Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы лечения медуллобластомы у детей. (Обзор литературы) 12
Глава 2. Материалы и методы.
2.1.Общая характеристика больных 48
2.2. Объем предварительного обследования пациентов 51
2.3.Методика предлучевой подготовки и лучевой терапии 51
2.3.1. Этапы предлучевой подготовки 51
2.3.2. Составление плана лучевой терапии 53
2.4.Формирование зон облучения, фракционирование и
суммарные дозы лучевой терапии 58
2.5. Адъювантная химиотерапия 62
2.6. Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы 62
2.7.Контрольное наблюдение за пациентами 64
2.8. Источники получения информации и способы статистической обработки 64
Глава 3. Результаты и их обсуждение.
3.1. Сравнительный дозиметрический анализ различных методик лучевой терапии 65
3.1.1.Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах тотального облучения головного мозга на гамма установке и на линейном ускорителе 65
3.1.2. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения задней черепной ямки на гамма установке и на линейном ускорителе 70
3.1.3. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения оболочек спинного мозга на гамма установке и на линейном ускорителе 78
3.1.4. Проблема равномерности распределения дозы при при облучении спинного мозга 84
3.2. Реакции и осложнения при использовании различных вариантов химиолучевой терапии 87
3.2.1. Местные реакции 88
3.2.2. Реакции всего организма на проводимое химиолучевое лечение 90
3.2.2.1 Гематологическая токсичность различных схем терапии 91
3.2.2.2. Микробные и грибковые инфекции у детей получавших послеоперацинное химиолучевое лечение по поводу медуллобластмы 93
3.3. Рецидивирование опухоли после химиолучевого лечения медуллобластомы 94
3.4. Зависимость сроков выявления рецидивов от некоторых клинических факторов 101
3.4.1. Зависимость сроков выявления рецидивов от стадии заболевания. 101
3.4.2. Сроки выявления рецидива опухоли в зависимости данных люмбальной пункции 103
3.4.3. Показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от вида адъювантной химиотерапии 105
3.4.4. Сроки выявления рецидива в зависимости от объема хирургического вмешательства 109
Заключение 111
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список литературы
- Объем предварительного обследования пациентов
- Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы
- Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения задней черепной ямки на гамма установке и на линейном ускорителе
- Микробные и грибковые инфекции у детей получавших послеоперацинное химиолучевое лечение по поводу медуллобластмы
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема детской онкологии привлекает большое внимание не только специалистов, но и широкой общественности. В последние три декады были достигнуты впечатляющие успехи в лечении таких ранее неизлечимых заболеваний как острый лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина, опухоль Вилмса, нейробластома. Это стало возможным благодаря разработке новых химиопрепаратов, совершенствованию технических средств и хирургических подходов, развитию технологий лучевой терапии, разработке методов и средств сопроводительного лечения. Но пока далеко не все проблемы решены. При некоторых локализациях опухолей достижения не столь значительны. Это в первую очередь касается таких относительно часто встречающихся новообразований, как опухоли мозга. Их близость к жизненно важным нервным центрам, ограничивает возможности радикального удаления, поэтому во многих случаях приходится прибегать к использованию далеко не безвредных для детского организма методов цитотоксического лучевого и лекарственного лечения.
Совершенствование технических средств лучевой терапии расширило возможности оптимизации распределения дозы излучения в пораженном отделе мозга. Но, как показывает опыт, далеко не все проблемы решаются только техническими средствами. Не менее важным представляется рациональное планирование лечения, основанное на учете клинических данных и знании закономерностей распространения опухоли. В решении задачи оптимизации условий и методик лечения важная роль принадлежит критическому анализу уже накопленного опыта, изучению причин неудач и разработке путей их предупреждению.
