Введение к работе
Актуальность проблемы. К настоящему времени проведено много исследований, в которых показана высокая клиническая эффективность антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов в лечении язвенной болезни и их сравнительное влияние на кислотопродукцию (Гребенев А. Л., Мягкова Л.П., Кхоршед А.М., 1991, Ивашкин В.Т., 1995, Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., 1996, Akhtar MA, Rashid Р, Khan MA, 1990; Sue SO, Dixon JS, EhsanuUah RS, Mills JG, Wood JR, 1993, Dawson DM, Brown JA, Wood DR, Kleoudis CS, 1996, Yasutake K, Amano M., Mizokami Y. et al., 1998). Ho многие аспекты фармакодинамики как на уровне желудка (динамика внутрижелудочного пристеночного рН, особенно с учетом индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ); биопотенциальная активность желудка), так и системных эффектов (микросомальное окисление, бронхиальная проходимость, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, биоэлектрическая активность головного мозга); а также сопоставление основных и системных фармакологических эффектов циметидина, ранитидина и фамотидина остаются не полностью изученными.
Поэтому проблема выбора антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов из других современных противоязвенных средств с учетом основных и системных фармакологических эффектов является актуальной.
Не до конца выяснен вопрос, насколько клинически значима блокада микросомального окисления применяемыми в средней суточной дозе антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов разных поколений. По данным ряда авторов (Bast А., Smid К., Timmerman Н., 1989; Neibert D.W., Mckinnon R.A., 1994, Neibert D.W., 1997), предположительно ранитидин и в особенности фамотидин при использовании средней суточной дозы не вызывает на себя адаптивного ответа по ингибированию микросомального окисления как на ксенобиотик.
Фармакологический эффект антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов, заключающийся в ингибировании микросомального окисления, широко обсуждается в литературе и изучается с помощью нагрузочных тестов фармакопрепаратами,
проходящими биотрансформацию по одному из основных путей метаболизма с последующим проведением сложных фармакокинетических исследований в разных биологических субстратах (Белякова Г.А., 198S, Стародубцев А.К., 1993, Gill М„ Sanyal S.N., Sareen M.L., 1991, Weinberg D.S., Burnham D., Berlin J A., 1998). В то же время сравнительные аспекты влияния антагонистов Н2-гистамнновых рецепторов на систему биотрансформации остаются неуточненными.
Необходимость сравнительного изучения фармакодинамики циметидина, ранитидина и фамотидина определяется также и дальнейшей оптимизацией режима дозирования, так как фармакокинетические параметры этих препаратов не определяют особенности основного фармакодинамического эффекта на уровне желудка по ккслотопродукции - обратный гистерезис (Селина Е.В., 1988). Выявлены существенные особенности взаимосвязи фармакокинетики и основных фармакодинамических эффектов циметидина и разработаны методические подходы, позволяющие определить ИТРОКЖ (Кукес В.Г., Блинков И.Л., Селина Е.В., 1986, Катруха В.Г., Давыдов СМ., Блинков И.Л., Селина Е.В., 1986). Однако, ранитидин и фамотидин в этом плане остались не изученными.
Наличие внежелудочных фармакологических эффектов антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов (Salmon P., Fitzgerald D., Kenny М, 1991; Lucas B.D., Williams М.А., Mohiuddin S.M.. Lamadrid L.J. et ai, 1998;) обусловлено широким представительством Н2-рецепторов гистамина в разных органах и тканях (Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.И., 1981; Schwartz J.C., Arrang J.M., Garbarg М., Komer М., 1986; Barnes P.J., 1991, Cantu TG, Korek JS, 1991). Внежелудочные эффекты антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов изучены недостаточно полно. Кроме того, имеется ряд разноречивых данных по вопросам влияния на сердечно-сосудистую систему, бронхиальную проходимость, центральную нервную систему. Антагонисты Нг гистаминовых рецепторов, проникая через гематоэнцефалический барьер, приводят к развитию, с одной стороны, клинически значимых отрицательных побочных эффектов со стороны центральной' нервной системы (Schwartz J.C., Arrang J.M., Garbarg М, Korner М„ 1986, Cantu TG, Korek JS, 1991, Odeh M., Oliven A 1998); с другой стороны -
в фазе обострения язвенной болезни циметидин вызывает десинхронизацию основных частот на фоне улучшения сна, настроения (Селина Е.В. 1988), однако остается непонятным влияние ли это самого циметидина или адаптивная реакция головного мозга на общее улучшение состояния.
Все вышесказанное определяет необходимость и актуальность исследований в этом направлении.
Пель работы: оптимизация выбора антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин) при терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки с учетом сопутствующей патологии других систем и органов на основании сравнительного изучения основных, системных фармакологических эффектов и влияния на биотрансформацию некоторых лекарственных средств.
