Содержание к диссертации
Введение
1. Задачи информационной поддержки при диагностике и лечении вегетативных расстройств 14
1.1 Физиологические ритмы как отражение регуляторных процессов 14
1.2 Регулярные колебания физиологических ритмов 18
1.3 Характеристики флуктуаций физиологических ритмов 19
1.4 Нестационарные режимы физиологической регуляции 24
1.5 Постановка задачи информационной поддержки принятия решений врача при лечении вегетативных расстройств 31
2. Алгоритмы выделения и анализа регулярных и флуктуационных составляющих артериального давления 36
2.1 Декомпозиция данных мониторограммы для раздельного анализа 36
2.2 Фильтрация аномальных выбросов 38
2.3 Выделение медленного тренда 42
2.4 Анализ спектра 47
2.5 Выделение типичного профиля 50
2.6 Оценка формы типичного профиля 53
2.7 Оптимизация формы профиля 54
3. Статистический анализ флуктуаций и аномальной динамики сердечного ритма 57
3.1 Модели физиологической регуляции с долговременной зависимостью 57
3.2 Модели физиологических процессов с нелинейной ДВЗ 62
3.3 Выявление нестационарной динамики на фоне ДВЗ-процессов 70
3.4 Интервальные статистики аномальных событий в последовательностях с ДВЗ 72
3.5 Практическое применение метода интервальных статистик 75
4. Оценка эффективности механизмов кратковременной регуляции артериального давления 81
4.1 Оценка способности сердечного ритма к замедлению/ускорению 82
4.2 Механизм артериального барорефлекса 87
4.3 Оценка синхронизации физиологических ритмов 98
Заключение 105
Список использованной литературы
- Характеристики флуктуаций физиологических ритмов
- Фильтрация аномальных выбросов
- Модели физиологических процессов с нелинейной ДВЗ
- Механизм артериального барорефлекса
Характеристики флуктуаций физиологических ритмов
Наиболее часто используемыми наблюдениями при мониторировании являются сердечный ритм и артериальное давление (АД). Вопросы обработки данных и интерпретации результатов мониторирования подробно рассмотрены в работах таких учных, как G. Parati, S. Cerutti, M. Di Rienzo, K. Kazuomi, А.О. Конради, И.С. Киреенков, А.Н. Рогоза и ряда других, обобщнных в рекомендациях европейского общества кардиологов (ESH/ESC 1996–2013) [2]. В данных рекомендациях чрезвычайно подробно рассмотрены вопросы интерпретации суточного мониторирования АД, однако при этом мало внимания уделяется анализу многосуточных мониторограмм, включая оценки достоверности и воспроизводимости суточного профиля, динамики вариабельности АД и ряда других показателей. В качестве отдельного направления исследований выделяют хронобиологические подходы, связанные с выявлением квазипериодических биологических ритмов у живых организмов и их ассоциацией с различными механизмами физиологической регуляции. Данное направление в настоящее время активно развивается последователями F. Halberg, основателя первого специализированного хронобиологического центра в университете штата Миннесота (1940). В частности, хронобиологическим анализом мониторограмм сердечного ритма и АД активно занимаются такие исследователи, как G. Cornellisen, R. Hermida, F. Portalluppi, С.М. Чибисов, Г.С. Катинас.