Детское рентгенорадиологическое отделение РНЦРР располагает тридцатилетним опытом лучевого и комплексного лечения более чем 3500 больных различными опухолями мозга. Данная работа посвящена анализу физико-дозиметрических и клинических аспектов лучевого и химиолучевого лечения одной из наиболее часто встречающихся у детей нозологической формой опухоли мозга – медуллобластомы. За последние 20 лет в отделении наблюдалось более 200 таких пациентов. За эти годы достигнут существенный прогресс в техническом обеспечении лучевой терапии, разработаны новые схемы адъювантной химиотерапии. Результатом явилось повышение показателей стойкого излечения до 60-80% таких больных (Конопля Н.Е., 2009, Желудкова О.Г. и соавт, 2011, Рыжова М.В., 2012, Packer RJ, 2005, Lannering B et al., 2008, Haas-Kogan DA et al., 2010, M. Massimino et al.2011). Но у части пациентов в различные сроки после лечения возникают рецидивы опухоли. В связи с этим поиск путей к дальнейшему улучшению результатов терапии представляется крайне актуальным. Направлениями данной работы явилась сравнительная оценка физико-дозиметрических условий различных вариантов лучевой терапии, изучение катамнеза пролеченных больных, выяснение причин неудач лечения, разработка предложений по улучшению результатов
Цель настоящего исследования: Повышение эффективности лечения детей и подростков, больных медуллобластомой.
Задачи исследования:
-
Провести критический анализ физико-дозиметрических параметров при использовании различных методик облучения и источников излучения, используемых для лучевой терапии медуллобластомы у детей. Оценить дозовые нагрузки на критические органы и наметить пути к их минимизации.
-
Изучить переносимость и результаты химиолучевой терапии медуллобластомы. Сформировать программу сопроводительной терапии.
-
Определить зоны риска рецидивирования опухоли после комплексного лечения медуллобластомы и предложить пути к их предупреждению.
-
Уточнить значение адекватной оценки распространенности опухоли для оптимизации результатов лечения.
Новизна исследования:
Впервые проведен сравнительный анализ физико-дозиметрических параметров различных вариантов дистанционной лучевой терапии медуллобластомы.
Определены зоны наиболее частого возникновения рецидивов медуллобластомы и предложены пути к минимизации риска возврата заболевания.
Доказана важность полноценного стадирования процесса до начала адъювантной химиолучевой терапии.
.Изучены переносимость и результаты разных вариантов химиолучевого лечения и возникающие при этом реакции и осложнения.
Практическая значимость.
В работе дано физико-дозиметрическое обоснование применения ускоренных электронов для облучения спинномозгового пространства у детей, выявлены преимущества использования фотонного излучения линейных ускорителей, оснащенных многолепестковой диафрагмой, для облучения структур головного мозга в сравнении с гамма-излучением. Определены зоны, требующие особого внимания врача-радиолога и физика-дозиметриста при планировании лучевой терапии. Показано отсутствие значимого клинического эффекта при интенсификации адъювантной химиотерапии за счет введения в ее схему CCNU. Доказана эффективность и переносимость дополнительного прицельного облучения зоны определяемых метастазов.
Положения, выносимые на защиту.
-
В целях оптимизации физико-дозиметрических условий облучения послеоперационная лучевая терапия детей больных медуллобластомой должна проводиться на ускорителях электронов с использованием фотонного излучения и формированием поля при помощи многолепесткового коллиматора для облучения структур головного мозга и ускоренных электронов для облучения спинно-мозгового пространства.
-
При планировании лучевой терапии особое внимание должно быть уделено подведению канцероцидных доз к зонам риска рецидивов: области первичной опухоли, выявленных метастазов, базальных отделов лобных долей, мест стыков полей.
-
Интенсификация адъювантной химиотерапии за счет добавления к винкристину CCNU увеличивает гематологическую токсичность и не приводит к значимому снижению риска рецидивирования опухоли.
-
Оценка распространенности опухоли до начала химиолучевой терапии должна быть обязательным компонентом программы лечения.
Внедрение результатов исследования.
Результаты внедрены в практику работы детского рентгенорадиологического отделения РНЦРР.
Апробация работы.
Материалы работы, ее основные положения и выводы были представлены в рамках научно-практического конгресса радиологов с международным участием «Рентгенорадиология в онкологии», г. Москва, 2011г, научно-практического конгресса радиологов с международным участием «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития» г. Москва, 2012г., на научно-практической конференции в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», г. Москва, 2013г., а также в рамках V Межрегионального совещания НОДГО «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии», г. Москва, 2014г.
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 3 февраля 2014г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в медицинских журналах, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации.
Диссертация построена по классическому типу, состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 50 рисунками. Литературный указатель включает в себя 31 отечественных и 161 зарубежных источников.
