Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современное состояние проблемы. Обзор публикаций 9
1.1 Процесс свертывания крови , 9
1.2 Основные результаты экспериментального исследования пространственной динамики роста сгустка 13
1.3 Модели пространственной динамики свертывания крови 14
1.4 Исследование влияния потока на рост тромба методами математического моделирования 15
1.5 Спиральные волны в моделях активных сред 19
1.6 Численные методы решения задач реакция-диффузия-конвекция 22
Глава 2. Двумерные стационарные структуры в математической модели системы свертывания крови, учитывающей переключение активности тромбина 23
2.1 Математическая модель системы свертывания крови с учетом переключения активности
тромбина... 23
2.1.1 Основные положения и свойства модели 23
2.1.2 Уравнение производства фибрина 28
2.2 Динамические режимы модели системы свертывания в двумерном случае. Двумерные стационарные структуры 31
Глава 3. STRONG Численные методы решения задачи «реакция-диффузия-конвекция».
Спиральные волны и устойчивость численных решений к сдвиговому потоку STRONG 38
3.1 Построение разностной схемы на основе метода переменных направлений с весовыми множителями для конвективных слагаемых 39
3.1.1 Метод переменных направлений 39
3.1.2 Метод расщепления с весовыми множителями для конвективных слагаемых
3.2 Спиральные волны и их устойчивость к возмущению сдвиговым потоком 47
3.3 Устойчивость апериодических режимов к возмущению сдвиговым потоком 52
Глава 4. STRONG Моделирование роста фибринового сгустка в потоке вязкой несзкимаемои
жидкости STRONG 55
4.1 Физическая постановка задачи 55
4.2 Системы уравнений. Краевые условия 57
4.3 Численные методы решения стационарных уравнений Навье-Стокса 59
4.4 Результаты расчетов в приближении проницаемого сгустка 61
4.5 Рост непроницаемого для жидкости сгустка в потоке Куэтта
4.5.1 Результаты расчетов при определении границы сгустка по критической концентрации тромбина 63
4.5.2 Рост сгустка в потоке при учете кинетики производства фибрина 67
Глава 5. Моделирование роста фибринового сгустка в плоской проточной камере. 74
5.1 Физическая постановка задачи 74
5.2 Осреднение трехмерных стационарных уравнений Навье-Стокса по одному измерению...76
5.3 Результаты расчетов в приближении проницаемого сгустка 81
5.4 Результаты расчетов роста непроницаемого сгустка 83
Заключение 86
Список цитируемых источников
- Основные результаты экспериментального исследования пространственной динамики роста сгустка
- Динамические режимы модели системы свертывания в двумерном случае. Двумерные стационарные структуры
- Метод переменных направлений
- Численные методы решения стационарных уравнений Навье-Стокса
Введение к работе
Актуальность исследования.
Нарушения системы гемостаза — неконтролируемые кровоточивость или тромбообразование — сопровождают большинство тяжелых патологических состояний организма и несут серьезную угрозу жизни и здоровью. Поэтому изучение механизмов инициации и развития коагуляционного процесса является одной из важнейших задач современной биофизики и медицины.
При повреждении сосуда в организме активируется каскад ферментативных реакций системы свертывания, и образуется тромб, который закрывает место повреждения и останавливает кровопотерю. Основу тромба составляет полимерная сеть волокон белка фибрина, который образуется под действием ключевого участника каскада — тромбина. Автокаталитический характер производства тромбина и пороговые свойства системы свертывания позволяют рассматривать ее как активную среду с автоволновыми свойствами'.
В экспериментах in vitro установлено, что в тонком слое плазмы здоровых доноров в отсутствие потока рост фибринового сгустка идет непрерывно с постоянной скоростью2. Это соответствует режиму распространения возбуждения в активной среде в виде бегущего с постоянной скоростью импульса.