Как уже отмечалось выше, одним из наиболее типичных нарушений ВНС является развитие АГ. Современная терапия может существенно минимизировать и даже предотвратить ущерб, наносимый гипертонической болезнью системам органов, сокращая инвалидизацию от сердечно-сосудистых осложнений и увеличивая продолжительность жизни. В ряде случаев персональный подбор антигипертензивной терапии является сложной клинической задачей, требующей учета индивидуальных особенностей суточных ритмов параметров гемодинамики. В настоящее время оценка особенностей суточного профиля АД и его параметров у человека не достаточно исследованным вопросом. Информация об уровне АД в течение суток чаще всего получается на основании суточного мониторинга, который не дает наджной информации о воспроизводимых колебаниях параметров гемодинамики. Использование многосуточного мониторинга позволяет не только получить традиционные показатели, такие как величина среднесуточного давления, степень ночного снижения и утреннего подъема, индекс нагрузки и вариабельность АД, но и оценить профиль АД в каждый момент времени, а также найти его точки роста и снижения, характерные для конкретного пациента. Прогнозирование поведения профиля АД может быть полезным в подборе корригирующей терапии. Именно достижение целевого профиля АД у пациентов с АГ дает возможность получить максимальную пользу от антигипертензивной терапии, заключающейся в улучшении качества и увеличении продолжительности жизни. В настоящее время вопрос регистрации многосуточных мониторограмм технически решн успешно, однако анализ данных такого мониторинга и особенно их корректная интерпретация недостаточно проработаны. Затруднения в первую очередь связаны со сложностью структуры получаемых данных, образованных суперпозицией различных физиологических ритмов вкупе с различными трендами и флуктуациями. Вторым фактором, существенно влияющим на результаты исследование, является психоэмоциональное состояние обследуемого [3]. Это является причиной того, что показатели стационарного и амбулаторного измерения АД могут существенно различаться. Поэтому важной задачей является регистрация физиологических показателей в привычных для испытуемого условиях.
Таким образом, разработка системы информационной поддержки принятия решений врача при лечении вегетативных расстройств и подбора тактики медикаментозного воздействия с учтом индивидуальных особенностей на основе данных многосуточного мониторирования является важной и актуальной задачей.
Целью диссертационной работы является разработка методологического и алгоритмического обеспечения системы информационной поддержки принятия решений врача, позволяющая производить подбор и оценку эффективности корригирующей терапии при нарушениях вегетативной регуляции по данным многосуточного мониторинга.
Задачами диссертационного исследования являются:
1. Разработка структуры и методологического наполнения системы анализа данных многосуточного мониторирования АД и сердечного ритма;
2. Создание методов совместного анализа динамики артериального давления и сердечного ритма в интересах раздельной оценки эффективности механизмов кратковременной и долговременной регуляции артериального давления;
3. Классификация аномальной динамики физиологических ритмов, обусловленной нарушениями вегетативной регуляции, в интересах извлечения дополнительной диагностической информации;
4. Разработка алгоритмов информационной поддержки персонифицированного управления регулярной динамикой артериального давления с помощью корригирующей терапии по данным его многосуточного мониторирования.
Объектом исследования является система информационной поддержки диагностики нарушений сердечно-сосудистой регуляции.
Предметом исследования является методологическое и алгоритмическое обеспечение автоматизированной системы информационной поддержки врача при лечении вегетативных расстройств.
Методы исследования включают корреляционный, регрессионный, флуктуационный и интервальный анализ данных, математическое моделирование, и другие методы математической статистики. Моделирование медленной регуляции физиологических ритмов произведено с использованием класса случайных процессов с долговременной зависимостью (ДВЗ). Статистическое моделирование большого объема произведено с использованием программирования на языках C и R. Программный модуль комплексного анализа данных разработан с использованием среды MATLAB.
Фильтрация аномальных выбросов
Другое немаловажное направление связано с решением задач обнаружения изменений свойств физиологических ритмов, связанных с присутствием кратковременных нестационарных фрагментов, которые необходимо выявлять до осуществления дальнейшего статистического анализа и прогнозирования.
