Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Диагностика и лечение больных раком почки ...10
1.1. Статистика заболеваемости, смертности при почечно-клеточном раке, тенденции роста 11-16
1.21 Этиологйяи факторы, повышающие риск заболевания 16-17
1.3. Лечение рака почки 17
1.3.1 .Хирургический метод 17-18
1.3.2.Иммунотерапия 18-20
1.3.3 .Лучевая терапия 20-26
1.4. Методы проведения лучевой терапии 26-29
1.4. 1 .Предоперационная лучевая терапия 29-30
1.4. 2.Послеоперационная лучевая терапия 30-35
1.4. 3. Лучевая терапия для лечения метастазов 35-37
1.4.3.1 .Лучевые реакции и осложнения 38-41
1.4.3.2. Выживаемость при раке почки 41-42
Глава 2. Общая характеристика наблюдений и методов исследования 43
2.1.Общая характеристика исследуемых больных 44-48
2.2. Общая характеристика применявшихся методов обследования . 48
2.2.1 Сбор жалоб и анамнеза 48-50
2.2.2 Физикальное обследование 50
2.2.3 Ультразвуковые методы обследования 51 -52
2.2.4 КТиМРТ 53-54
2.2.5 Рентгенологическое обследование 54-55
2.2.6 Радиоизотопные методы обследования 56
2.2.7 Лабораторные и патоморфологические методы обследования 56-58
2.3. Общая характеристика аппарата Агат-С 59-62
2.3.1Методика послеоперационного облучения больных РП 63
2.4. Качество жизни пациентов, получавших адьювантную лучевую терапию 64-66
2.5. Статистическая обработка данных 66-67
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 68
3.1. Анализ и оценка результатов эффективности лучевой терапии в зависимости от стадии заболевания 69-80
3.2. Анализ и оценка результатов эффективности лучевой терапии в зависимости от размеров опухоли 80-83
3.3. Анализ и оценка результатов эффективности лучевой терапии в зависимости от гистологической формы рака почки 84-85
3.4. Анализ и оценка качества жизни больных, перенесших адьювантную лучевую терапию 86-87
Заключение 88-91
Выводы и практические рекомендации 92-93
Список литературы 94-107
- Этиологйяи факторы, повышающие риск заболевания
- Методы проведения лучевой терапии
- Общая характеристика применявшихся методов обследования
- Анализ и оценка результатов эффективности лучевой терапии в зависимости от размеров опухоли
Введение к работе
Рак почки (РП) составляет, по данным ВОЗ, 3% всех злокачественных новообразований взрослого населения. Среди опухолей мочеполовой системы РП в России занимает 2-е место, а по смертности находится на 1 месте. С 1992 года по 2003 год заболеваемость. данным видом опухоли возросла с 6,6 до 10,2 на1100 тыс; населения.. Несмотря на внедрение в практику здравоохранения-ультразвукового исследования И компьютерной томографии (КТ), доля больных с местно-распространенными- и диссеминированными формами РП составляет более 50%, а результаты лечения РП при III—IV стадии имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению: 5-летняя выживаемость колеблетсяют 12 ДО:37%.
В1 2004г.. в России выявлено- 15397 больных со злокачественными новообразованиями почки, их доля среди всех злокачественных новообразований составила 3,95% у мужчин, и 2,7% у женщин.. Прирост абсолютного числа заболевших с 1994 по 2004 год составил 59,5%. Средний возраст больных раком почки -61 год. Ежегодно в, России от рака почки умирают 7999 человек, что составляет 2,79% в структуре смертности от злокачественных новообразований. Стандартизированный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки-7,54 (45).
