Введение к работе
Актуальность темы.
Магнитно-резонансная томография (MPT) основана на явлении ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и позволяет проводить интроскопию непрозрачных для видимой области света объектов на основе измерений пространственной локализации сигналов ЯМР. Теория магнитного резонанса и его широкие методические приложения были развиты еще в 60-х годах XX в. Создание импульсного ЯМР и многомерной спектроскопии существенно расширили возможности метода. Основополагающая концепция магнитно-резонансной томографии была разработана П. Лаутербуром [1] с использованием, с одной стороны, идей импульсного и многомерного ЯМР, а с другой стороны, принципов работы рентгеновских компьютерных томографов. Существенный вклад в становление MPT был сделан П. Мансфельдом [2]. Развитие началось с внедрения и адаптации уже известных методов ЯМР. Примером этому могут служить методы сканирования с использованием последовательности стимулированного эхо или мульти-спин-эхо [3], в основе которых лежали классические импульсные ЯМР последовательности.
Однако уже с первой половины 80-х годов стало ясно, что прямое использование известных идей из ЯМР недостаточно: задачи MPT и специфика реализации, особенно для исследования живых систем, требуют новых подходов, а некоторые задачи, ранее сформулированные и решенные в приложение к ЯМР, требуют рассмотрения при других условиях. В частности, для многоимпульсной последовательности турбо-спин-эхо (RARE - rapid acquisition with relaxation enhancement) [4] было показано, что, за исключением частных случаев, анализ получаемых результатов становится настолько сложным, что численное решение с помощью ЭВМ 90-х годов было невозможно. В связи с этим были введены новые концепции фазовых графов [5, 6], которые базировались на идеях из ЯМР [7], но решали задачи, специфичные для МРТ. Затем эта концепция была развита и по мере совершенствования возможностей аппаратуры и методов MPT были реализованы еще более сложные методы, теоретическое описание которых оказывается в ряде случаев достаточно сложным.
При анализе получаемых изображений в MPT существует два подхода. В одном случае, абсолютная интенсивность сигнала не учитывается и анализ изображений производится в зависимости от гипо- или гипер-интенсивности сигнала на изображениях, взвешенных по разным MPT параметрам, в том числе по временам релаксации протонов Ti и T2. Такой подход часто используется в приложении к задачам медицинской диагностики.
В другом случае, производится количественный анализ интенсивностей сигналов МРТ, что позволяет более полно использовать весь спектр информации, которую можно получить с помощью МРТ. Сигнал от каждого элемента изображения - воксела является суммой сигналов от многих компонент, включая различные ткани и клетки, внутри- и межклеточные жидкости и внутриклеточные структуры. Более того, магнитные ядра каждой из компонент имеют свои типичные времена релаксации, коэффициенты диффузии и другие параметры, в результате чего вклад каждой из компонент меняется от того, при каких условиях измеряется сигнал МРТ. Методы ЯМР, используемые для изучения биологических молекул и препаратов живых тканей (ex vivo), в большей части нереализуемы ввиду меньшей чувствительности аппаратуры МРТ. Это связано, как с более низкой напряженностью статического магнитного поля, используемого в МРТ, так и на порядки большим размером и меньшим коэффициентом заполнения радиочастотных катушек и, как следствие, их более низкой эффективностью. Кроме того, многие современные методы ЯМР с длительностью накопления сигнала от нескольких часов до нескольких суток не могут быть реализованы на живых объектах и в связи с этим требуются совершенно другие подходы.
С другой стороны, метод MPT дает уникальные возможности исследовать строение и физиологические процессы в живом организме. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, MPT обследования можно проводить многократно без вреда и опасности для здоровья обследуемого человека. При этом удается получить многоплановую информацию не только о строение организма, но и о его химическом составе и протекающих физиологических процессах.
Важность решаемых методами MPT задач в исследованиях живых организмов предполагает максимальное использование всего спектра возможностей метода для изучения структуры и биохимических и биофизических процессов, протекающих в живом организме, создание таких условий измерений, когда изучаемый процесс будет наиболее сильно влиять на измеряемый сигнал, чтобы обеспечить наибольшую достоверность полученных данных и возможность их однозначной и адекватной интерпретации.
В настоящее время основное направление развития физических методов магнитно-резонансной томографии для исследования живых организмов состоит в развитии методов визуализации, позволяющих получить изображения с наилучшим пространственным и временным разрешением, с одной стороны, а с другой - в оптимальном использовании многопланового характера информации, получаемой методом MPT с тем, чтобы максимально глубоко разобраться в сложных физико- химических процессах, протекающих в живых организмах. Совершенствование радиотехнических компонент MPT аппаратуры решает только часть задач. Применительно к измерениям на человеке, максимальная скорость изменения градиентов магнитного поля и тепловая нагрузка, создаваемая радиочастотными импульсами, ограничены физиологическими факторами. Эти ограничения возможно преодолеть за счет использования более эффективных методов. С позиций концепции фазовых графов [6] в любой импульсной последовательности серия радиочастотных импульсов генерирует различные когерентности (поскольку частото-селективные импульсы по своей природе не могут быть идеально 180 или 90-градустными). Число создаваемых когерентностей растет как 3N_1, где N - количество радиочастотных импульсов [5, 6]. Градиентные импульсы помимо кодирования сигнала по пространственным координатам позволяют проявиться в момент регистрации ЯМР сигнала тем или иным когерентностям. Несоответствия в фактических амплитудах и длительностях градиентов, вызванные, как неудачным построением импульсной последовательности, так и накапливающейся ошибкой в фактических величинах, вызванной, в том числе и радиотехническими эффектами (например, токами Фуко) или движением живого объекта, могут привести к различию фаз между когерентностями и появлению зон интерференционного усиления и уменьшения сигнала на MPT изображениях. Очевидно, что в таком случае количественный анализ и интерпретация изображений становятся невозможными.
С другой стороны, оптимальное построение и последующая юстировка MPT последовательности позволяют увеличить чувствительность к тому или иному процессу и получить MPT изображение с желаемым контрастом и большим отношением сигнал-шум. На основе такой оптимизации возможно наблюдать и интерпретировать более слабовыраженные эффекты, регистрация которых была неудовлетворительной из-за недостаточной чувствительности MPT измерений.
Одним из таких важных направлений является измерение тепловых полей в живых организмах. Эмпирически было установлено, что при нагреве зоны, пораженной раком, до температуры около 43С раковые клетки начинают погибать. Здоровым клеткам такая температура не причиняет вреда, они погибают при более высоких температурах. Полностью реализовать возможности такого способа лечения до настоящего времени было затруднительно из-за сложности измерения температуры в живых организмах. Измерение температурных полей инфракрасными методами происходит только на поверхности, а введение термозондов травмирует ткани, и получаемая локальная информация не дает точной картины тепловых полей. Измерение тепловых полей с помощью MPT привлекательно ввиду неинвазивности метода, однако, из-за малости эффекта требует специальных методических подходов для надежной регистрации эффекта.
Среди других важных направлений в методических разработках MPT - изучение структуры и строения живых тканей на основе измерения самодиффузии молекул воды. Живые организмы более чем на 90% состоят из воды, а ЯМР является уникальным методом, позволяющим изучать процессы ее самодиффузии. Более того, средняя длина диффузии молекул H2O за время измерения MPT сигнала именно того же порядка величины, что и размер самих клеток, в результате чего такие измерения становятся весьма чувствительными к любым изменения на клеточном уровне. В плане разработки MPT методов для измерения диффузии в живых организмах, важно решить аналогичную проблему - измерить соответствующие MPT изображения с достаточным отношением сигнал-шум, на основе которых возможно получение заложенной в измеряемых параметрах самодиффузии молекул H2O информации о структуре, организации и функционировании живых систем.
Цель данной работы состояла в оптимизации количественных методик MPT измерений и разработке подходов для решения весьма актуальных для MPT проблем:
неинвазивного определения температурных полей в живых системах (тепловизоры на основе MPT для контроля температуры в процессе термолечения);
измерение самодиффузии молекул воды в живых организмах и получение информации о микроструктуре тканей мозга и внутренних структурных связях между отделами мозга.
Научная новизна работы заключается в следующем:
впервые экспериментально продемонстрирована возможность использования МРТ-тепловидения на основе коэффициента диффузии для мониторинга температуры в теле человеке;
впервые показано, что методом МРТ-тепловидения возможно не только определять температуру, но также неинвазивно определять параметры поглощения и рассеяния тепла в живом организме и предсказать картину распределения температуры для серии тепловых импульсов;
впервые в экспериментах на клиническом MPT приборе продемонстрирована возможность использования термолипосом для мониторинга температуры;
на основе разработанных импульсных MPT последовательностей по диффузии с высоким угловым разрешением (HARDI - high angular resolution diffusion imaging) впервые измерены параметры тензора самодиффузии молекул воды в головном мозге детей разного возраста (от новорожденных до 17 лет) и установлены их нормативные зависимости от возраста;
на основе разработанных методов трактографии, основанных на использовании мультитензорной модели и метода безмодельной глобальной оптимизации, была решена задача нахождения проводящих путей (аксональных пучков) в зоне их пересечения и, тем самым, открыта
возможность визуализировать те проводящие пути в головном мозге, которые ранее в живых системах не визуализировались.