Объем предварительного обследования пациентов
Впервые термин «медуллобластома» использовали Бейли и Кушинг в 1925 году, когда описали плюрипонтентную эмбриональную опухоль мозжечка [17, 25, 26, 27, 92]. В настоящее время МБ относится к семейству примитивных нейроэктодермальных опухолей, понятие о которых было впервые введено в 1973 году Hart и Earle для описания мелких круглоклеточных опухолей полушарий головного мозга [16, 20, 22, 27, 95]. В настоящее время существует две гипотезы гистогенеза МБ. В соответствии с первой МБ происходит из клеток наружного гранулярного слоя мозжечка, развивающихся во время эмбриогенеза из недифференцированных клеток крыши четвертого желудочка путем миграции на поверхность мозжечка, с формированием внутренних гранулярных нейронов. Другая гипотеза базируется на так называемой «ПНЭО концепции», в соответствии с которой МБ развивается из клеток субэпендимарного матрикса центральной нервной системы эмбриона. Согласно этой гипотезе, ПНЭО и МБ происходят из общей клетки-предшественницы [16, 17, 27, 62, 95].
Микроскопическая картина МБ представлена скоплением мелких округлых низкодифференцированных пролиферирующих эмбриональных клеток с тонкой цитоплазмой и гиперхромным ядром. Эти клетки способны в последующем дифференцироваться в спонгиобласты и нейробласты [25, 93, 164]. В соответствии с классификацией ВОЗ 2007 года выделяют 4 варианта МБ (рис. 3-5, табл. 3). Нодулярную и десмопластическую МБ относят к прогностически благоприятным вариантам.
Морфологические варианты медуллобластомы и их иммуногистохимические особенности по классификации опухолей ЦНС, предложенной ВОЗ [1, 129]. Варианты МБ Гистологические особенности ИГХ Ана пластическая Высокая плотность клеток, множество митозов,гиперхроматичные ядра, скудная цитоплазма Vm, Sn Узловатая снейрональнойдифференцировкой«мозжечковаянейробластома» Узлы с одинаковыми ядрамиклетки,напоминающие нейроцитому; редкий вариант NSE, Sn, Nf
Десмопластическая Узлы, свободные от ретикулина («бледные острова») содинаковыми клетками с низким митотическим уровнем, окруженные ретикулином митотически активными гиперхроматичными необычными клетками NSE, Sn, Nf
Крупноклеточная Участки круглых клеток с плеоморфными ядрами, проминирующими нуклеолами, обильной цитоплазмой, большим количеством митозов, апоптозом, некрозом; может наблюдаться анаплазия Vm, Sn
ИГХ - иммуногистохимическая характеристика, Vm - виментин, Sn - синаптофизин, NSE – нейронспецифическая энолаза, Nf- нейрофиламенты Для точной морфологической диагностики важным является тот факт, что клетки МБ диффузно иммунореактивны на нейронспецифическую энолазу, синаптофизин, р-тубулин III класса, локально на виментин, глиально-кислый протеин и нестин, при отрицательной экспрессии ЕМА, актина, цитокератина и ядерного INI1 (Baf 47) [3, 19, 20].
Использование методов молекулярной биологии позволило выявить молекулярные аномалии, характерные для МБ (табл.4).
Плохой прогноз Современные возможности молекулярной генетики позволяют клиницистам дифференцированно выбирать тактику терапии больного медуллобластомой [9, 20]. А в некоторых случаях при помощи составления профиля экспрессии онкогенов возможно индивидуально прогнозировать исход заболевания у конкретного пациента с МБ [182]. Клинические проявления и диагностика медуллобластомы
Медуллобластома в 80% случаев возникает в черве мозжечка, и в 20% в его полушариях [2]. Первичная опухоль нередко распространяется в четвертый желудочек и через Сильвиев водопровод супратенториально. В процесс могут вовлекаться дно четвертого желудочка, ствол мозга, ножки мозга и мостомозжечковый угол. Локализация медуллобластомы определяет манифестацию клинической картины. Чаще всего наблюдаюся симптомы внутричерепной гипертензии, которые, в связи с особенностями строения черепа у детей раннего возраста (пластичность костей черепа, эластичность сосудов), могут длительное время оставаться компенсированными. Это затрудняет своевременную диагностику [92, 94]. Примерно у 50% детей диагноз медуллобластомы устанавливается более чем через 4 недели с момента начала клинической симптоматики [78], а иногда и на более поздних этапах, когда больной поступает в стационар в коме. К моменту выявления опухоли нередко достигают значительных размеров, занимая червь, полушарие мозжечка и IV желудочек, инфильтрируя стволовые отделы головного мозга, становясь недоступными для тотального хирургического удаления.
Общемозговые симптомы МБ, как правило, на первых этапах доминируют над очаговыми и выражаются утренней головной болью, рвотой [2, 59, 94]. Причиной этих явлений служит повышение внутричерепного давления за счет блокады ликворных путей растущей опухолью.Удетей школьного возраста могут быть утомляемость, раздражительность, снижение показателей успеваемости в школе или изменение личностных особенностей.
Расстройства мозжечковых функций могут быть разными по интенсивности и проявляться нарушением координации, статики, походки. В результате расширения Сильвиева водопровода, смещения в тенториальное отверстие образований мозжечка со сдавлением среднего мозга и возникновением отека вследствие нарушения ликвороциркуляции и кровообращения, или инфильтрации опухолью ствола мозга развиваются стволовые симптомы (спонтанный нистагм, снижение корнеальных рефлексов, парезы взора, нарушение конвергенции, снижение глоточного рефлекса). Очаговая симптоматика может проявляться дизартрией, дисфонией, дисфагией. При опухолевой инфильтрации менингеальных оболочек или прорастании опухоли в большую цистерну мозга могут быть менингеальные симптомы [2, 20, 186]. Нарушения зрения в виде вторичной атрофии зрительных нервов развиваются в результате застоя на глазном дне и кровоизлияний в сетчатку.
Общая клиническая симптоматика, характерная для любого опухолевого процесса, может так же дополнять неврологическую картину и характеризоваться повышением температуры вплоть до фебрильных цифр, анорексией, истощением, атрофией и сухостью кожи [191]. При метастазировании в костную систему появляются боли [159], реже – припухлость в области поражения. У детей младшего возраста отмечаются отставание в физическом развитии или потеря уже приобретенных навыков, отставание роста размеров окружности головы [20].
Диагностика МБ базируется на клинических данных, дополняемых современными методами нейровизуализации – компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографией. Нейрорадиографические характеристики.
При МРТ ЦНС в режиме Т1 солидный компонент опухоли обычно имеет низкий сигнал, который усиливается при контрастировании. В Т2 режиме солидный компонент выглядит как промежуточный сигнал между серым и белым веществом. На FLAIR снимках (в сосудистом режиме) сигнал бывает изоинтенсивным серому веществу. В отличие от картины МРТ при МБ, при большинстве других опухолей ЦНС в Т2 и FLAIR-режимах сигнал бывает ярче серого вещества [112, 132, 147]. Как правило, максимальный размер опухоли 3-5 см. У старших детей и подростков МБ чаще диагностируется в полушариях мозжечка или в цистерне мостомозжечкового угла [112, 132, 147]. Не характерны для изображений МБ кисты или большие участки некроза и кровоизлияний в опухоль. На КТ МБ имеет гиперденсивный сигнал, сравнимый с сигналом ткани мозжечка. Однако, в 10% случаев обнаруживаються кальцинаты и кровоизлияния [115, 121] (Рис. 6).
Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы
Ухудшение прогноза у детей младшего возраста отмечено не во всех исследованиях [118], но по данным большинства авторов это действительно так, поскольку у детей младшего возраста чаще выявляются метастазы [66], они реже подвергаются лечению стандартными дозами лучевой терапии [132, 169], и у них чаще возможно только частичное удаление опухоли [69].
Лечение медуллобластомы. К концу 20 века 10-летняя выживаемость детей с МБ была на уровне 35% [10, 76, 177]. С введением современной нейрохирургической техники и методов химиолучевой терапии выживаемость больных МБ улучшилась до 50-60% [4, 8, 10, 132]. А добавление трехкомпонентной адьювантной химиотерапии привело к повышению показателя выживаемости для больных без исходно определяемых метастазов до 80% [10, 29, 132, 134, 150, 153]. Хирургическое лечение
До конца 70-х годов ведущим методом в лечении МБ у детей являлся хирургический метод в сочетании с лучевой терапией. В последние 30 лет хирургический метод становится все более безопасным для детей с МБ, хотя могут быть различные осложнения: инфекционные, геморрагические, у двоих из десяти больных развивается синдром мутизма после хирургического вмешательства на ЗЧЯ [2, 72, 76, 92, 157].