В отличие от эксперимента, в организме в норме тромбы имеют конечный размер и локализованы в месте повреждения сосуда. Одним из факторов, останавливающих автоволновой импульс, и как следствие пространственный рост тромба, может быть течение крови. Математическое моделирование пространственно-временной динамики свертывания крови в потоке позволит прояснить влияние течения плазмы на остановку автоволнового процесса распространения тромбина, динамику других факторов свертывания, пространственный рост и форму фибринового сгустка.
' Атауллаханов Ф.И., Гурия Г. Т., Сафрошкина А.Ю. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Феноменологическая модель. // Биофизика, 1994, том 39. ; Ovanesov М. V., Krasotkma J. V., Ul'yanova L.I., Abushinova К. V., Plyushch О.P., Domogatskii S.P., Vorob'ev A.I., Ataullakhanov F.I. Hemophilia A and В are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth. Biochim Biophys Acta.; 1572 (2002) pp 45-57.
Целью работы являлось исследование влияния потока плазмы крови на пространственное распределение метаболитов свертывания и динамику формирования фибринового сгустка методами численного моделирования; исследование устойчивости к сдвиговому потоку некоторых динамических режимов, наблюдающихся в математической модели системы свертывания крови.
Задачи исследования
сравнение свойств двухволновой модели системы свертывания и модели с учетом переключения активности тромбина;
исследование устойчивости к сдвиговому потоку некоторых автоволновых режимов распространения возбуждения в математической модели системы свертывания крови;
разработка на основе метода переменных направлений разностной схемы, обладающей меньшей диссипацией, для решения систем дифференциальных уравнений в частных производных типа «реакция-диффузия-конвекция»;
программная реализация модели роста фибринового сгустка в потоке плазмы крови в плоской проточной камере и исследование влияния скорости и профиля потока плазмы на характер роста сгустка, его форму, распределение факторов свертывания в потоке.
Научная новизна.
Построено семейство устойчивых двухслойных разностных схем для решения систем уравнений типа «реакция-диффузия-конвекция».
Спиральные волны в математических моделях системы свертывания не описаны в литературе, хотя наблюдались ранее, в частности в модели с учетом переключения активности тромбина. Рассмотрена динамика спиральных волн, характерных для данной модели, в сдвиговом потоке.
На основе серийных расчетов по математической модели показано, что течение крови может являться одним из факторов остановки автоволнового движения тромбина, и как следствие ограничивать размер тромба и локализовать его в месте повреждения сосуда.
- На основе расчетов показано, что течение крови также может
способствовать образованию протяженных фибриновых тромбов и нитей,
опасного медицинского осложнения многих патологических процессов в
организме.
Научно-практическое значение.
Результаты вычислительных экспериментов могут быть использованы для предсказания экспериментальных результатов на качественном уровне.
Показано, что предположение об автоволновом распространении тромбина при свертывании не отрицает остановку роста тромба при наличии потока крови.
Сделан вывод о том, что для количественного совпадения результатов эксперимента и математического моделирования необходимо использование детальной модели системы свертывания крови, а также аккуратная модель полимеризации фибрина.
Показано, что при развитии в потоке спиральных волн концентраций метаболитов возможно формирование сложных динамических и неподвижных структур.
Апробация работы.
Результаты диссертационной работы докладывались на семинарах кафедры вычислительной математики МФТИ (2004—2008 гг.), в лаборатории биофизики отдела строения вещества ИХФ РАН (2006-2007 г.), на кафедре биофизики биологического факультета МГУ (2005 г.), на семинарах лаборатории физической биохимии системы крови ГНЦ РАМН (2003-2005 гг.), были представлены на конференциях: XLVII научная конференция МФТИ (Долгопрудный, 2004 г.), 10 и 12 международные конференции «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2003 и 2005 гг.), IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике (Нижний Новгород, 2006), международная конференция «Моделирование нелинейных процессов и систем» (Москва, 2008).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе две статьи [1,7] в реферируемых научных журналах из списка изданий, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации.
Представленная работа состоит из введения, пяти глав основного содержания, заключения и списка используемых источников, включающего 87 работ. Общий объем работы составляет 95 страниц.