Основным и единственно радикальным методом леченияРП на сегодняшний день-остается» хирургический - радикальная нефрэкто-мия (удаление пораженной- почки вместе с мочеточником, окружающей жировой капсулой, лимфоузлами, надпочечником). Однако, результаты хирургического лечения до сих пор остаются неудовлетворительными, так у 30% пациентов при первичном обращении уже диагностируются метастазы. У 50% больных локализованным РП отмечается диссеминация опухолевого процесса после нефрэктомии (34,53). Неудовлетворительные результаты хирургического лечения заставляют искать дополнительные методы лечения рака почки, одним из которых является лучевая терапия. Перспективы лучевой терапии оцениваются неоднозначно, а эффективность существующей лекарственной терапии не превышает 10-15%. С 1934 года по 1980 имеется около 115 работ посвященных лучевой терапиив комплексном лечении ГЖР.
С 1980 по 2000 год опубликовано около 20 работ, посвященных адьювантной лучевой терапии при ПКР.
По данной проблеме имеется небольшое количество работ, что и определяло актуальность нашегоисследования.
Вопрос об эффективности лучевой терапии как в плане предоперационной, так и послеоперационной, до настоящего времени остается дискутабельным. Ряд рандомизированных исследований показали неэффективность послеоперационной лучевой терапии фракциями по 2 Гр до1 суммарной очаговой дозы 45-50 Гр (Finney R. 1973 г., 1973 г., Mantyla М. et.al., 1977 г., Rafla S.,1970 т., Zhang, Bing-Xing., 1991 г.).
Другие авторы отмечают, что послеоперационная лучевая терапия все же оказывает эффект у части больных (Захарьева ЛГ 1988 г., Eilenberger М. et.al, 1990 г., Turriziani A. et.al., 1990 г., Мавричев A.M. 1993 г., Каприн А.Д. 2006г.). Попытка увеличения лучевой нагрузки до 60 Гр и более приводит к появлению осложнений, связанных с превышением толерантности здоровых тканей (Kjaer М. et.al., 1987 г., Scherer Е. et.al., 1988 г.).
Другие авторы (Maulard-Durdux С. et al., 1996 г.) доказывают, что при проведении послеоперационной лучевой терапии возникают осложнения, а пятилетняя выживаемость такая же, как и после хирургического лечения. В нашей работе мы хотели ретроспективно проанализировать эффективность адьювантной лучевой терапии.
Цель исследования:
Определить эффективность адьювантной лучевой терапии у больных раком почки.
Задачи исследования:
1. Проанализировать общую выживаемость больных почечноклеточным раком, получавших адьювантную лучевую терапию, и больных, которым выполнено только хирургическое лечение.
2. Проанализировать специфическую выживаемость больных почечноклеточным раком, получавших адьювантную лучевую терапию, и больных без лучевой терапии.
3. Проанализировать качество жизни пациентов, получавших адьювантную лучевую терапию и пациентов без лучевой терапии.
4. Проанализировать выживаемость в зависимости от патоморфологического вида РП в группе пациентов с адьювантной лучевой терапией и в группе пациентов, леченных только хирургическим методом.
Научная новизна:
Проведен ретроспективный анализ эффективности адьювантной лучевой терапии у болных с местнораспространенным почечноклеточным раком T3aN0M0. Впервые доказана неэффективность адьювантной лучевой терапии. Все пациенты разделены на две группы: в 1-ую группу вошли пациенты, получившие адьювантную лучевую терапию, во 2-ую группу пациенты без лучевой терапии. Проведен анализ общей и специфической выживаемости. Выявлены недостатки адьювантной лучевой терапии на качество жизни больных РП. Проанализирована выживаемость больных РП в зависимости от патоморфологического вида опухоли.
Практическая значимость:
Проведенные исследования и полученные при этом результаты позволили определить неэффективность адьювантной лучевой терапии у больных раком почки.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Проведение адьювантной лучевой терапии больным раком почки не улучшает общую и специфическую выживаемость.
2. Проведение адьювантной лучевой терапии не улучшает качество жизни больных раком почки.
3. Патоморфологический вид рака почки оказывает влияние на течение заболевания.
Апробация диссертации:
Результаты научного исследования были доложены на:
1. 3-ей Московской Ассамблее « Здоровье столицы » г. Москва декабрь 2004 год.
