Введение к работе
Актуальность темы.
В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств (ЛС) одновременно. При этом они могут взаимодействовать между собой на фармацевтическом, фармакокинетическом и фармакодинамическом уровнях, изменяя выраженность, продолжительность и характер основного эффекта, а также усиливая или ослабляя побочные и токсические явления [Кукес В.Г. и соавт., 2007].
Одним из клинически значимых видов фармакокинетического взаимодействия является взаимодействие на уровне метаболизма ЛС, в том числе их влияние на цитохром Р-450. Являясь индукторами или ингибиторами определенных изофермен-тов цитохрома Р-450 ЛС способны изменять фармакокинетику ЛС-субстрата данного изофермента, что приводит к изменению его метаболизма, а следовательно эффективности и безопасности [Кукес В.Г., 2004]. Данное свойство особенно важно для ЛС, часто применяющихся в домашних условиях без постоянного врачебного надзора. Так в России болезни ЖКТ занимают одно из ведущих мест по распространению. Из них, значительная часть приходится на рефлюкс - эзофагит. Реальная частота заболевания рефлюкс - эзофагита выше, чем показывает официальная статистика, так как люди страдающие данным заболеванием, к сожалению часто, само- стоятельно выбирают медикаментозное лечение до обращения к врачу. По данным «Фармэксперт» (с января по сентябрь 2009 года) в розничных продажах препаратов для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотопродукции, доля блока-торов Н2-гистаминовых рецепторов составила 24,2%. В тоже время параллельно часто принимаются другие препараты (сердечно-сосудистые, антикоагулянты и другие), что может привести к развитию нежелательных явлений. Поэтому для таких препаратов крайне важна наиболее полная информация в инструкции по применению, в том числе по возможному взаимодействию ЛС.
При изучении фармакокинетического взаимодействия также необходимо помнить, что одно и тоже ЛС в разных дозах, создавая разные уровни концентрации в крови, может иметь разную степень влияния на изоферменты цитохрома Р-450.
Для проведения любого фармакокинетического исследования в первую очередь необходимы воспроизводимые, чувствительные методики количественного определения ЛС в биологических жидкостях, в том числе в плазме крови.
Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель и задачи исследования
Целью данной работы являлось фармакокинетическое изучение влияния лекарственных средств - блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидина, ранитидина и циметидина) на активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450.
Задачи исследования.
-
Предложить простые, воспроизводимые и точные методики количественного определения фамотидина, ранитидина и циметидина в плазме крови методом ВЭЖХ и провести их валидацию.
-
Определить уровень концентраций и фармакокинетические параметры фамотидина, ранитидина и циметидина после однократного перорального приема в терапевтической дозе.
-
Изучить влияние блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на активность изофермента CYP3A4 с помощью MEGX - теста.
-
Оценить степень изменения активности CYP3A4 на фоне курсового приема фамотидина, ранитидина и циметидина с помощью MEGX - теста.
-
Провести сравнительный статистический анализ степени влияния фамотидина, ранитидина и циметидина на активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450.
Научная новизна.
Показано, что фамотидин, ранитидин и циметидин оказывают ингибирующее влияние на изофермент цитохрома Р450 CYP3A4 при курсовом приеме в терапевтических дозах.
Установлено, что наиболее сильным ингибитором является циметидин. Ранитидин оказывает,заметное ингибирующее влияние, а фамотидин оказывает незначительное влияние на изофермент CYP3A4. Практическая значимость.
На основании результатов изучения хроматографического поведения фамотидина, ранитидина и циметидина предложены воспроизводимые, доступные ВЭЖХ методики их количественного определения в плазме крови.
Установлено, что прием блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидина, ранитидина и циметидина) вызывает ингибирование CYP3A4, что необходимо учитывать при назначении указанных препаратов в составе комплексной терапии.
Методики количественного определения фамотидина, ранитидина и цимети-дина в плазме крови с помощью ВЭЖХ внедрены и используются в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН при проведении фармакокинетических исследований лекарственных средств, а также внедрены в работу Отдела клинико-фармакологической экспертизы лекарственных средств Института клинической фармакологии ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора.
Апробация диссертации.
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.); Второй Научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009 г.); VI научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2009 г.). Апробация работы проведена на научно - практической конференции кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова 08 февраля 2009 г. Публикации.
По результатам проведенных исследований опубликовано 7 печатных работ, в
том числе три в издании, рекомендованном ВАК РФ.
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (фармацевтические и экологические аспекты)» (№ государственной регистрации 01.2.006 06352).
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 136 наименований (31 отечественной и 105 зарубежной литературы). Работа иллюстрирована 37 рисунками и 28 таблицами. Основные положения, выносимые на защиту.
1. Условия количественного определения фамотидина, ранитидина и циметидина в плазме крови методом ВЭЖХ.
-
Результаты динамики концентрации и фармакокинетических параметров фамо-тидина, ранитидина и циметидина после однократного перрорального приема в терапевтической дозе.
-
Результаты влияния фамотидина, ранитидина и циметидина на активность изо-фермента цитохрома Р-450 CYP3A4.
