Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из приоритетных направлений развития советского здравоохранения является проведение научит исследований и практических мероприятий, направленных на успешное лаченио и профилактику онкологических з абонований. Опухоли яичка встрачаются у 2-3 человек на 100000 мукокого' наовпения, но насмотря на это очи западают одно аз первых мает ороди причин смертности от злокачестранных новообразоваїшії в возрастной группе от 20 до 34 пит. Своевременное а эффективное печение опухолай яичка тлеет ва&ное социальное значение, т.к. у большинства больных после хішнопучевого или оперативного лечения наблюдается бао-п по дне.
Проблома лечения больных о опухолями яичка овязана с определенными трудностями: высокой агрессивностью опухолей неоомнномно-го строения и в связи с этим ранним мвтаотазированием в регионарные лимфоузлы и отдаленные органы, резистентностью нвееминомных опухолей к тилигамматершш, а в раде случаев и химиотерапии, недостаточной онконастороженностью врачей-урологов, поздной диагностикой и др.
Фундаментальные исследования отечественных и зарубежных авторов посвящены изучению гистогенеза и классификации этих новообразований /К.П.Ганнна, ІУ64 ; С.Ф.Серов, 1976; A.M.Романенко, 1935, 1987; I'.K.tJostof'i , 1980; A.R. Hochstetter , Ch.Hedinger, 1932/. Клинические работы /А.М.Гарин, 1970; К.Б.Марннбах, 1972; И.Ф.Юида, 1972; Б.II.Матвеев, 1985, 1986/ освещают отдельные вопросы диагностики и лечения опухолей яичка.
.Анализ литературы свидетельствует о большом разнообразии и противоречивости представлений о методах лечения и прогнозе больных опухолями яичка различного морфологического строения. Применении CjiipuMiiiimcc хнмиопрппчратоп дает возможность не только продления
жизни, но и полного излечения больных как при диссеминированной отадии семиномы, так и при опухолях на се ми ном ног о строения.
К лечению больных типичной ооминомой с пальпируемыми забрю-шиннцми метастазами, а также о анаплаотической формой' типичной оеминоми нет единого подхода. Наряду с успешным применением лучевой терапии у этой категории больных имеются сообщения о целесообразности применения попихимиотерапии и забрюшинной лимфаденэк-томаи. До наотоящего времени отсутствует объяснение благоприятного прогноза оперматоцитарной оеминоми. Убедительного толкования не получило агреооивное течение части семиНом /анаплаотических/, во многом имеющих оходное морфологическое строение с типичными.
При маооивных регионарных метаотазах неоеминомных опухолей имеютоя сторонники применения полихимиотерапии после удаления части опухоли и выполнения циторедуктивной операции пооле предварительной лекаротванной терапии. Остаются нерешенными многие вопросы контроля ї-Лфективнооти лечения, диспансеризации и реабилитации больных в отдаленный период. На клиничвоком материале не изучены ранние формы этих опухолей, отсутствуют данные об их ультраотруктурных и цитохимичеоких особенностях.
Сказанное обусловливает настоятельную необходимость поиска новых путей подхода к прогнозу, а соответственно и методам лечения,' исходя из комплексной оценки морфологической картины первичной опухоли и метаотазов, отадии заболевания, иммунного статуса пациента.
Наиболее сложной проблемой, возникающей перед опкоурологом, являетоя множество рекомендованных методов и способов лечения больных опухолями яичка и отсутствие четких критериев выбора их в каждом конкретном олучае. Указанные критерии должны обеспечивать максимальный клинический эффект того или другого вида лечо-
- з -ния при минимальных вредных последствиях.
Приваденные выше соображения поолуиили оонованиам для постановки и выполнения настоящей работы.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования являатоя индивидуализация лечения больных герминативными опухолями яичка и повышение его эффективности на основе комплексного изучения клинико-морфологичеоких особенностей первичной опухоли а метастазов, стадии процесса, уровня специфических опухолевых маркеров,- иммунного статуоа пациента.