2. Конференции: « Онкоурология: Основные аспекты » в рамках Российского медицинского форума. - 2006 год
Публикации:
По теме диссертации в печати опубликовано 11 научных работ, из них 1 в центральной печати в журнале рекомендуемым ВАК Минобразования и науки РФ Объём и структура диссертации:
Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав с описанием материалов и методов исследования, собственных результатов, заключения, а также выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 121 источник, из них 54 отечественных и 67 зарубежных. Работа иллюстрирована 10 рисунками, 10 таблицами и 7 графиками.
Этиологйяи факторы, повышающие риск заболевания
На сегодняшний день выявлен ряд факторов, повышающих риск развития почечно-клеточного рака. Наличие совокупности ожирения и артериальной гипертензии- у курящих лиц достоверно повышает риск развития; ПКР почти на 50%. По некоторым данным, вероятность появления рака почки среди- пациентов, которым назначены диуретики, выше в женской популяции. Было установлено, что препараты, содержащие амфетамин, фенацетин- увеличивают вероятность заболевания опухолью почки.(32,34) К группе с генетической, предрасположенностью к почечно-клеточному раку относят больных с врожденными синдромами, такими как, болезнь Гиппель-Линдау, туберкулезный склероз, а также членов семей больных раком. Роль факторов питания, профессиональных вредностей и генетических альтераций активно изучается. До сих пор нет единой и общепризнанной теории происхождения рака почки.(3,31,34)
До настоящего времени основным и единственным радикальным методом лечения рака почки остается оперативный. Только максимальная хирургическая активность в какой-то степени может гарантировать выздоровление.(27). Радикальная нефрэктомия является золотым стандартом в лечении рака почки.
Показания к нефрэктомии: 1. Радикальная нефрэктомия остается методом выбора при лечении локализованных форм рака почки. 2. При опухоли менее 4 см , расположенной на полюсах почки, а также при экстраренальном росте, операцией выбора является резекция почки. 3. Радикальная нефрэктомия показана больным, раком почки-с опухолевой инвазией почечной.и нижней полой веной. 4. Паллиативная нефрэктомия показана больным диссеминированным раком почки с целью уменьшения интоксикации, снижения интенсивности болевого синдрома, купирования профузной макрогематурии.
В настоящее время все больше авторов, как в нашей стране, так т за рубежом ставят под сомнение необходимость выполнения лимфоаденэктомии у больных раком почки, 1-2 стадии- при визуально неизмененных лимфоузлах, обосновывая это, низкой частотой обнаружения метастазов в регионарных лимфатических узлах. (И. Г. Русакову Б.Я: Алексеев 2006 г.)-Оперативные доступы
Выполнение радикальной нефрэктомии возможно через несколько различных доступов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки.
Традиционными доступами для выполнения радикальной нефрэктомии являются: поясничный, подреберный, срединный лапаротомный, парамедиальный и торакоабдоминальный.
В настоящее время в связи с внедрением лапароскопической техники имеются сообщения о лапароскопической радикальной нефрэктомии, лапароскопической резекции почки. Новые методы лечения при раке почки
Малоинвазивные методы лечения малых опухолей почки, находящиеся в стадии развития, включают абляцию in situ с помощью сфокусированной ультразвуковой волны высокой интенсивности, лазерную и микроволновую коагуляцию, крио- и радиочастотную аблацию. Наиболее перпективными на сегодняшний день являются крио- и радиочастотная аблация.
При лечение рака почки применяются следующие методы: - хирургический -иммунотерапия -лучевая терапия с паллиативной целью.
Наиболее часто используют комбинацию этих методов, так как по общему признанию лечение больных раком почки должно быть комбинированным.(20,25,31,32)
Традиционные виды системного лечения, назначаемые при распространенных формах опухолей, оказываются неэффективными у больных почечно-клеточным раком. Рак почки относится к группе новообразований, чувствительных к иммунотерапевтическому воздействию. В табл. 1 представлены данные рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность иммунотерапии с другими видами лечения.