Основные результаты экспериментального исследования пространственной динамики роста сгустка
Активация плазменного звена системы свертывания может происходить двумя путями, которые принято называть внешним и внутренним путем [44].
Внешний путь запускается при повреждении клеток эндотелия сосуда, в результате чего плазма контактирует с тканевым фактором (TF) — трансмембранным белком, имеющимся в мембранах всех клетках организма, за исключением клеток эндотелия сосудов и клеток крови. В присутствии ионов кальция на поверхности мембран, содержащих тканевой фактор, происходит сборка комплекса TF с фактором Vila, который всегда в небольших количествах присутствует в плазме крови. Этот комплекс, называемый внешней теназой, обладает высокой протеолитическои активностью по отношению к факторам IX и X. Активация внутреннего пути начинается с адсорбции фактора XII на отрицательно заряженную поверхность (контактная активация). Этот фактор становится активным в результате конформационных изменений, происходящих при адсорбции. Система контактной активации свертывания довольно сложна и содержит, кроме фактора XII, также активируемый поверхностью кофактор кининоген высокой молекулярной массы (ВМК) и профермент прекалликреин; ее элементы объединены рядом положительных обратных связей (рис. 1). В результате работы системы контактной активации образуются большие концентрации фактора ХПа, который активирует фактор XI. Вслед за этим происходит последовательная активация факторов IX, X и протромбина. Контактная активация, кроме системы свертывания, участвует также в запуске системы фибринолиза.
Каскад свертывания охвачен петлями положительных и отрицательных обратных связей. Положительные обратные связи реализуются через активацию фактора VII факторами Ха и Па (тромбином), факторов V, VIII и XI тромбином, а также в блоке реакций контактной активации (рис. 1). Факторы 1Ха и Ха образуют на прокоагулянтной поверхности комплексы с кофакторами Villa и Va, соответственно (внутренняя теназа и протромбиназа), активность которых на 4-5 порядков выше активности свободных ферментов.
Желеобразное состояние свернувшейся плазмы достигается за счет образования трехмерной полимерной сети фибрина. Для этого необходимы два фермента: тромбин и фактор ХІІІа. Тромбин отщепляет от молекулы фибриногена 2 пептида, при этом образуются мономеры фибрина, которые связываются друг с другом и образуют волокнистую пространственную сеть. Далее фактор ХІІІа, получающийся из XIII под действием іромбина, создает поперечные сшивки между молекулами фибрина.
Для обеспечения устойчивого стационарного неактивированного состояния и для уничтожения активных факторов после завершения свертывания в плазме присутствуют многочисленные ингибиторы, которые связываются с активными факторами и ингибируют их деятельность. Ключевыми среди них являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора, TFPI. Первый из них блокирует активность тромбина, факторов 1Ха, Ха, XIa, Vila. Второй связывается с фактором Ха и внешней теназой, ингибируя обе протеазы и являясь основным регулятором активности комплекса VIIaF. В значительно меньшей степени, нежели антитромбином III, тромбин ингибируется кофактором гепарина II и альфа-2-макроглобулином.
Каскад охвачен петлей отрицательной обратной связи, так называемым путем протеина С (рС). Будучи активирован тромбином, протеин С инактивирует факторы Va и Villa, резко снижая скорость образования тромбина и фактора Ха, соответственно. Кофактором в этом расщеплении служит протеин S, важный антикоагулянт, присутствующий в плазме.
In vivo большое значение имеет влияние стенок сосудов на свертывающую систему крови. Помимо того, что сосудистая стенка служит естественным барьером между кровью и другими тканями, она принимает непосредственное участие в регуляции гемостаза. Ее клетками синтезируются и экспрессируются различные биологически активные вещества, модулирующие процесс свертывания. К ним относится фактор Виллебранда, эндотелиальный фактор релаксации (N0), тромбомодулин, тканевой фактор, ингибитор пути тканевого фактора и другие. Очень многие аспекты жизнедеятельности клеток эндотелия регулируются тромбином через его взаимодействие со специфическими поверхностными рецепторами. В норме стенки обладают ярко выраженной антитромботической активностью, механизмы которой не вполне ясны. Известно, что с их поверхностью постоянно связано большое количество антитромбина III, а также TFPI. На поверхности клеток эндотелия содержится трансмембранный белок тромбомодулин, связывающий тромбин и производящий резкое изменение его специфичности: в комплексе с тромбомодулином тромбин в значительной степени теряет свою прокоагулянтную силу, но резко возрастает его сила как антикоагулянта, так как скорость активации им протеина С возрастает на три-четыре порядка.