Развитие современной нейрохирургии и стремление к радикальному удалению опухоли требует более точных определений локализации опухоли, ее распространения, отношения к соседним структурам. Это достигается совершенствованием до и интраоперационной диагностики с использованием различных лучевых и функциональных методик исследования [75, 132, 188]. Учитывая локализацию МБ и частую гидроцефалию, у ряда больных на первом этапе выполняется вентрикулостомия под местной анестезией. Во время этой манипуляции желателен забор ликвора на цитологическое исследование. Если симптоматика гидроцефалии уменьшается при внутривенном введении кортикостероидов, трепанационное отверстие можно сделать и в день резекции опухоли в зоне затылочной кости с установкой наружного дренажа [126].
Больной чаще всего оперируется в позиции лежа на животе: с предпочтительной краниотомией в связи с возможным развитием послеоперационного отека в задней черепной ямке. Иногда, требуется удаление задней дужки первого шейного позвонка для получения доступа к миндаликам мозжечка.
Используя операционный микроскоп, миндалины мозжечка осторожно отделяются после вскрытия мозговой оболочки. Определяется дно четвертого желудочка и защищается хлопковым тампоном. Большинство МБ происходит из этого региона и можно уточнить их прикрепление. Затем массу опухоли резецируют, расщепляя червь и втягивая полушария мозжечка. Можно использовать ультразвуковой аспиратор. При освобождении от обструкции нижних отделов третьего желудочка необходимо соблюдать осторожность, т.к. возможно чрезмерное рассечение крыши третьего желудочка и развитие пареза глазодвигательных нервов. Рассечение области соединения ножек мозжечка со стволом головного мозга может вызвать появление феномена послеоперационного мутизма [157]. Радикальное удаление опухоли единым блоком не всегда возможно, особенно при разветвленной сети нижней мозжечковой артерии или обширном вовлечении ствола головного мозга [60].
При условии отсутствия лептоменингеального распространения заболевания необходимо пытаться удалить весь объем опухоли. Если первично выявляется наличие метастазов, то нет необходимости стремиться к тотальному удалению при наличии риска развития тяжелых неврологических дефицитов. Среди послеоперационных дефицитов наиболее часто, кроме мутизма, отмечают развитие атаксии, гемипарезов, парезов шестой пары черепно мозговых нервов, которые обычно разрешаются с течением времени [50]. До 60-75% пациентов с тотальным или субтотальным удалением опухоли не нуждаются в постоянном шунтировании. В остальных случаях обычно возникает необходимость оставлять наружный дренаж на 5-7 дней после операции до санации ликвора от крови. МБ, располагающиеся в мостомозжечковом угле (как правило, десмопластический вариант), удаляются латеральным доступом с проведением краниотомии. Эти опухоли обычно тотально удалимы, поскольку они не распространяются в четвертый желудочек. Лучевая терапия. Тотальное облучение головного и спинного мозга, дополненное локальным воздействием на первичный очаг и химиотерапией внедренное в практику с конца 60-х годов, увеличило выживаемость больных с 20% до 50-70 % в группе пациентов с высоким риском и 80% в группе пациентов со стандартным риском диссеминации [6, 10, 77, 94]. Мотивом к увеличению суммарных доз облучения явился высокий риск диссеминации опухоли в пределах ЦНС. Чаще всего используются стандартные дозы для детей старше 3 лет: 30-35 Гр на весь объем ЦНС и до 54- 55 Гр на первичный очаг. Длительность курса облучения составляет 6-8 недель. В последнее время предпринимаются попытки отложить и по возможности даже исключить применение лучевой терапии у детей младше 3-х лет. В соответствии с наиболее часто используемой программой лечения HIT 2000/2008 ЛТ сочетается с адъювантной химиотерапией винкристином.
Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения задней черепной ямки на гамма установке и на линейном ускорителе
При облучении спинного мозга верхняя граница спинального поля располагалась на уровне верхнего края 3-го шейного позвонка, а нижняя граница проходитила по верхнему краю третьего поясничного позвонка (по нижнему краю дурального мешка).