Методы проведения лучевой терапии
Современная лучевая терапия злокачественных опухолей основана на знании закономерностей биологического действия ионизирующих излучений., роста и распространения!опухолевого процесса, а также тех изменений , которые развиваются в организме под влиянием растущей опухоли. Лучевая .терапия, базируется на принципе разрушения опухоли ионизирующим излучением. При этом необходимо щадить нормальные тканевые структуры, чтобы избежать лучевых осложнений.
Облучение может быть радикальным и паллиативным. Радикальная лучевая терапия предусматривает полное подавление жизнедеятельности-злокачественной опухоли с помощью ионизирующего излучения. Паллиативная лучевая терапия назначается для торможения роста опухоли, уменьшения ее размеров, снятия тяжелых сопутствующих симптомов, т.е. для продления и улучшения качества жизни больного.
Рак почки представляет для лучевого терапевта типичный объект облучения глубоко расположеннойюпухоли, окруженной жизненно важными органами (печень, спинной мозг, тонкая и толстая кишка). Местное распространение опухоли на начальных стадиях заболевания происходит в пределах капсулы почки. К сожалению, длительное бессимптомное течение заболевания приводит к поздней: диагностике, когда опухоль уже выходит за капсулу почки. Чаще всего наблюдается прорастание опухоли в околопочечную -клетчатку, в редких случаях в мышцы поясничной области; в печень, диафрагму, поджелудочную железу, в клетчатку, окружающую аорту и нижнююшолую вену. Общеизвестно,.чтодля«опухоли почки характерно как гематогенное, так и лимфогенное метастазирование..
Лимфатические сосуды почкшобразуют поверхностную и глубинную сеть. Поверхностные сосуды располагаются в глубинных слоях фиброзной капсулы, а глубокие- вокруг внутрипочечных кровеносных сосудов: Причем: и те и; другие направляются к воротам почки; а оттуда к регионарным-лимфатическим узлам. Вшочке существуют передние и задние отводящие сосуды направляющиесяікразличньшшимфатическим узлам: Передние . сосуды правой почкигидут к;узлам;.расположенным впереди нижней полош вены, впереди аорты и между обоими:сосудами; Задние отводящие сосуды, идут по стволу почечной артерии к узлам, лежащим позади нижней.полой: вены. Передние сосуды:левой почки направляются к узлам;.лежащим: впереди аорты и слева от нее; а задние:- по стволу почечной артерии? достигают узлов; лежащих у левого края аорты:.Такимобразом, регионарными лимфатическими узлами І дляшравой-почки являются пре- и ретрокавальные; интераортокавальные и преаортальные лимфатические узлы, расположенные от бифуркации аорты до нижней брыжеечной артерии; для:левой почки-регионарными являются:левые латероаортальные и преаортальные лимфатические узлы..
Методы проведения лучевой терапии
1. Методы: внутреннего облучения — при которых радиоактивные вещества вводятся в организм больного , входят в непосредственный контакт с тканями и участвуют в обмене веществ;
2. Методы наружного облучения - при которых лечебный: эффект связан только с действием излучения, причем непосредственный контакт с радиоактивным веществом отсутствует. Которые в свою очередь делятся, на методы контактного(брахитерапия) и дистанционного облучения;
Дистанционная лучевая: терапия применяется наиболее часто (статическое многопольное, ротационное, конвергентное, конформное; с модуляцией интенсивности и др) облучение осуществляется на рентгенотерапевтических установках,, ускорителях электронов и тяжелых заряженных частиц. Сегодня лучевая терапия располагает большим набором электромагнитных; и корпускулярных излучений. Сочетанная лучевая терапия (дистанционная + брахитерапия).
В настоящее время при лучевой-терапии применяют различные аппараты. Для дистанционной рентгенотерапии используют коротко- и длиннофокусные рентгеновские аппараты.
Короткофокусные аппараты используют для облучения небольших опухолей, расположенных на глубине до 5-6 мм от поверхности тела.
Длиннофокусные аппараты имеют лишь, исторический» интерес так как заменены на гамма-терапевтические установки.
В последние годы преимущество отдается ускорителям электронов. вид И; энергия излучениЯі генерируемого ускорителем; определяются конструкцией И назначением последнего. В настоящее время чаще всего используют медицинские линейные ускорители электронов-ЛУЭВ: Другой вид корпускулярного излучения - пучки ускоренных протонов-получают путем- ионизации1 нейтральных газов и ускорения частиц: с помощью ускорительных установок(циклотроны, синхроциклотроны, синхрофозатроны, линейные ускорители): Малое рассеивание протонов позволяет формировать узкие, почти не расходящиеся пучки, которые прицельно облучают опухоль.
Общая характеристика применявшихся методов обследования
Основное внимание при сборе жалоб и анамнеза обращалось на семейный анамнез заболеваемости ПКР. Также немаловажную роль играло наличие жалоб, характерных для местного и общего распространения рака почки, паранеопластических симптомов, а также гематурия, похудание, боли в костях. 32 пациента ( 29,6%) поступали с жалобами на примесь крови в моче червеобразными сгустками. У 12 (11,1%) пациентов выявлено повышение гемоглобина и при дополнительном обследовании выявлен РП.
У 22 (20,3 %) пациентов при обследовании по поводу повышения АД выявлена опухоль почки. У 4 (3,7%) пациентов опухоль почки сочеталась с МКБ. Надо отметить, что количество случайно выявленных опухолей почки при амбулаторном обследовании в последние годы выросло по сравнению с предыдущими. У всех пациентов собирались сведения о сопутствующих заболеваниях, выяснялось также наличие лекарственной аллергии и патологии системы свертывания крови.
Распределение пациентов в зависимости от сопутствующих заболеваний. Представлено в таблице. №6. У некоторых пациентов имело место сочетание нескольких соматических заболеваний. Группы были практически одинаковы по соматическим заболеваниям, однако в группе пациентов без лучевой терапии преобладали пациенты с заболеваниями ЖКТ.
При физикальном обследовании пациентов помимо данных об общем состоянии, особое внимание уделялось пальпации, определении подвижности почки. В процессе осмотра осуществлялась оценка размеров опухоли почки, обращалось внимание на наличие варикоцеле, которое выявлено у 4 (3,7 %) пациентов. У 26 (24%) пациентов опухоль почки пальпировалась.
Ультразвуковое исследование выполнялось на аппаратах Toshiba SSA-250 (Япония), LOGIC 400 фирмы «General Electric», фирмы В&К Medical 3533 (Дания), оснащенных режимами цветового допплеровского картирования, импульсного Допплера и «энергетического» цветового картирования. Анализ и математическую обработку материала проводили на персональном компьютере IBM PC, используя программу «Microsoft Excel» Полипозиционное (в положении больного на животе, на спине, на боку различных положениях датчика) ультразвуковое исследование позволяет получить представление о преимущественном распространении опухоли кпереди или кзади, выявить глубину проникновения опухоли в почечную паренхиму, а также соотношение экстра- и интраренальной части новообразования. Выявление мультифокальности опухолевого роста также возможно в ходе выполнения полипозиционного УЗИ. У 4-х больных выявлено мультифокальное поражение.
При УЗИ оценивали состояние фиброзной капсулы почки, почечной вены, нижней полой вены, почечного синуса, лимфатических лимфоузлов(в том числе и в аортокавальном промежутке), что способствует уточнению стадии опухоли почки. Всем пациентам выполнено эхо-сканирование печени для исключения отдаленных метатстазов рака почки, а также для выявления сопутствующих заболеваний. Ни у одного больного перед операцией не было выявлено поражения печени.
Всем больным было проведено УЗИ в В- режиме, в режиме цветового допплеровского картирования, в режиме энергетического картирования, импульсная допплерография с оценкой допплеровского спектра. При использовании импульсной допплерографии определялось наличие венозных и артериальных сосудов в опухолевой массе. Количественно оценивались максимальная систолическая скорость кровотока в магистральной почечной и опухолевых артериях и венах , индексы периферического сопротивления (пульсативный и резистивный).