В работах последних лет все больше внимания уделяется тому факту, что в процессе свертывания крови решающую роль играют пространственные аспекты. Это понимание позволяет разрешить некоторые извечные парадоксы системы гемостаза, к примеру, почему дефициты факторов внутреннего пути свертывания (гемофилии А, В) приводят к столь тяжелым и опасным для жизни кровотечениям, при том, что активация свертывания в организме проходит исключительно по внешнему пути [59]. Также многие гомогенные клинические тесты на плазме больных гемофилией не показывают отклонений от нормы [60]. Особенностью клинических тестов является то, что в пробирке свертывание протекает во всем объеме образца плазмы, в то время как в организме образуется сгусток конечного размера, локализованный строго в месте повреждения сосуда. Это означает, что некоторые ключевые реакции каскада в разной степени вовлекаются в процесс свертывания в однородной и пространственно распределенной системе [75, 8].
В лаборатории физической биохимии крови в ГНЦ РАМН были впервые поставлены эксперименты по изучению пространственной динамики роста сгустка в тонком слое плазмы. Экспериментально было показано, что в динамике роста сгустка можно выделить фазу инициации, когда происходит в основном увеличение концентрации фибрина вблизи места активации, и фазу роста, когда размер сгустка увеличивается в направлении от места активации. Показано, что в плазме крови здоровых доноров сгусток растет непрерывным образом с постоянной скоростью и имеет ровный фронт, в то время как в плазме больных гемофилией А или В происходит образование неровных сгустков, движущихся со скоростью в три раза меньшей, чем в норме [75].
Динамические режимы модели системы свертывания в двумерном случае. Двумерные стационарные структуры
Для всех метаболитов свертывания в качестве граничных условий принимались условия отсутствия потока вещества через границы расчетной области. В начальный момент времени концентрации всех метаболитов, кроме тромбина, полагались нулевыми. Начальное возмущение по тромбину во всех задачах представляло собой ступеньку. Для расчетов использовались разностные схемы расщепления по направлениям.
В [84] было показано, что решения системы (1) зависят от начальных условий пороговым образом. В двумерном случае, как и в одномерном, при подпороговых начальных данных наблюдалось затухание начального возмущения. Поэтому во всех дальнейших расчетах ширина и амплитуда начального возмущения подбирались так, чтобы возмущения оказывались надпороговыми. В большинстве экспериментов расчетная сетка имела 200x200 узлов при пространственном шаге 0.01, начальное возмущение задавалось в виде круглого пятна активатора, амплитуда начального возмущения — 0.5.
Основные динамические режимы, зафиксированные в ходе численных экспериментов, таковы.
1) Затухание возмущения. Начальное возмущение в центре расчетной области формирует импульс, который движется к границам области. При этом он распространяется все медленнее по мере того, как его амплитуда уменьшается, с последующим выходом системы на нулевое пространственно-однородное решение. При увеличении радиуса начального возмущения границы этого режима на плоскости (К2, К6) сдвигаются в сторону меньших значений параметров.
2) Бегущий импульс. При значениях параметров К2, 11, К6 0,065 наблюдается классический автоволновой режим — распространение незатухающего бегущего импульса. При увеличении параметра К& граница данного режима сдвигается в сторону меньших значений параметра К2.
3) Волна переключения. При увеличении значений параметров К2,Кв ширина бегущего импульса растет, затем возникает волна переключения, имеющая немонотонный профиль. Такие режимы также хорошо известны [16] и соответствуют наличию устойчивого фокуса в точечной системе. С дальнейшим ростом параметров такая волна переходит в волну переключения с монотонным профилем, аналогичную волне Колмогорова-Петровского-Пискунова.
Режим волны переключения не чувствителен к начальным данным — при изменении радиуса начального возмущения от 0.1 до 0.25 его граница в плоскости параметров не сдвигается.
Перечисленные выше типичные режимы можно отнести к «грубым» — они существуют в большой области изменения параметров и не зависят от начальных условий в случае, если они являются надпороговыми. Эти режимы характерны для возбудимых сред и наблюдались, в том числе, в феноменологической «двухволновой» модели системы свертывания [9, 86] и в количественной модели (1) [84] в случае одного пространственного изменения.
4) Локализованные стационарные структуры. В ходе расчетов была обнаружена узкая область параметров, в которой наблюдается образование стационарных структур. (7f2=14.2, i6=0.065, радиус начального возмущения 0.25 мм). На плоскости (К2, Кв) эти значения находятся на границе областей существования бегущих импульсов и волн переключения.
В зависимости от начальных возмущений стационарная структура представляет собой пятно круглой формы или кольцо, причем радиус последнего зависит от начального радиуса возбуждения среды (рис. 5,6). Кольцевая структура оказывалась неустойчивой и разрушалась по мере отдаления от нее фронта бегущего импульса (БИ).
Динамика формирования локализованной неподвижной структуры приведена на рис. 5. Начальное возмущение по активатору порождает распространяющуюся цилиндрическую автоволну (рис. 5а). Затем происходит деление заднего фронта (рис. 56), в системе остается локализованное круглое пятно метаболитов и распространяющийся с постоянной скоростью БИ (рис. 5в).
Последовательные этапы режима формирования уединенной локализованной пространственной структуры (слева — активатор системы — тромбин, в центре — ингибитор, справа — фибрин) Пятно в центре расчетной области оставалось и после того, как БИ выходил за пределы расчетной области. Режим, представленный на рис. 5, приводит в результате к формированию фибринового тромба с уплотнением в центре.
На рис. 6 представлены последовательные этапы формирования структуры с неподвижным кольцом активаторов и ингибитора в центре расчетной области. От параметров расчета, представленного на рис. 5, данный режим отличает лишь несколько большая ширина начального возмущения по тромбину (активатору рассматриваемой системы). При этом в системе формируется фибриновый тромб, растущий с постоянной скоростью и имеющий кольцевое
В ряде расчетных вариантов (в зависимости от начальных условий) сформировавшееся кольцо существует достаточно продолжительное время, а затем разрушается.
Основное отличие этого режима от образования стационарных структур в одномерном плоском случае состоит в делении заднего фронта БИ, что приводит к образованию структур фибрина с уплотнением в центре (рис. 5), либо слоистых структур (рис. б). Основной механизм формирования локализованных структур в модели (1) в одномерном случае — остановка БИ на конечном расстоянии от места первоначальной активации. Такой механизм приводит к формированию фибриновых сгустков с уплотненным краем [84]. Для двухволновой модели [9] описаны иные сценарии образования слоистых структур по фибрину: в результате остановки, последующего деления и разрушения импульса с пульсирующей амплитудой, либо при возникновении в системе «резонансных» структур [31, 32].
Обнаруженный режим следует отнести к «негрубым», так как характер образующейся стационарной структуры существенно зависит от начального возмущения, кроме того, такой режим существует в узкой области параметров на границе бегущих импульсов и классических триггерных волн. Отметим, что в одномерном случае режимы с образованием уединенных локализованных структур в плоскости параметров находились на границе режимов с затуханием решения и БИ [84]. Область существования «негрубых» режимов в двумерном случае не совпадает с областью существования стационарных уединенных структур в одномерной модели. Аналогия с одномерным случаем прослеживается в том, что на плоскости параметров эти режимы находятся вблизи бифуркации Пуанкаре-Андронова-Хопфа. Устойчивость двумерных стационарных структур к возмущению начальных данных
Негрубые режимы оказались чувствительными и к возмущению начальных условий по полярному углу. Для исследования был выбран режим, в котором при невозмущенных начальных данных в центре расчетной области оставалось стационарное химическое пятно метаболитов. В численных экспериментах начальное распределение первого активатора имело возмущение по полярному углу. При различном периоде и амплитуде возмущения либо быстро восстанавливалась форма фронта БИ (при амплитуде возмущения менее 30%), либо пятно приобретало сложную форму. При этом сохранялась память о периоде начального возмущения. Затем внутренняя структура делилась на отдельные структуры чечевицеобразной формы, их число совпадало с периодом начального возмущения. Эти структуры постепенно исчезали. Динамика формирования с последующим делением внутреннего фронта автоволны на отдельные элементы представлена на рис. 7.
Метод переменных направлений
Рассматривалась задача о росте непроницаемого сгустка в потоке вязкой несжимаемой жидкости. Динамика метаболитов свертывания описывалась уравнениями (6). Ячейка расчетной сетки считалась непроницаемой для текущей жидкости, когда безразмерная концентрация тромбина в данной ячейке превышала критическое значение, равное 0.1—0.3. Уравнение образования фибрина (7) не использовалось.
Когда в результате роста сгустка изменялся его размер, вычислялось новое стационарное поле скоростей жидкости на основе решения стационарных уравнений Навье-Стокса. Результаты расчетов Была проведена серия численных экспериментов в диапазоне чисел Рейнольдса от 0 до 1. В зависимости от скорости потока получены качественно различные режимы роста сгустка.
1). При малых скоростях течения плазмы (Re 1.5-10 2) сгусток растет непрерывно от места активации во всех направлениях: вглубь сосуда, вниз и вверх по потоку, закрывая место повреждения. Форма растущего сгустка несимметрична (рис. 19). По мере увеличения скорости потока форма сгустка меняется от округлой до более вытянутой по потоку. Рост сгустка вниз по потоку усиливается, рост вверх по потоку и вглубь сосуда замедляется.
На рисунках 19—23 распределение концентрации тромбина показано в градации красного цвета. Черным цветом показаны граница непроницаемого сгустка и место активации процесса свертывания на нижней стенке сосуда. Жидкость втекает в сосуд слева, вытекает справа. Величина продольной компоненты скорости потока показана в градации цвета от синего к желтому (желтый цвет соответствует максимальному значению скорости). В месте сужения сосуда продольная компонента скорости оказывается больше, чем на входной границе области. Во всех расчетах расчетная сетка имеет размер 200х]00 ячеек и пространственным шаг 0.01. Рост непроницаемого сгустка при малой скорости потока (Re «0.8-10 ) в последовательные моменты времени. Наблюдается непрерывный рост во всех направлениях.
2). Начиная с некоторого критического числа Рейнольдса (Reт 1.5-10 2), характер роста сгустка принципиально меняется: наблюдается полная остановка его роста. Прекращается рост как вглубь сосуда, так и вверх и вниз по потоку (рис. 20-23).
При этом в пределах сформировавшегося сгустка возможно развитие различных незатухающих динамических процессов, характер которых определяется начальными условиями расчета: величиной начальной концентрации тромбина в месте активации, размерами и формой активирующей области, параметрами течения (напряжением сдвига вблизи границы сгустка). Данные режимы также чувствительны к параметрам расчетной сетки и величине шага по времени. В зависимости от величины активирующей концентрации тромбина и характеристик течения, внутри сформировавшегося непроницаемого сгустка могут происходить: разрушение импульса тромбина (рис.20), периодические движения импульса тромбина из нижней по потоку части тромба в верхнюю (рис. 21), периодические движения двух импульсов тромбина навстречу друг другу (рис. 22), образование стационарного пика тромбина, локализованного в месте активации (рис. 23).
Остановка роста тромба в потоке плазмы. Re 4.2-102. Значение активирующей концентрации тромбина U0 = 1.0. Внутри сформировавшегося непроницаемого сгустка импульс тромбина разрушается. Рис 21. Остановка роста тромба в потоке плазмы. Re «4.2-10" . Значение активирующей концентрации тромбина U0 = 0.3.
На рис. 1 и 2 показана фаза роста сгустка, на рисунках 3-9 — периодические движения импульса тромбина внутри сформировавшегося тромба из нижней по потоку части в верхнюю. Рис 22. Остановка роста тромба в потоке плазмы. Re«4.2-102. Значение активирующей концентрации тромбина U0 = 2.0.
На рисунках 1-6 можно видеть динамику формирования двух пиков тромбина внутри сгустка, на рисунках 6-12 — периодические движения импульсов тромбина навстречу друг другу. mm mw z SHI V Z HHH б І
Внутри сгустка формируется стационарный пик тромбина, локализованный в месте активации. Механизм остановки роста сгустка течением следующий. Уровень тромбина, по которому оценивается граница непроницаемого сгустка, довольно высок: 0.1-0.3 при концентрации в максимуме автоволны ишю = 0.7. Тромбин диффундирует из области непроницаемого сгустка в просвет канала, где скорость жидкости не равна нулю, и уносится потоком. Автоволновой импульс лишается основания переднего фронта (рис. 3) и теряет способность распространяться дальше. Если при этом внутри сгустка остается область концентраций тромбина надпороговой величины, происходит генерация нового автоволнового импульса. Импульс распространяется по той части сосуда, где отсутствует течение плазмы (т.е. внутри тромба). Выйти за пределы сгустка импульсу тромбина не позволяет поток.
Концентрации тромбина в просвете сосуда остаются меньше критического уровня, по которому определялась граница непроницаемого сгустка. Также эти концентрации являются подпороговыми для системы (6) и не приводят к генерации новых импульсов тромбина вдали от места активации.
Так как константа образования фибрина под действием тромбина велика (табл. 2), при моделировании свертывания в потоке необходимо учитывать кинетику его производства.
Для этого был рассмотрен рост фибринового сгустка в потоке Куэтта на основе модели (6, 7) — с использованием уравнения образования фибрина.
Расчеты проводились в области размером 200x100 ячеек при шаге сетки 0.01. Диапазон чисел Рейнольдса от 0 до 1.
Полагалось, что фибрин полимеризуется по достижении критического значения концентрации /сг = 0.1, после чего данная область сгустка (ячейка расчетной сетки) становится непроницаемой для текущей жидкости [36]. Также считалось, что внутри сгустка фибрин не диффундирует, в отличие от остальных факторов свертывания.
Когда в результате роста сгустка изменялся его размер, вычислялось новое стационарное поле скоростей потока на основе решения стационарных уравнений Навье-Стокса.
При учете кинетики производства фибрина во всем исследованном диапазоне скоростей потока наблюдается безостановочный рост сгустка. Кроме того, сгусток отличается от описанных выше своей формой. Волна тромбина развивается в месте активации, и в этом месте впоследствии находится верхняя часть сгустка. Ниже по потоку образуется вытянутая вдоль стенки сосуда «нить» фибрина (рис. 24).
Импульс тромбина при этом оказывается целиком заключен внутри твердого сгустка, в котором нет течения (рис. 24). В результате поток оказывает существенно меньшее влияние на форму автоволны и скорость ее распространения, чем в расчетах, описанных в пункте 4.5.1. По-видимому, остановки волны тромбина потоком в этой постановке произойти не может.
Численные методы решения стационарных уравнений Навье-Стокса
В данной главе рассматривается задача о росте фибринового сгустка в потоке вязкой несжимаемой жидкости в экспериментальной проточной камере. Экспериментальная камера, разработанная в ГНЦ РАМН, имеет форму параллелепипеда и соотношение размеров поперечного сечения 10x1. Профиль скоростей течения в такой камере в плоскости, в которой происходит рост сгустка, далек от параболического.
Для адекватного приближения экспериментальных условий использовалось точное решение трехмерной задачи о течении вязкой несжимаемой жидкости в трубе прямоугольного сечения [29], затем производилось осреднение по наименьшему измерению камеры. Полученное распределение скоростей (рис.29), близкое к профилю течения плазмы в экспериментальной установке, было использовано в качестве граничных условий на входе сосуда.