Задачи исследования:
I. Охарактеризовать особенности ранних форм герминативных опухолей яичка, определяющих дальнейшую дифференцировку клеточных элементов.
I. Определить достоверность современных диагностических методов, позволяющих установить распространенность заболевания.
-
Изучить особенности клеточного и гуморального иммунитета при опухолях яичка.
-
Определить оптимальные методы лечения различных типов семи номы яичка.
-
Изучить эффективность односторонней забрюпшнной лимфаден-эктомии при насеминомных опухолях І-П стадии о целью сохранения фертильноети.
-
Разработать эффективный метод лечения неоеминомных опухолей о пальпируемыми регионарными метаотазами.
-
Изучить влияние ггаихшиотерапии на забрюшинные метастазы неоеминомных опухолей.
-
Обосновать выбор достоверных прогностических факторов для
- 4 -каждой клиничеокой стадии заболевания и метода лечения.
9. Разработать ооновные принципы диопаноарного наблюдения и реабилитации больных опухолями яичка.
Теоретическое значение работы.
Теоретической основой работы послужило выдвинутое автором положение о выраженной гетерогенности клеточного состава герминативных опухолей яичек, что предопределяет прогноз-и выбор метода лечения.
Выдвинуто предположение о едином цитоганезе всех герминативных опухолей; подтвержденное кпиначеокими исследованиями ранних форм опухолей яичка,' что позволяет объяснить характер течения опухолевого процеоса. Это подтверждается также выявленным нами характером изменений строения герминативных опухолей в метастазах по оравнению о первичной опухолью/ что указывает на полипотентность вмбрионального рака и способность его трансформации в другио типы герминативных опухолей /тератомы, опухоль желточного мешка, хорионэпителиому/.
Выокаэано предположение о важном диагностическом и прогнооти-чеоком значении специфических опухолевых маркеров /альфз-фетолро-теина и хорионичеокого гоиадотропина/, что подтверждено проведенными клиничеокими и морфологическими исследованиями.
На оонове выполненной работы намечены следующие перспективные направления дальнейших исследований в области диагностики, лечения и прогноза герминативных опухолей яичка:
- создание гистологической классификации герминативных опухолей яичек на основе определения в ткани опухоли соотношения пулов клеток разной направленности дифференцировки в сочетании с ультраструктурными особенностями клеток,1 параллельным определением маркеров в крови и синтезом их клетками опухоли. Это позволит инди-
видуализировать прогноз и методы лечения;
- разработка нового направления в химиотералавтичэском лечении несеминшних опухолей путем превращения их в менее злокачественные формы с пооледукщим хирургическим удалением остаточной опухоли.
Новизна научных положений, выносящихся на защиту
На защиту выносится новое решение проблемы диагностики, рационального лечения и профилактики опухолей яичка.
Впервые в отечественной практике на клиническом материале охарактеризованы ранние форлы опухолей яичка в виде атипичных полових клеток /АПК/. Морфологическое, гистохимическое и электронномикро-окопичеокое изучение атипичных половых клеток показало, что они являются стволовыми опухолевыми клетками для всех герминативных опухолей яичка. Стволовая опухолевая метка может развиваться в сторону как оемйномы,- так и эмбрионального рака,1 что свидетельствует о едином онтогенезе герминативных опухолей яичка.
Предложен комплексный подход к дифференцированной терапии на эонове изучения морфологического отроения первичной опухоли и ме-гаотазов, а также степени распространения заболевания, что дало зозможность определить комплекс основных клинико-морфологических сритериов прогноза и выбора методов индивидуального лечения больнее.
На основе проведенного клшшко-морфблогичвекого анализа раз-:ичных типов оемйномы впервые выявлена зависимость агреооивнооти нпичной и а па пластической оемйномы от уровня диф$еренцировки кле-очных элементов. Прогноз при семиноме обусловлен также отадией роцесса, величиной мотаотазов и наличием опухолевых маркеров. По-азано, что диффаренцировка клеток сперматоцитариой семиноын пов-оряет процесс созревания клетичтк элементов спарматогениого пни-
толия, а возникает эта опухоль при неопластической трансформации нормальных оперматогониев В.
