левого желудочка [83, 133, 178]. Механизмы формирования гипертрофии левого желудочка при ожирении в настоящее время активно изучаются [15, 104, 192].
При оценке возможных факторов развития гипертрофии миокарда по данным корреляционного анализа нами установлена положительная корреляционная взаимосвязь индекса массы миокарда левого желудочка и уровня мочевой кислоты (г=0,446,р=0,01). Вопрос о кардиотоксичности гиперурикемии до сих пор остается открытым, поскольку в литературе имеются противоречивые данные о взаимосвязи уровня мочевой кислоты и сердечнососудистого риска. Так, по данным исследований Framinghem Heat Study, ARIC, SHEP связь между гиперурикемиеи и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью не была достоверной, в других исследованиях NHANES I, Honolulu Heart Program обнаружена достоверная взаимосвязь между уровнем мочевой кислоты и коронарной смертностью. В этих работах показано, что повышение уровня мочевой кислоты на 1 мг% (60 мкмоль/л) увеличивает частоту сердечно-сосудистых осложнений в среднем на 10% [9]. В ряде работ выявлена достоверная прямая связь между уровнем урикемии и гипертрофии левого желудочка [13, 24, 132]. Механизмы кардиотоксичности гиперурикемии в настоящее время остаются не выясненными. Обсуждается наличие ускоренного атерогенеза при гиперурикемии, связанного с усилением окисления J ІНШІ и перекисного окисления липидов, стимуляцией синтеза цитокинов, активацией процессов агрегации тромбоцитов. Также обсуждается роль эндотелиальнои дисфункции [109, 120]. Так у больных с хронической сердечной недостаточностью с гиперурикемиеи, спровоцированной тиазидовыми и петлевыми диуретиками, отмечено существенное ухудшение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, корригируемое назначением аллопуринола.
Среди гуморальных факторов, стимулирующих рост кардиомиоциов и миокардиальных фибробластов при ожирении, наибольшее значение придается симпатической нервной системе, РААС, а также инсулину и инсулиноподобным факторам роста [67, 71, 163, 200].
Кроме того, в условиях эксперимента исследователями доказано прямое влияние лептина на процессы роста кардиомиоцитов и формирование гипертрофии, и обратное действие адипонектина [137, 161]. Адипонектин ингибировал ряд ферментов, тем самым препятствуя воздействию факторов роста на кардиомиоциты. Для оценки влияния адипонектина на формирование гипертрофии миокарда в Японии проведено эпидемиологическое исследование, куда были включены 2839 мужчин, не получающих регулярно антигипертензивную терапию. Гипертрофия миокарда была диагностирована в 16,7% случаев с помощью электрокардиографических критериев Соколова-Лайона. По данным регрессионного анализа снижение адипонектина было ассоциировано с развитием гипертрофии миокарда [144]. Также в исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, выявлена обратная взаимосвязь уровней общего адипонектина и высокомолекулярного адипонектина с массой миокарда левого желудочка; снижение адипонектина являлось независимым фактором риска увеличения массы миокарда [101, 129]. Однако в группе обследуемых нами больных СД2 типа взаимосвязей индекса массы миокарда с уровнями лептина и адипонектина не обнаружено, что возможно объясняется малой выборкой больных и обуславливает необходимость проведения дополнительных исследований.
Похожие диссертации на Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа
