Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из вакнсйпгах залай химии медико-биологических полимеров является молекулярное конструирование физиологически активных препаратов макромолекулярной природы, способных направленно транспортировать активное начало и пролонгировать его действие. Актуальность и перспективность этого направления определяется тем, что ряд имеющихся в арсенале практической мелкцины препаратов, в том числе соединения с нейротропной активностью, имеют ограничения, из-за кратковременности фармакологического действия (в среднем 1-2 часа), инактивации или отрицательных побочных эффектов. Химическое связывание или композиционное сочетание лекарственных веществ (ЛВ) с . полимерами позволяет достичь оптимальной терапевтической концентрации в организме, увеличить продолжительность физиологической активности, снизить токсическое действие.
Исследование условий иммобилизации лекарственных препаратов на природных и синтетических полимерах, определение количественных закономерностей высвобождения ЛВ в модельные биологические среды, выяснение характера связи лекарство - полимер и соотношения структура - свойства составляют круг актуальных проблем при создании новнх полимерных материалов медицинского назначения.
В качестве физиологически активных веществ в работе использованы 1-фенил-2-метил-(^1-цианзтил)-аминопропанол(цэфедрин') .обладающий антидепрессивной активностью, и анальгезирующее соединение 1-(2-отсксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиридин (просидол), синтезированные в лаборатории органического синтеза ИХН им.А.В. Бектурова HAH РК. В настоящее время цэфедрин в виде таблеток по
0,025 г производится Шымк'штской фармацевтической фабрикой. Просидел в виде 1% раствора для инъекций и таблеток по 0,025 г выпускается на опытном заводе ГНИЙ органической химии и технологии (Москва).
Связь с планом основних научных работ. Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой научно-исследовательской работы лаборатории синтеза полимеров Института химических наук им. А.Б. Бектурова 0194 РК 00003 "Научные основы создания новых поколений полифункциональных мономеров, полимеров и высокоэффективных синтетических и природных биологически активных соединений".
Цель работы заключается в получении и" исследовании полимерных производных и композити антидепрессанта цэфедрина и анальгетика просицола, обладающих пролонгированным дейстзием.
Научная новизна. Различными физико-химическими методами исследовано взаимодействие цэфедрина с пектовой (ПК), альгиновой кислотами (АН), их Na-солями, На-карбоксиметилцеллюлоэой ШаКМЦ), полиакриловой (ПАК) и полкмегакриловой (ПМАК) кислотами, лоливи-нилпирролидоном (ПВП) и поливиниловым спиртом (ПВО. Определены состав и строение образующихся комплексов, рассчитаны кинетические и термодинамические параметры процесса связывания. Показано, что цэфедрин образует устойчивые комплексы за счет электростатических и гидрофобных взаимодействий, а также посредством водородных связей. Изучена динамика высвобождения лекарства в модельные биологические среда. Разработаны полимерные композиции просидела, предназначенные для буккального (зашечного) и транедермаль-ного введения ЛВ. Показана возможность регулирования скорости диффузии проекдола из полимерных матриц варьированием их состава.
-Практическое значение. Медико-биологическими испытаниями,проведенными в лаборатории фармакологии Новокузнецкого химико-фярмя-
цевтического института Миимяпдрома РФ, показано, что полученные полимерные препараты цэфедрина увеличивают длительность физиологического действия в 2,5-3 раза по сранению с субстанцией. Макро-ыолекулярные терапевтические системы, предназначенные для бук-кального и трансдєрмального взедения просидола, в 6-Ю раз превосходят по продолжительности обезболивания пероральнуга и инъекционную формы анальгетика, позволяют повысить болеутоляющий эффект.
Основные положения, выносимые на аащитуг
закономерности взаимодействия ЛВ с природными и синтетическими полимерами в водных растворах;
состав и строение молекулярных комплексов в системах полимер -лекарство;
термодинамические и кинетические параметры взаимодействия в системах полимер-лекарство;
физико-химические характеристики полимерных матриц, применяемых для получения бугскальной и транедермалыюй форм ДБ;
синтез олигомерного полиуретана на основе полипропиленглгаолл и толуилендиизоцкдната, используемого в качестве перспективного полимера-носителя при разработке трансдерыальных терапевтические систем;
результаты першчнюс фармакологических испытании полимерных форм ЛВ..
Личное участие автора. Основные результати, изложенные в диссертации, полутени автором «лично.
Апробация работа. Результаты исслэцоваций были представлены на региональной конференции "Наука и технология-93"(!Ешкоит, 1993), и международной сиитгозиуив "Современные проблеял* полимерной науки" (Ташкент,1995).
Публикации. По результатам работы опубликованы 3 статьи
и 4 тезиса докладов, получено положительное решение о выдаче предварительного патента РК.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающего 216 наименований. В приложении к диссертации представлены акты испытаний полимерных форм ТВ в эксперименте на животных, отражающие практического ценность полученных результатов. Работа изложена на 129 страниїдах машинописного текста, включает 30 рисунков и 19 таблиц.