Обнаружено достоверное снижение ЕК-активности мононуклеаров периферической крови у больных оцухолями яичка. Лизис клеток опухоли существенно подавлен независимо от происхождения клэток-эф-фекторов, выделенных из периферической крови либо из ткани новообразования. Низкая активность ЕК ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.
Доказано,' что применение предоперационной полихимиотерапии с включением препаратов платины у больных несеминомными опухолями о регионарными метаотаэами более 5 ом создает условия для успешного их удаления. У больных с метастазами менее 2 см полихимиотерапия может вызвать длительную полную ремиссию без оперативного вмешательства.
Впервые сделан вывод о возможности повышения дифференцировки метаотазов несеминомных опухолей под влиянием полихимиотерапии-, что следует рассматривать как прогностически благоприятный признак. Больные, у которых выявлены элементы зрелой тератомы, фиброз или некроз, нуждаются только в диопаноерном наблюдении.
На оонове изучения морфологического строения опухоли, возникшей у больных корригированным и некорригированным крипторхизмом, впервые установлено, что при несвоевременной /после 6 лет/ орхи-пекоии оущеотвенно возрастает вароятнооть развития опухоли неоеми-номного отроения, что ухудшает прогноз.
Практическая ценность работы
Разработан и внедрен в клиническую практику метод фуникуляр-ной лимфоаденографии, позволяющий диагностировать забрюшинные мо-тастазы опухоли яичка. Метод обладает высокой диагностической до-
стоварностью и лишен надоотатков педальной лимфографии.
Разработан метод выявления альфа-фетопротеина /АФП/ а хорио-ничаокого гонадотропина /ХГ/ в крови, взятой из дичковой вены во время орхиэктомии, что способствует уточнению гистологичаокой формы опухоли и определяат тактику лечения.
Установлено,' что при лечении больных типичной семиномой о пальпируемыми забршинными метастазами; полихимиотерапия о включением препаратов платины а алкилирующих агонтов эффективнее по оравнению о лучевой терапией.
При анаплаотической оеминоме,! обладающей большей митотичаокой активностью, при наличии регионарных штаотазов рекомендуется забрюшннная лимфаденэкт&мия пооле предварительной полихимаотерапииї
У больных оперматоцитарной оеминомой в т.лїомо отадии модно ограничитьоя только орхифуникулэктсмией о пооледущим диопансер-ншд наблвдением за бопьнш.
Для лечения больных нвоеыиномными опухолями т мо стадии показана орхиэктомия и односторонняя забрюшннная шшфадвнэктсмия, которая обладает достаточной радикальностью и сохраняет у большинства больных эякуляторную способность, а в ряда случаев фертиль-нооть.
Полахимиотерапню при т1_4Ноыо отадиа рекомендуется применять при отказе больного от удаления эабрюшинных лимфоузлов и обеопечаг нии тщательного диспаноерного наблюдения /регулярного определения опухолевых маркеров, УЗИ забрюшинных лимфоузлов, рентгенографии грудной клетки/.
Разработаны интегральные охемы комплексного лечения больных не-оеминомными опухолями с регионарными метаотазами. При размерах ма-таотаэов менае 5 ом показана двусторонняя забрюшннная лимфаденэкто-мия с послбдукщей химиотерапией в зависимости от гистологичаокого
строения метастазов.
У больных с пальпируемыми ретропаритонеальнцми метастазами рекомендуется проведение 3-4 курсов полихимиотерапии в ніде сочетания винбластина, блеомицина и платидиама /схемаpvb / о трехнедельным перерывом мевду курсами, а через 1-1,5 мес после последнего цикла химиотерапии - удаление остаточной опухоли.
Проведенное исследование позволило пересмотреть тактику лечения больных в ^1-4Ni_2Ml-2 клиначеокой отадии о солитарными ме-таотазами в легкие. Рекомендуется после повторных курсов полихимиотерапии по схеме vab-vi /винблаотин, блеомицин,-' платидиам,' цик-лофоофан и дактиномицин/ или PVB удаление одиночных легочных очагов или забршинная ламфаденэктомия в случае резорбции метаота-зов в легкие.
В результате применения радиоимчунологического метода определения специфических опухолевых маркеров при герминативных опухолях установлена выоокая диагностическая и прогностическая ценность альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина,' что оказывает помощь в определении отадии заболевания,' уточнении гиотопогическо-го типа опухоли; выявлении рецидивов и метаотазов в ранней докли-ничеокой отадии.
Для практического применения предложены эффективные схемы печения больных различными типами обманом и опухолей неоднородного отроения о учетом клинико-морфопогичеоких прогностических факторов.
Изучены наиболее достоверные прогностические факторы, определяющие вероятность развития рецидивов и метастазов, что создает предпосылки для их своевременного выявления и адекватного диспансерного наблюдения за больными.
Выделены группы больных с повышенным риоком развития злокачественных опухолей яичка,1 что является ооновой профилактики этого
заболевания.
Перечисленные научные разработки, имеющие выход в практику, позволили усовершенствовать диагностику и методы лечения опухолей яичка; увеличить продолжительность рамисоий в 3-4 раза,улучшать отдаленные результаты лечения и качество жизни у больных о опухолью яичка.
Апробация диооертации
Материалы диссертации доложены и обсукдены на ІУ Национальном онкологичаоком конгрессе НРБ о международным учаотием /София, 1986/; У соватоко-французском симпозиуме "Ультраструктура и гиото-химия раковых, клеток" /Москва, 1985/; УН Международном симпозиуме по ядерной медицина /Карловы Вары, 1986/; XI Конгреоое патологов /Прага,' І987/; УП чехооловацко-шведоко-финляндоком урологичеоком симпозиума /Братислава, 1988/; Ш Всесоюзном оъезде урологов /Минск, 1984/; Воесокзном симпозиуме "Метаотазированиа злокачественных опухолей: новые подходы /Киев,' 1987/; Воеооквной научной конференции "Актуальные вопросы экспериментальной и клиничеокой рентгенологии и радиологии" /Ленинград, 1988/; Все союз ном симпозиума "Методологические, ооциально-гигивничеокив и клинические аспекты профилактики заболеваний в условиях развитого социалистического общества" /Москва, 1984/; Всесоюзной конференции "Действие малых доз.ионизирующих излучений на гонады и плод" /Обнинок, 1988/; Республиканской конфвренции "Специальные методы исследования, диагностики и лечения злокачеотвенных опухолей" /Днепропетровск, 1979/; Ш съезде урологов Украинокой ССР /Днепропетровск, 1980/; Реопубликанокой научной конфвренции "Реабилитация больных злокачественными новообразованиями" /Винница,- 1982/; УП Пленуме правления республиканского научного общества урологов /Донецк,- 1982/;
- 10 -ІУ съезде урологов УССР /Киев, 1985 /; Республиканском совеща-нии-оеминаре по вопросам диагностика и лечения больных о онкологической патологией /Винница, 1988/; научной конференции "Актуальный вопросы оНкоуропогии" /Винница, 1988/; 505 /1980/, 546 /1984/, 561 /1986/, 569 /1987/, 580 /1988/ заседаниях научного общества урологов г. Киева и облаоти; заседаниях научных обществ урологов Житомирской /1984/, Закарпатокой /1985/, Одесской/1987/ облаотей; научной конференции КНИИ урологии и нефрологии" /июнь, 1984/; научных конференциях /март, декабрь, 1985 г.; апрель, октябрь, 1986 г.; март, октябрь, 1987 г. ; февраль, 1988/.
Публикации. По теме диооертации опубликовано 43*работы в союзных и республиканских'научных журналах и'сборниках; трудах всесоюзных,' республиканских и зарубежных съездов и конференций, 2 методические рекомендации, 2 информационных письма.
Объем и структура диооертации. Дисоертация изложена на 299 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендации, сведений о внедрении, указателя литературы. Работа иллюстрирована 67 рисунками и 49 таблицами. Указатель литературы включает 128 отечественных и 464 зарубежных иоточникэ.