Анализ и оценка результатов эффективности лучевой терапии в зависимости от размеров опухоли
Попытки определять прогноз заболевания в зависимости от размеров опухоли предпринимались давно. Отмечена высокая, статистически достоверная, корреляция (р 0,01) между частотой метастазирования в регионарные лимфатические узлы, размером опухоли почки и клинической стадией заболевания (чем выше клиническая стадия заболевания и больше размер опухоли почки, тем выше вероятность метастатического поражения регионарных лимфоузлов). Также выявлено статистически достоверное различие частоты метастазирования в регионарные лимфатические узлы в зависимости от патоморфологического вида почечно-клеточного рака; метастазы в регионарных лимфатических узлах чаще выявляли при смешанном виде почечно-клеточного рака (р=0,03). При размере опухоли более 5 см в диаметре отмечено высокое статистически достоверное увеличение частоты метастазирования в регионарные лимфатические узлы (р 0,007) (45). Многие авторы( Переверзев А.С., Аляев Ю.Г., Русаков И.Г.) полагают, что размер опухоли - основной прогностический фактор опухолевой прогрессии. Мы проанализировали зависимость размера опухоли и выживаемости за 5- лет (табл.9).
В основной и контрольных группах преобладали пациенты в основном с третьей стадией заболевания 87,2% и 83,9% соответственно, когда размеры опухоли были больше 7 см и имелось прорастание фиброзной капсулы почки.
По результатам проведенного нами ретроспективного анализа метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов выявлено у 25 пациентов в группе с адьювантной лучевой терапией, и у 28 пациентов в группе без лучевой терапии. (См. таб.№5.) Анализируя группы больных в зависимости от стадии заболевания и размеров опухоли, мы выявили, что с увеличением стадии заболевания и размеров опухоли увеличивается количество больных с поражением лимфоузлов, чем больше размер опухоли тем выше стадия заболевания. При размере опухоли более 7 см в диаметре отмечено высокое статистически достоверное, увеличение частоты метастазирования как в регионарные лимфатические узлы (р 0,007), так и отдаленного метастазирования. Основной прогностический фактор опухолевой прогрессии - размер опухоли, чем. больше опухоль, тем выше частота метастазирования как регионарного, так и отдаленного.
В каждой группе были пациенты, у которых размер опухоли и выживаемость имели зависимость. Клинические примеры:
Например: пациентка К.(история болезни 9502/98) 57 лет T3N0M0 амбулаторно выявлена .опухоль верхнего полюса левой почки 5,3см. Произведена, радикальная нефрэктомия слева. Гистологическое заключение ПКР светлоклеточный вариант G2. После операции прошло. 6 лет. Данных за рецидив заболевания не выявлено.
Или пациентка М.(история болезни 22322/98) 64 лет T3N0M0 амбулаторно при УЗИ выявлена опухоль правой почки среднего сегмента максимальным размером 8см-. Произведена радикальная нефрэктомия справа. Гистологическое заключение ПКР светлоклеточный вариант G2:., Через 10 месяцев после операции, выявлены метастазы в. легкие. Проводилась лучевая терапия на ложе удаленной почки. Через 18 месяцев после, операции в связи с прогрессированием ПКР больная погибла.
Таким образом при сравнении выявлено, что через 5 лет. из 43 выживших, пациентов двух групп средний размер опухоли составил 7,2 см. ,тогда как, средний размер опухоли у 65 умерших пациентов составил 9,3 см.
Сделан вывод, что чем меньше опухоль тем лучше прогноз течения заболевания. Чем опухоль больше, тем выше частота местного и. регионарного метастазирования и тем хуже прогноз течения заболевания. Нами не выявлено достоверных различий в выживаемости, у пациентов с ПКР перенесших адьювантную лучевую терапию и пациентов без лучевой терапии..