Возникновения кратковременных изменений статистических свойств физиологических ритмов на фоне нормальной долговременной регуляции могут возникать в нескольких случаях. Во-первых, данные изменения могут быть спровоцированы внешними стрессовыми факторами, в частности, при проведении нагрузочных или провокационных проб, которые часто выполняются во время мониторирования. Фрагменты наблюдаемых физиологических процессов, относящиеся к периодам проведения таких проб, следует анализировать отдельно от остальной мониторограммы. Специфика подходов и методов анализа в данном случае зависит от конкретного вида использованной пробы и выходит за рамки обсуждения общих требований к анализу длительных мониторограмм. Соответственно, данные фрагменты должны исключаться из анализа долговременной структуры физиологических ритмов, например, с использованием данных из дневника пациента, который заполняется во время мониторирования. Точная локализация фрагментов, соответствующих изменениям физиологических ритмов, в этом случае позволяет избежать ошибок применения традиционных методов анализа, основанных на допущении о стационарном характере исследуемых процессов (спектрального, корреляционного, и др.) в том числе к нестационарным фрагментам. Иной случай предполагает, что значимые изменения статистических свойств анализируемого случайного процесса возникают спонтанно, без выраженных факторов внешнего воздействия (стресса). Такие изменения, как правило, свидетельствуют о нарушениях в структуре медленной регуляции физиологических показателей, а их параметры и статистические свойства (время возникновения, интервалы, значимость отклонений и др.) во многих случаях несут ценную диагностическую информацию, которая может быть успешно использована при решении задач дифференциальной диагностики различных нарушений центральной и/или вегетативной регуляции физиологических процессов.
Для решения данной задачи важно различать допустимые отклонения, отражающие процесс нормальной физиологической регуляции, и нежелательные отклонения. Простейшим способом является введение фиксированного допустимого диапазона мониторируемого физиологического показателя. Этот диапазон может быть индивидуален по отношению к конкретному пациенту и/или адаптивен во времени. В некоторых случаях требуется введение многопороговых критериев, использующих несколько физиологических показателей (например, при оценке развития синкопальных эпизодов, или обмороков, необходимая информация содержится в совместной динамике колебаний сердечного ритма и артериального давления).
Формализация задачи выявления аномалий может выполняться и другим способом, а именно, путем описания процессов нормальной регуляции некоторой математической моделью и выявления статистически значимых отклонений мониторируемого физиологического показателя от значений предсказанных моделью. Для повышения достоверности диагностики, выводы обычно базируются не на разовых отклонениях показателей от их типичных значений, а на статистике таких отклонений за период мониторирования, не связанных с внешними стрессовыми факторами. В этих условиях важным аспектом является нахождение адекватного модельного описания флуктуаций физиологических показателей при нормальной регуляции, а также при некоторых видах ее нарушений. Поскольку построение полноценной модели, основанной на механизмах физиологических процессов, затруднено как ограниченным пониманием этих принципов, так и принципиальной сложностью построения математических моделей с чрезвычайно большим числом параметров (т.н. «проклятие размерности»), для решения подобных задач часто обращаются к феноменологическим моделям, которые могут быть построены, основываясь исключительно на знании статистических свойств анализируемого процесса, без учета причин его появления и глубокого понимания внутренней структуры механизма регуляции (модель «черного ящика»).
Как было показано рядом исследователей, в классе феноменологических моделей в ряде диагностических задач может быть успешно использовано фрактальное описание физиологических процессов [24], в том числе для задач, решаемых в режиме реального времени [25], [26]. При этом в некоторых случаях для решения таких задач, как прогнозирование выбросов физиологических ритмов, реализация алгоритмов биологической обратной связи, применяются решающие статистики, вычисляемые на основе распределения интервалов между выбросами [27], которые в настоящее время определяются на основе численного моделирования, имеющего статистические ограничения. Для преодоления данных ограничений актуальной задачей является поиск аналитического решения для распределения интервалов между выбросами в мультифрактальных данных.
Анализ кратковременной динамики Описание кратковременной динамики при условии воздействия доминирующего внешнего стресса, например, при нагрузочной или провокационной пробе, выполняется индивидуально в соответствии с протоколом пробы. Простейшим способом анализа является оценка отклонений физиологических показателей в ответ на дозированное воздействие и сопоставление данных отклонений с соответствующими нормативами. В более сложных пробах речь может идти об оценке изменения мониторируемого показателя (или показателей) в зависимости от нагрузки, например, с помощью методов регрессионного анализа.