Задачи исследования: 1. Сопоставить диагностическую ценность телерадио-рН-метрии и внутрижелудочной зондовой рН-метрии.
2. Изучить и провести сравнительный анализ влияния циметидина, ранитидина,
фамотидина на уровень пристеночного рН желудка у одних и тех же больных с
эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ в зависимости от
индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка при назначении
препаратов в стандартной и эквимолекулярной дозе.
3. Провести сравнительное изучение влияния циметидина, ранитидина и
фамотидина на скорость заживления слизистой оболочки желудка и 12п-кишки.
4. Провести сравнительное изучение особенностей влияния антагонистов Н2-
гистаминовых рецепторов на биопотенциальную активность желудка с учетом
индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка.
5. Провести сравнительное изучение влияния циметидина, ранитидина,
фамотидина на биоэлектрическую активность головного мозга с учетом
индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка.
6. Изучить и провести сравнительный анализ влияния циметидина, ранитидина, фамотидина на бронхиальную проходимость с учетом индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка.
7. Провести сравнительный анализ влияния циметидина, ранитидина, фамотидина
при их разовом и курсовом назначении на показатели ЭКГ и центральной -
гемодинамики.
8. Провести оценку сравнительного влияния циметидина, ранитидина и
фамотидина на основные фармакокинетические параметры пропранолола, этацизина.
Научная новизна: Впервые в России проведено сравнительное изучение основных и системных фармакологических эффектов антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов.
Выявлена возможность прогнозирования репаративных возможностей по заживлению дефектов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки при монотерапии антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов с помощью внутрижелудочной рН-метрии.
Установлено, что выявление Нг-гистаминергического типа рецепции обкладочных клеток желудка позволяет прогнозировать фармакодинамический эффект антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов на биопотенциальную активность желудка и головного мозга. Установлено, что антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов существенно изменяют биопотенциальную активность желудка головного мозга только у лиц с Н2-гистаминергйческим типом рецепции обкладочных клеток желудка.
Доказано, что изученные антагонисты Н2-гистаминовьгх рецепторов в разной степени ингибируют микросомальное окисление.
Практическая значимость: Показана высокая эффективность монотерапии антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов за счет удержания высоких значений пристеночного рН в желудке (>4,5 ед) у лиц с Нг-гистаминергическим ИТРОКЖ.
Разработан способ прогнозирования репаративных возможностей по заживлению дефектов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в зависимости от ИТРОКЖ.
Показано, что при заболеваниях сердца и использовании пропранолола и высокотоксичных мечбраностабилизирующих антиаритмиков, фамотидин является средством выбора как препарат, менее других антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов, влияющий на их фармакокинетику.
Доказано, что наличие сопутствующего бронхообструктивного синдрома не является противопоказанием для использования циметидина, ранитидина и фамотидина по основному показанию в лечении язвенной болезни
Основные положения выносимые ня зашиту: 1. Влияние циметидина, ранитидина и фамотидина на уровне желудка определяется индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка (изменение уровня пристеночного рН, длительность его удержания на высоких значениях; быстрота репарации язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и 12-п. кишки), но вследствие различной структуры этих ксенобиотиков имеет количественные различия.
2, Фармакологический эффект по влиянию на биотрансформацию некоторых
лекарственных средств отличается у антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов
разных поколений.
3. Четкие корреляции между индивидуальным типом рецепции обкладочных
клеток желудка и фармакодинамическими эффектами циметидина, ранитидина и
фамотидина, выявленные для желудка, нельзя без предварительного научного
исследования экстраполировать на влияние антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов
на другие органы (ЭЭГ - отчетливая корреляция с индивидуальным типом рецепции
обкладочных клеток желудка; бронхи и сердечно-сосудистая система - отсутствие
корреляции).
Внедрение. Результаты работы внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений ПСБ №23 им. Медсантруд.
Полученные данные используются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров со студентами на Кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им, И.М. Сеченова.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Апробация работы. Основные результаты, полученные в ходе исследования, доложены на VI Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" в виде устного и постерного доклада на конкурсе гастроэнтеролога 22 апреля 1999 г и на совместной конференции Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, НИИ ТМЛ МЗ РФ и Лаборатории клинической фармакологии ЦНИИЛ ММА им. И.М. Сеченова 03 декабря 1998 года.
Структура и объём диссертации. Основной текст диссертации изложен на 145 страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 285 литературных источника. Из них 92 отечественных и 193 иностранных авторов.
![Роль гистамина, рецепторов Н1, Н2, Н3/4-типа и оксида азота в регуляции синтеза IgE в норме и при поллинозе [Электронный ресурс]](/i/i/4282/212410.png "Роль гистамина, рецепторов Н1, Н2, Н3/4-типа и оксида азота в регуляции синтеза IgE в норме и при поллинозе [Электронный ресурс] Лесик Дина Владимировна")