Процедуры выполнялись с прямых задних полей при положении пациента лежа на животе, в РОД от 1.6 до 2.0 Гр по 90% изодозе по краю очага. Суммарная очаговая доза на область оболочек спинного мозга в обоих случаях составляла 35 Гр при отсутствии метастазов и 40 Гр при диффузном или многоочаговом поражении. После окончания тотального облучения всего объема спинного мозга у больных с исходно определявшимися отдельными метастазами по оболочкам проводилось дополнительное прицельное облучение на область метастазов после проведения контрольной МРТ. В случае выявления множественных метастазов в спинном мозге по данным контрольной МРТ СОД увеличивалась до 40 Гр на весь его длинник. Если при МР исследовании выявлялись единичные метастазы по оболочкам спинного мозга дополнительное прицельное облучение проводилось на выявленные метастатические очаги до суммарных доз 45-50 Гр. Величина дополнительной суммарной дозы определялась локализацией метастазов и, следовательно, потенциальной радиочувствительностью спинного мозга: при локализации метастазов в шейном и верхнее-грудном отделах спинномозгового канала использовались дополнительные дозы 5 Гр (суммарно до 45 Гр), при локализации в нижне-грудном и поясничном отделах, где риск развития лучевого миелита меньше, дополнительная доза составляла 10-15 Гр (до 45-50 Гр).
В последние два года (2012-2014гг) у больных из группы благоприятного прогноза (отсутствие остаточной опухоли и метастазов) облучение краниоспинальной оси проводилось в дозе 24 Гр, суммарная доза на область первичной опухоли оставалась стандратной – 54-55 Гр, но в исследуемые группы вошли только пациенты со стандартными дозами КСО.
В случаях необходимости выбора длины полей, превышающей возможные для данной терапевтической установки, облучение спинномозгового канала проводилось в два или три этажа. При этом, для обеспечения равномерности распределения дозы в облучаемом объеме, через каждые 10 Гр верхняя и нижняя границы полей смещались на 2-3 см. Интервал между полями определялся при помощи дозиметрических расчетов и обычно колебался от 0,3 до 1,5 см. [41, 94]
У крупных подростков, у которых пояснично-крестцовый отдел спинномозгового канала залегал глубоко, этот сегмент облучался фотонным излучением ЛУЭ с энергией 6 МЭВ.
Для облучения оболочек спинного мозга ускоренными электронами были использованы специальные вставки из сплава Вуда размерами 5,3 х 25 см и 6.3 на 25 см. Укладка пациента при облучении оболочек спинного мозга ускоренными электронами. 2.5.Адъювантная химиотерапия. С учетом консультации онколога 92 больным в процессе лучевой терапии параллельно проводилась адъювантная химиотерапия. Применялись две схемы. Одна, использованная у 49 больных, предусмотренная научно-исследовательским протоколом М-2000 заключалась в однократном приеме ломустина (CCNU) в дозе 100 мг на кв.метр и в еженедельных введениях винкристина в дозе 1,5 мг на кв.м., всего 4-6 введений. Второй вариант, применение которого у 43 больных начато с 2010 г., заключался в использовании только винкристина 1,5 мг на кв.метр раз в неделю, всего также 4-6 введений.
Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы. Важным компонентом лечебной программы у больных явилось формирование адекватной программы сопроводительной терапии. Ее значение обусловлено наличием у большинства таких больных ликвородинамических нарушений, которые имеют тенденцию к усилению на фоне облучения головного мозга. За счет пареза сосудов и нарушения проницаемости их стенок усиливается выпотевание жидкости в межклеточное пространство, что приводит к усилению ливородинамических нарушений за счет отека ткани мозга. Для профилактики этого явления у подавляющего большинства пациентов с первых дней лучевой терапии применялись кортикостероидные гормоны (дексаметазон) дозировка и способ приема которого зависели от исходной степени выраженности нарушений ликвородинамики, определяемых по данным клинического исследования и размерам желудочковой системы по данным КТ головного мозга.
Учитывая раздражающее действие дексаметазона на слизистую оболочку желудка всем пациентам, принимавшим данный препарат, назначались средства угнетающие секрецию желудочного сока (фосфалюгель, маалокс, квамател).