Научно-практическая значимость работы заключается в следующем:
Разработанные методы количественного измерения карт по параметрам самодиффузии молекул воды открывают новые возможности для глубокого изучения процессов самодиффузии в живых тканях.
В совокупности с разработанными методами визуализации проводящих путей (аксональных пучков) в головном мозге они открывают новые возможности для фундаментальных медико-биологических исследований и позволяют проводить диагностику заболеваний человека.
Разработанные методики для картирования по параметрам диффузии и трактографии внедрены в практику и используются для проведения клинических исследований.
Создана программа DTI&FiberTools для анализа диффузионных данных и визуализации проводящих путей, которая была передана для использования в более, чем 40 исследовательских групп.
На основе проведенных работ в области MPT термометрии могут быть созданы MPT тепловизоры для наблюдения тепловых полей в теле живых организмов и, в комбинации с предложенным методом определения параметров рассеяния тепла, возможен точный контроль температуры при тепловом воздействии (в том числе и при термотерапии), как в теле человека, так и в другом объекте, визуализируемом методом МРТ.
Цикл экспериментальных работ с использованием термочувствительных липосом открывает новое направление для мониторинга термотерапии и для адресной доставки лекарственных препаратов в заданный участок тела пациента
Апробация работы. Основные результаты работы, приведенные в диссертации, были представлены и обсуждались на Международных конференциях по магнитно-резонансной томографии: на ежегодных конференциях общества магнитного резонанса в медицине (ISMRM - International Society for Magnetic Resonance in Medicine) с 1996 no 2008 гг.; на ежегодных конференциях европейского общества магнитного резонанса в медицине и биологии (ESMRMB - European
Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology) в 1993, 1996, 1997, 1999, 2002, 2004 гг., на конференциях «Modern Developments of Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy. Basic Physics and Applications in Medicine and Biology», r. Казань в 1997, 2001, 2007 гг.; на 3 Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010», Москва 2010 г., на Всероссийской конференции «Структура и динамика молекул», Москва-Казань-Уфа, в 2009 г., на V Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях», г. Казань 2011г.
Публикации. Основные результаты работы изложены в 25 статьях в российских и международных журналах, в 3 коллективных монографиях, а также в трудах и тезисах перечисленных конференций.
На защиту выносятся следующие результаты:
-
-
Результаты экспериментальных разработок импульсных методов быстрого измерения MPT в живых системах и соответствующие методики их калибровки и коррекции артефактов для MPT измерений температурных полей и самодиффузии молекул воды в тканях живых систем.
-
Результаты разработки методов трактографии проводящих путей в головном мозге с использованием мультитензорной модели и «безмодельной глобальной оптимизации», основанной на поиске проводящих путей в головном мозге итеративной процедурой оптимизации к измеренным диффузионно-взвешенным MPT данным. Это позволило решить проблему неоднозначности определения направления аксонов в зоне пересечения аксональных пучков.
-
Результаты экспериментальных разработок MPT методов визуализации температурных полей в живых системах и методов контроля температуры в процессе термолечения, основанных на способах предсказания температурного отклика на серию тепловых импульсов и определения параметров поглощения и рассеяния тепла.
-
Результаты экспериментальных исследований термочувствительных парамагнитных липосом для MPT мониторинга температуры, демонстрацию их применимости для мониторинга температуры in vitro, на перфундированных
органах ex vivo и точного измерения температуры вблизи температуры фазового перехода липидной мембраны.
Личный вклад автора. Постановка целей и задач, их осуществление и решение, включая разработку экспериментальных методик, дизайн и подбор необходимых компонент для их реализации, выполнение экспериментов, в том числе программирование MPT последовательностей, оптимизация протоколов и разработка программ для обработки результатов измерений выполнены автором. В части исследований принимали участие иностранные коллеги. Программирование части программы "DTI& Fiber Tools" под руководством автора данной работы было выполнено Б.В. Крегером в рамках выполнения его кандидатской диссертационной работы. Теоретический анализ результатов по не-биэкспонициальной диффузии выполнен к.ф.-м.н. В.Г. Киселевым. Синтез липосом и их химический анализ были проведены докторами С.Д. Фоссхайм, У.Н. Вигген, А. Рогстад и А. Бьернеруд. В процессе выполнения работы по многим вопросам автор консультировался с проф. Ю. Хеннигом (Фрайбургский университет, Германия).
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, заключения, списка литературы, включающего 308 наименований, и приложения. Работа изложена на 280 страницах, содержит 67 рисунков и 8 таблиц.
Похожие диссертации на Развитие методов магнитно-резонансной томографии в исследовании самодиффузиии температурных полей в живых системах
-
