Введение к работе
ЖЕШШНОСТЬ_ПЮБЛЕШ Широкое распространение алкоголизма и янства представляет серьезную угрозу для общества.
В настоящее время для лечения зависимости от алкоголизма «меняются антвдепрессанты , нейролептики, транквилизаторы, ютропы. Многие из этих средств, оказывая присущее им (ецифическое психотропное действие, способны уменьшать іраженность первичного патологического влечения к алкоголю і.Б.Альтшулвр 1983, 1985, О.В.Буров и др. 1985).
Вместе с тем, существующие метода психофармакотерапии коголизма во многих случаях не обеспечивают становления ительной ремиссии ( Н.Н.Иванец, Нейман 1988), а ряд препаратов, іежде всего анксиолитики бензодиазепияового ряда, способны 1зывать лекарственную зависимость. Возможность применения многих .'ихотропных препаратов ограничена в условиях амбулаторной іактики, ввиду выраженности седативного компонента в . спектре .'ихотропной активности этих средств и других присущих им Юочных эффектах.
На первый план выходит задача разработки новых лекарственных їепаратов, обладающих меньшим числом побочных эффектов,лишенных юсобности вызывать пристрастие и, самое главное, прицельно «действовать на основные звенья' патогенеза болезни (Naranjo A. et al.,1987).
Одним из перспективных путей поиска новых- психотропных ВЄЩЄСТЕ
антиалкогольными свойствами является выявление необходимой армакологической активности в ряду производных фосфшшлуксусной юлоты. Это обусловлено тем, что в этом ряду обнаружен препарат )сфабензид, обладающий оригинальной психотропной активностью, метающий транквилизирующее и вёгето'тротюе действие, а в шнике показавший и "антиалкогольный" эффект. {.Н.Иванец, 1993).
"Антиалкогольная" активность фосфабензида имеет существенные эеимущества перед применяемыми препаратами, они заключаются в зедупрекдении формирования алкогольной мотивации, в отсутствии
привыкания к нему и отсутствии синергизма с алкоголем, ч
позволяет применять его в периоде ремиссии. Препар
соответствует наиболее оптимальным методам лечения.
ЩЛЬ_ИССЛЕДОВАЩЯ. Поиск веществ эффективных пр
экспериментальном алкоголизме среди нового ряда производаы
фосфинилуксусной кислоты; изучение спектра психотропно
активности и механизма действия наиболее активных соединений ЗАДАЧИ_ИССЛЕД0ВАНМЯл
1. Изучить некоторые стороны нейротропной активности
гидразидов фосфинилуксусной кислоты и 6 гидразониевых сол
гидразидов фосфинилуксусной кислоты, установить связь ме*
химической структурой и действием.
2. Выявить соединения с наиболее выракенным действием на ЦН
и изучить их воздействие на основные нейромедиаторные системы.
3. Выявить спектр "антиалкогольного" действия наиболее активи соединений но различных моделях алкоголизма в сравнении фосфабензидом, а также решить вопрос о возможности их применеь в практической медицине.
НАЇНЇЇ43_ _Ш1ИНА. Впервые проведено изучение психотрога свойств 6-ти новых гидразидов фосфинилуксусной кислоты и 6-гидразониевых солей гидразидов фосфинилуксусной кислої Установлено, что все они являются малотоксичными веществами и ладвют психотропной активностью, которая у гидразидов связана ГАМК-миметическим действием, а у гидразониевых солей . адренолитическим действием. '"Антиалкогольная" активної гидразониевых солей гидразидов фосфинилуксусной кислоты выше, » у фосфабанзида. Среди этого ряда выявлено два наиболее активі соединения и исследован их характер действия на ЩО.
Установлено, что гидразониевая соль гидразі метилфенилфосфинилуксусной кислоты обладает антидепрессивной анальгетической активностью, что обусловлі серотониномимегическим и адренолитическим действием соединен Установлено, что препарат сникает патологическое влечение этанолу, повышая уровень серотонина в мозге и уменьшая содержа] дофамина в крови хронически алкоголизированных крыс.
Гидразониевая соль гидразида' фторфэнилфосфинилуксусн кислоты проявляет антидепрессивную активность. Установлено, ч
препарат способен эффективно подавлять проявления экспериментальной алкогольной зависимости, а также снижать тяжесть синдрома отмены этанола. Нормализация препаратом физиологических проявлений .хронической алкогольной интоксикации сопровождается восстановлением параметров, характеризующих функциональное состояние дофаминергической системы: характеристик D^-дофаминовых рецепторов стриатума и содержания медиатора в крови. Введение данного соединения на фоне хронической алкогольной интоксикации эффективно обращает как нарушения дофаминергической рецепции, так и изменения содержания дофамина в крови. Показано, что действие препарата на состояние дофаминовой системы опосредовано его взаимодействием с d.3-дофаминовыми рецепторами головного мозга. " ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.
Полученные данные о нейротропной и психотропной активности гидразидов и гидразониевых солей гидразидов фосфинилуксусной кислоты существенно дополняют характеристику этого перспективного для фармакологии и клиники химического класса и позволяют рекомендовать рациональные пути синтеза новых, еще более активных производных., которые могли бы стать об'єктом доклинического изучения. Наиболее перспективные препараты - гидразониевая соль гидразида фторфенилфосфинилуксусной кислоты и гидразониевая соль гидразида метилфенилфосфинилукеусной кислоты были изучены более подробно для выяснения механизма действия на ЦНС с целью решения вопроса о целесообразности углубленного доклинического изучения безвредности прэпарага и подготовки материалов ' в фармакологический комитет МЗ РФ для получения разрешения, их клинических испытаний в качестве антидепрессантов ,и средств, подавляющих патологическое влечение к этанолу.
По материалам изучения производных гидразидов и гидразониевых солей гидразидов фосфинилуксусной кислоты Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министоров РФ выдал положительные решения на 3 авторских свидетельства.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работа доложены и обсуждены на заседании лаборатории фармакологии алкоголя и фармакотерапии алкоголизма; Проблемной комиссии по вопросам наркологии Государственного Научного Центра Наркологин, Москва, IS9I; 1993.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит введения, оОзора литература, экспериментальной части (3 главы обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 14. страницах машинописного текста, проиллюстрирована .. 14 рисунка и 39 таблицами. Библиографический ' указатель ' содержит 21 наименований, в г,ч. 90 отечественных и. '". . 120' инострани авторов. ."