Модели физиологических процессов с нелинейной ДВЗ
Аналогичный характер многоконтурной регуляции может быть представлен с использованием мультипликативного каскада с основанием г. Однако для анализа на ЭВМ дробное основание модели г неудобно, поэтому обычно при дискретном моделировании многоконтурной физиологическом регуляции с помощью мультипликативного каскада используют основания г = 2 или реже г = 3 (также иногда эти значения чередуются).
Следует отметить, что в классической модели мультипликативного каскада используются не гармонические, а ступенчатые функции. Данный подход не является противоречивым с предыдущими результатами с учетом нижеследующих двух фактов:
(1) В работе [1] анализ физиологических ритмов проводился с использованием вейвлет-преобразования в базисе Хаара;
(2) При рассмотрении более длительных временных фрагментов следует учесть дрейф характерных частот осцилляторов, что приведет к „размыванию" спектральных пиков в районе характерных частот, качественно аналогичный эффект дает использование ступенчатых функций в алгоритме мультипликативного каскада.
На рисунке 3.1 приведен пример моделирования реализации мультипликативным каскадом с г = 2, близкой по своим статистическим свойствам к реализациям интервалов между отдельными сердечными сокращениями, или пульсовыми интервалам [114]. О
Иллюстрация синтеза реализаций, приблизительно воспроизводящих статистические свойства долговременной зависимости и мультифрактальиый спектр последовательностей ПИ. Результат после 17 итераций показан на панели д. На панелях е-з для сравнения показаны реальные реализации RR интервалов 3.3 Выявление нестационарной динамики на фоне ДВЗ-процессов Характерной особенностью ДВЗ-процессов является их способность имитировать либо маскировать тренды при произвольном конечном интервале наблюдения, что затрудняет определение истинной длительной динамики физиологического процесса, отражающей, например, развитие патофизиологического процесса или терапевтического эффекта на длительной мониторограмме. Для решения этой проблемы была выполнена оценка статистических характеристик результатов флуктуационного анализа в условиях малых объемов данных от 100 до 2000 отсчетов. Была выбрана модель данных с линейной ДВЗ для всех значений показателя Я в диапазоне от 0,5 до 1,5 (винеровский процесс) с гауссовским распределением. В качестве модели тренда была выбрана линейная регрессия. Для каждого значения Я производилось разбиение реализации на фрагменты фиксированной длины L, на каждом из которых определялся относительный тренд х как отношение смещения регрессионной линии процесса к значению среднеквадратического отклонения относительно не для того же фрагмента. Затем рассчитывалось значение хг = дг/аг , где / - номер фрагмента реализации. На рисунке 3.2,а показан пример определения относительного тренда Xj на участке, содержащем 100 отсчетов (J -номер отсчета, Aj - его амплитуда)
В результате исследования были пол учены гистог раммы P(x,H;L), по которым были определены доверительные интервалы [-xG,xG], соответствующие гипотезе об отсутствии тренда в выборке данных длины L и оцененным показателем Хрста Я с заданной доверительной вероятностью G (см. рисунок 3.2,б). Вероятность попадания значения х в доверительный интервал определяется следующим образом:
Для реального ряда физиологических данных согласно алгоритму, описанному выше, определяется показатель относительного тренда JC . Если он лежит в пределах доверительного интервала [ - xG, xG ], то с вероятностью G тренд отсутствует или обусловлен естественным поведением ДВЗ-процесса, в противном случае в динамическом ряде присутствует линейный тренд. Оценка доверительного интервала для ДВЗ процесса с покащателем H длительностью L. 3.4 Интервальные статистики аномальных событий в последовательностях с ДВЗ Альтернативным подходом к выявлению статистических закономерностей в ДВЗ рядах данных является подход на основе анализа интервальных статистик между характерными точками ряда (пересечениями уровней, экстремумами, выбросами и др.). В дальнейшем в рамках данного раздела под выбросом случайного процесса х. Q мы будет понимать однократное превышение дискретным отсчетов процесса х. фиксированного порога Q. Исследование статистик пересечений уровней, которая
Таким образом, задавшись фиксированным распределением данных, можно в дальнейшем оперировать вместо абсолютного значения Q средним интервалом между выбросами R Q . В случае, когда отсчеты вариационного ряда х не только одинаково распределены, но и независимы, вероятность выброса не зависит от предыдущих выбросов и всегда равна средней вероятности I/RQ .