Данный профиль течения характеризуется постоянной скоростью практически по всей ширине сосуда и большими градиентами вблизи стенки сосуда (рис. 29).
Как и в главе 4, рассмотрено две постановки: рост сгустков, полностью проницаемого и полностью непроницаемого для плазмы. Образование и распространение факторов свертывания описывалось уравнениями (6,7). Отличается лишь профиль скоростей течения в расчетной области.
Расчеты роста непроницаемого сгустка проводились в приближении квазистационарного течения плазмы в области с локальным сужением при малых числах Рейнольдса. Для расчета поля скоростей в области с изменяющейся геометрией использовались трехмерные стационарные уравнения Навье-Стокса, осредненные по третьей пространственной переменной, соответствующей наименьшему измерению камеры.
Результаты расчетов в этой постановке качественно совпадают с результатами предыдущей главы, где был использован параболический профиль скоростей течения.
Схематичное изображение постановки задачи о росте сгустка в камере прямоугольного сечения, в потоке ньютоновской жидкости, осредненном по глубине камеры Lz. Осредненный профиль скоростей представлен для камеры с соотношением поперечных размеров LyxLz = 10х 1. 5.2 Осреднение трехмерных стационарных уравнений Навье-Стокса по одному измерению. Рассмотрим трехмерные стационарные уравнения Навье-Стокса течения несжимаемой жидкости с постоянной вязкостью:
Трехмерные уравнения движения и неразрывности жидкости (20) можно усреднить по глубине камеры z, сведя таким образом трехмерную задачу к двумерной [20]. Для этого проинтегрируем уравнение неразрывности по z и разделим на глубину камеры Z:
Зачеркнутые слагаемые обращаются в ноль в силу равенства (21). Проинтегрируем первое уравнение (22) по z и разделим на глубину камеры Z:
Введение множителя q эквивалентно изменению вязкости течения жидкости и изменению градиента давления в исходных уравнениях. Для рассматриваемого поля скоростей значение q порядка единицы. Предполагая, что величина q такого порядка не оказывает существенного влияния на решение при малых числах Рейнольдса, положим q = 1. Преобразуя остальные нелинейные слагаемые уравнений (22) аналогичным образом, получаем уравнения движения вязкой несжимаемой жидкости, осредненные по глубине сосуда z:
Для решения системы сеточных уравнений (25) использовался попеременно-треугольный метод, как и в главе 4. В качестве начальных условий, а также граничных условий на входе сосуда, было использовано распределение скоростей течения ньютоновской жидкости в трубе прямоугольного сечения, найденное аналитически и осредненное по глубине трубы Z.
Аналитическое решение краевой задачи для стационарных уравнений Стокса в трубе прямоугольного сечения найдено в виде ряда [29]:
В этом случае решаются уравнения «реакция-диффузия-конвекция» для метаболитов свертывания на известном и постоянном (не меняющемся в ходе расчета) поле скоростей течения. В этой постановке скорость потока всегда направлена вдоль экспериментальной камеры.. Схематичное изображение профиля скоростей течения ньютоновской жидкости в камере прямоугольного сечения размерами 2 1х0.1 мм, усредненного по наименьшему измерению камеры. Осредненное течение, найденное по формуле (28), характеризуется большими градиентами скоростей вблизи стенки сосуда (рис.30).
В случае образования проницаемого тромба в таком поле скоростей импульс (автоволна) тромбина, не успев сформироваться, переносится вниз по потоку от места начальной активации и сильно деформируется (рис. 30). Импульс движется главным образом вдоль стенки сосуда вниз по потоку, так как росту вглубь сосуда препятствуют высокие градиенты скоростей течения. Здесь мы видим отличие от формы проницаемого сгустка в параболическом профиле скоростей при одинаковом числе Рейнольдса (ср. рис.31 А и рис.17, рис.31В и рис.18).