Параллельно назначались диуретики (диакарб) в возрастной дозировке с режимом приема через день или по три дня подряд с одним днем перерыва. Баланс калия в организме поддерживался приемом аспаркама или панангина в возрастных дозировках. При выраженном синдроме отека мозга, который оценивался в зависимости от выраженности клинической картины и данных КТ головного мозга, использовались внутривенные введения 15% раствора маннита.
Назначение кортикостероидных гормонов и диуретиков требовало постоянного контроля состояния минерального обмена при помощи регулярных биохимических анализов. При тенденции к нарастанию внутренней гидроцефалии больные наравлялись к нейрохрургам для выполнения шунтирующей операции. Другие препараты назначались по клиническим ситуациям. Чаще всего приходилось корректировать побочные явления химиотерапии: миелодепрессию, особенно у больных получавших ломустин, и нейропатические синдромы. С целью купирования миелодепрессии применялись колониестимулирующие факторы и, при необходимости, введения компонентов крови. При развитии нейропатических явлений (мышечные и суставные боли, нарушение моторики кишечника) применялись адекватные симптоматические средства в возрастных дозировках. Важным компонентом сопроводительной терапии являлась профилактика бактериальных и грибковых осложнений. С этой целью превентивно назначался бисептол в возрастной дозировке 2 раза в неделю, проводилась обработка полости рта, и при появлении признаков грибковой инфекции назначались противогрибковые средства. Присоединение микробной инфекции купировалось назначением антибиотиков при поддержке нормальной кишечной микрофлоры пробиотиками.
Контрольное наблюдение за пациентами
Через 4 недели после выписки осуществлялись консультация детского онколога, полное контрольное обследование пациента, включающее в себя клиническое обследование, МРТ головного мозга и спинного мозга с контрастным усилением и без . В зависимости от использованной программы лечения в течение 4-8 месяцев под наблюдением онкологов проводилась консолидирующая химиотерапия (протоколы М2000 и HIT 2000/2008). В последующем при отсутствии признаков продолженного роста, метастазирования контрольное обследование проводилось каждые 3-6 месяцев, затем через 12 месяцев в течение 5 лет, или до достижения полной ремиссии без признаков рецидива, метастазов.
Микробные и грибковые инфекции у детей получавших послеоперацинное химиолучевое лечение по поводу медуллобластмы
У всех 4-х пациентов, у которых в процессе наблюдения выявлено метастазирование опухоли в головной мозг и оболочки спинного мозга, опухоль исходно была диссеминированной. Стадия заболевания у одного была определена как М1, у одного М2 и у двоих М3. В то же время при поражении только оболочек спинного мозга у двоих стадия была М0 (в обоих случаях рецидив локализовался в зоне стыка спинальных полей облучения), у одного М1 и у одного М3. У больной с солитарным метастазом в теменную долю исходно имелась стадия М3, гистологическая форма была представлена крупноклеточным вариантом, т.е. присутствовали все факторы неблагоприятного прогноза. Представляет интерес детальный анализ возможных причин рецидивирования и локализации зон поражения. Несомненная роль в рецидивировании опухоли принадлежит степени ее злокачественности и исходной распространенности, что подтверждается высоким удельным весом в данной группе больных с исходно подвтержденным распространенным процессом (стадия М1, М2, М3 - в 40.2%). К сожалению, не во всех исследуемых случаях имелись указания на детали гистологической структуры опухоли, но в трех случаях, в которых выявлен рецидив, опухоль имела прогностически неблагоприятную гистологическую структуру. В то же время проведенный анализ позволяет говорить и о возможности других причин возникновения рецидива заболевания.
В двух случаях изолированные метастазы локализовались в базальных отделах лобной доли. Можно предположить две возможные причины этого: при классической методике облучения эта зона попадает в край «головного» поля, где, в условиях использования гаммаустановки проходит 80% изодоза, т.е. при облучении центральных отделов головного мозга в стандартной суммарной дозе 35 Гр на базальные отделы лобных долей приходится доза 28 Гр, что может быть недостаточным для занесенных туда с током ликвора клеток опухоли. Второй причиной может быть миграция клеток опухоли в базальные отделы лобных долей клеток во время хирургического вмешательства, выполняемого при согнутом положении головы. В любом случае планирование лучевой терапии должно осуществляться так, чтобы лобные отделы вместе с решетчатой пластинкой включались в максимум дозы профилактического (35 Гр) облучения.