Важной характеристикой динамики выбросов является распределение интервалов между ними. Для случая независимых отсчетов вариационного ряда выбросы формируют независимый поток событий, или пуассоновский поток, где интервалы между событиями распределены по экспоненциальному закону
В присутствии линейной ДВЗ, на примере монофрактальных данных отмечается уширение плотности вероятности интервалов до растянутого экспоненциального распределения для больших значений аргумента rJRQ і и степенного распределения для малых значений аргумента - показатель степени АКФ ДВЗ-процесса, а ьу - коэффициент растяжения, зависящий от параметра . Точка перегиба в районе rJRQ 1 является достаточно размытой, поэтому в некоторых случаях применяют обобщенную аппроксимацию растянутым гамма-распределением, которое представляет собой не что иное, как распределения Вайбулла [102]
Механизм артериального барорефлекса
Для сравнения полученных оценок были рассчитаны коэффициенты их взаимной корреляции. Высокие абсолютные значения коэффициента корреляции r 0,7 (p 0,05)наблюдаются только для оценок хронотропного АБР, при этом их корреляция с оценками сосудистого АБР слабо выражена и преимущественно отрицательная, r 0. Также отмечается умеренно высокая положительная корреляция параметра разброса значений производных c клинически значимым показателем ОПС r = 0,48 (p 0,05) и выраженная отрицательная корреляция с оценкой хронотропного АБР дифференциальным методом r = – 0,63 (p 0,05).
Однако при линейном регрессионном анализе не удалось построить статистически достоверную регрессионную модель, связывающую оценки хронотропного и сосудистого АБР. Напротив, статистически достоверные линейные зависимости были выявлены при регрессионном анализе зависимости показателя W, являющегося мерой вариабельности АД, с показателем ОПС (p 0,05). Кроме того, статистически значимая отрицательная обратная связь была выявлена между показателем ОПС и чувствительностью хронотропного АБР, причем наивысший уровень значимости был достигнут при использовании дифференциального метода оценивания АБР (p 0,01). Полученные результаты приведены на рисунке 4.7.
В то время как пониженная чувствительность хронотропного АБР, наблюдаемая у пациентов с высоким ОПС, свидетельствует о снижении его эффективности, повышенная вариабельность АД, наблюдаемая у тех же пациентов, указывает на недостаточную суммарную эффективность обоих контуров регуляции. а)
Диаграммыа рассеяния показателей эффективности АБР с общим периферическим сопротивлением сосудов: а) зависимость параметра вариабельности W от ОПС, б) зависимость чувствительности АБР от ОПС; пунктирная линия – 95% доверительный интервал, штрих-пунктирная линия – 99% доверительный интервал 4.3 Оценка синхронизации физиологических ритмов
Как было отмечено выше, согласованное поведение САД и ПИ, характерное для периодов активности хронотропного АБР, характерно лишь для отдельных временных интервалов. В остальное время значения САД и ПИ либо изменяются слабо, либо характерно доминирование прямых связей в схеме на рисунке 1.4, когда учащение сердечного ритма приводит к увеличению АД, и наоборот. При оценке эффективности кратковременной вегетативной регуляции актуальным вопросом является выявление временных интервалов доминирования обратных связей в схеме совместной регуляции СР и АД, отражающих периоды активности хронотропного АБР.
Задачу выявления временных интервалов доминирования обратных связей предлагается решать путем анализа взаимной синхронизации рядов данных САД и ПИ. Для выявления участков синхронизации необходимо в первую очередь выполнить оценку текущих значений фазы сигналов, отражающих динамику САД и ПИ. Поскольку исходные данные представлены неэквидистантными рядами отсчетов измеренных значений, для дальнейшего анализа требуется аппроксимировать ряды данных САД и ПИ с помощью методов полиномиальной интерполяции и передискретизировать с фиксированной частотой. Учитывая типичные спектральные характеристики исследуемых процессов, частота дискретизации 5 Гц, как правило, является достаточной. В дальнейшем для каждого из сформированных сигналов вычисляется преобразование Гильберта. Преобразование Гильберта используется в теории сигналов для формирования комплексной функции s(t), образованной из исходного вещественного сигнала
Данная комплексная функция называется аналитическим сигналом s(t)=s(t)+ js±(t) Вещественная и мнимая части аналитического сигнала позволяют определить огибающую (модуль аналитического сигнала), характеризующую закон амплитудной модуляции, и фазу (аргумент аналитического сигнала), определяющую закон угловой модуляции следующим образомВеличина т выбирается исходя из условий поставленной задачи, при этом при анализе совместной динамики физиологических ритмов часто рекомендуется значение 30 сек [64], [65]. За интервалы, в которых выявлена синхронизация исследуемых сигналов, принимаются интервалы, в пределах которых СКО для каждой из n зависимостей фазы не превышает некоторого порогового уровня 2тг/5. Параметр 5, отвечающий за границу допустимого отклонения от уровня синхронизации, при сравнении сердечного и дыхательного ритмов в исследованиях [64], [65] принят равным 5. Поскольку имеет смысл рассматривать синхронизацию, существующую непрерывно в пределах достаточно большого диапазона времени, имеет смысл ввести пороговое значение Т, представляющее собой минимальную допустимую длительность временного отрезка, в пределах которого синхронизация считается значимой. Для характеристики периодов активности хронотропного АБР удобно ввести коэффициент синхронизации САД и ПИ Sync, определяемые как отношение суммарной длительности интервалов синхронного поведения, определенным согласно выше обозначенным критериям, и суммарной длительности наблюдения.
Показатели синхронизации САД и ПИ были исследованы для данных тилт-тестов (провокационной пробы с пассивным ортостазом) 56 индивидуумов, обследованных в федеральном медицинском исследовательском центре им. акад. В.А. Алмазова, включая 23 пациентов с гипертонической болезнью II степени, отягощенной синдромом ночного апноэ, 12 пациентов с диабетом II типа (из них – 5 человек с клиническими признаками автономной нейропатии) и 23 здоровых добровольцев, составлявших контрольную группу в данном исследовании. С использованием данных записей ранее были всесторонне исследованы различные методы оценивания чувствительности хронотропного АБР и выявлены статистически значимые различия между группами [130].
Примеры результатов анализа синхронизации приведены на рисунке 4.8, где представлены (сверху – вниз): измеренные значения САД, мм.рт.ст.; измеренные значения ПИ, с; оцененные значения мгновенной фазы для САД (синим) и для ПИ (зеленым), рад; оцененные значения разностной фазы САД и ПИ и е СКО (пунктирная линия) в скользящем окне. Жирной линией указаны временные интервалы, соответствующие синхронному поведению САД и ПИ, причм красным цветом выделены участки синхронизации длительностью T 30 с, а остальные участки выделены зелным цветом. На рисунке 4.9 приведены боксовые диаграммы, иллюстрирующие распределение значений коэффициента синхронизации Sync для каждой из групп пациентов.