Из 4-х больных с местными рецидивами только у одного после операции не определялась остаточная опухоль. У остальных, по данным МРТ, она имелась. Возможно, что при наличии остаточной опухоли стандартная доза лучевой терапии на зону первичной опухоли (55 Гр) недостаточна.
Из 4 случаев изолированного метастазирования по оболочкам спинного мозга в двух единичные метастазы располагались на уровне промежутков спинальных полей облучения, классический интервал между которыми составлял 1.0-1.5 см. Здесь можно предположить наличие факта недостаточной дозы лучевой терапии в зоне стыков полей, особенно в области стыка головного и спинального полей. Следует отметить, что после модификации стандартной методики облучения в виде введения в практику методик смещающихся полей и с применением ускоренных электронов для облучения спинного мозга, такие случаи не повторялись. Представленные данные позволяют сделать некоторые выводы: 1. Вероятность возврата заболевания после комплексного лечения медуллобластомы начинает возрастать через 9 мес от начала программы лечения, достигая максимума к двухлетнему сроку. 2. Добавление в комплекс адъювантной химиотерапии ломустина не повлияло на частоту рецидивирования медуллобластомы. 3. Среди возможных причин рецидивирования, кроме высокой степени злокачественности опухоли, может быть недостаточная доза облучения участков головного мозга по краю облучаемой зоны, на стыках спинального и головного поля и в промежутках между спинальными полями, а также при наличии остаточной опухоли. 4. Большинство случаев рецидивов медуллобластомы локализуются вне задней черепной ямки, облученной в максимальной дозе, они располагаются по оболочкам спинного мозга и в супратенториальных структурах, облученных в стандартных дозах 35 Гр. 5. Использование дополнительного прицельного облучения выявленных метастазов при стадии М3 снижает частоту рецидивирования опухоли до уровня, наблюдаемого при стадии М0. 6. Пути к улучшению результатов лечения можно видеть в улучшении планирования и исполнения лучевой терапии, повышении суммарных локальных доз облучения на выявленные до начала лучевой терапии очаги активного опухолевого роста (метастазы или остаточную опухоль).
Зависимость сроков выявления рецидивов от стадии заболевания.
Поскольку к моменту проведенного анализа все больные были живы, то оценить показатели общей выживаемости было невозможно и мы ограничлись анализом сроков выявления рецидивов при медиане срока наблюдения 23 месяца.
Результаты статистического анализа зависимости сроков выявления рецидивов от исходной стадии заболевания по методу Каплана-Майера показали достоверные различия по статистическому критерию Log Rank (Mantel-Cox) р=0.032.
По данным таблицы 17 видно, что в группе пациентов со стадией заболевания М0 медиана срока выявления рецидива составила 46 месяцев. В группе больных с М1 стадией заболевания этот показатель равен 11 месяцев. В то же время, у пациентов со стадией М2 медиана срока до выявления рецидива составила 35 месяцев. У пациентов со стадией М3 медиана наблюдения до возникновения рецидива составила 20 месяцев. Наконец, больные, у которых при поступлении для проведения химио-лучевой терапии стадирование не было проведено (стадия МХ)рецидив заболевания возникал в среднем через 18 месяцев.
Таким образом из таблицы 17, а также на рис. 47 видно, что у пациентов со стадией заболевания М0 прогрессирование заболевания наступает в среднем на 20 месяцев позже, чем у пациентов, у которых при поступлении для химио-лучевой терапии было уже установлено распространение опухоли по оболочкам мозга и в ликвор. Обращает на себя внимание, что влияние внутричерепных метастазов (стадия М2) на показатель безрецидивного течения было менее выраженным, чем наличие клеток в ликворе или метастазов в оболочки спинного мозга. Это можно объячснить эффектом дополнительного прицельного облучения выявленных внутричерепных метастазов в канцероцидных дозах 50-55 Гр, в то время как при наличии отсевов по оболочкам спинного мозга и при выявлении клеток опухоли в ликворе подведение таких доз было невозможно по причине меньшей, по сравнению с головным мозгом, радиотолерантности спинного мозга.
