Введение к работе
Актуальность исследования
На фоне значительно снизившейся смертности от таких заболеваний, как скарлатина, корь, дифтерия и туберкулез смертность детей от злокачественных опухолей выступает на передний план, уступая место лишь травме (В.И.Чиссов и соавт.,1998; Л.А.Дурнов, 1998). За последние годы заметно возросло внимание к детской онкологии, о чем свидетельствуют: создание первого в России Научно-исследовательского института детской онкологии (Москва, 1990), проведение съездов и конференций, с обсуждением вопросов диагностики и лечения сарком у детей (Москва,1981, 1991,1996; Тбилиси, 1981; Душанбе, 1986; Обнинск, 1990; Киев, 2000; Ростов-на-Дону, 1996; 2001).
Одной из наиболее злокачественных и наименее изученных опухолей у детей является саркома Юинга. Высокая радиочувствительность опухоли считается общепризнанным фактом, поэтому лучевая терапия по праву является одним из основных компонентов комбинированного лечения саркомы Юинга. Приоритетным направлением 70-90-х годов была разработка методик химиотерапии. Были созданы 2, 3, 4-х и даже 6-компонентные программы ПХТ, заметно улучшившие результаты лечения. Стало возможным дать оценку качества лучевой терапии. От оптимизма не остается следа при изучении частоты рецидивов и качества жизни детей, излеченных от заболевания. Рецидивы опухоли после лечения по радикальной программе составляют от 25 до 60% по данным Е.М.Слонимской, 1986; Ю.А.Пунанова, 1988; Н.М. Ивановой,. 1989; Б.А.Колыгина, 1997; И.В.Глекова, 1999; Fernandez et al., 1974; Kalbfreisch J.D.et al.,1980; Munox L.L., 1983; Zucker J.M., 1983; Jereb A. et al., 1986; Habrand J. I., et al., 1989; Dunst J.et al.,1995; Posito P. et al., 1999.
Наряду с высокой частотой рецидивов, В.А. Бизер и соавт., 1984; Р.И.Гунько, М.СБардычев, 1988; Jentzsch К. et al., 1981; Neff J.R., 1985; Rubin P.et al., 1985 приводят высокие цифры лучевых повреждений, приводящих излеченных от опухоли пациентов к инвалидности.
Такие анатомо-физиологические особенности детей, как продолжающийся рост тканей, наличие ростковых зон в костях, а также полученные в последнее время данные о различии радиочувствительности здоровых тканей и опухоли у детей, на которые указывает Г.В.Голдобенко (1991, 1993, 1996), еще больше усложняют проблему лучевой терапии. Быстрый темп роста опухоли (время удвоения ее составляет в среднем 32 дня) требует ускорения курса лучевой терапии для полной эрадикации опухоли. Планирование и проведение лучевой терапии без учета названных выше факторов ведет к снижению эффективности лучевого лечения, к тяжелым лучевым повреждениям и даже к
4 Инвалидизации излеченных от опухоли пациентов. «Лучевая терапия, несмотря на успехи [лекарственного противоопухолевого лечения, остается одним из ведущих методов Лечения саркомы Юинга. Однако, до настоящего времени нет единого мнения относительно длительности курса облучения, числа фракций, величин разовой и суммарной доз, которые бы обеспечивали наилучший терапевтический эффект» -
Т.В.Голдобенко (1990). Только в некоторых отечественных исследованиях последних лет появились сообщения о разработке методик лучевой терапии именно у детей (В.Н.Тимухина, Г.В.Голдобенко, В.А.Бизер, 1982; В.А.Бизер, В.Н.Тимухина, 1991, 1996; Л.А.Дурнов и соавт., 1998; И.В.Глеков и соавт., 1999).
Наиболее сложной и совсем нерешенной задачей является лечение больных с метастазами саркомы Юинга. Этой проблеме в литературе уделяется еще меньше внимания, чем лечению первичной опухоли. Большинство больных умирает в течение
: первых месяцев после установления диагноза (Л.А. Еремина, 1979; Е.Е.Ковалевский, 1980; Е.А.Птушкина, 2000).
! Определенный прогресс в эффективности лечения больных саркомой Юинга может быть
достигнут путем <гкю>рі!н>лс.твґніяіша существующих я разработки новых методик лучевой
терапии на основе лучевой техники нового поколения, новейших достижений
радиобиологии с учетом анатомо-физиологических особенностей детей.
Совершенствование методик лучевой терапии необходимо как с целью повышения излечиваемости опухоли и её метастазов, так и снижения частоты и степени лучевых повреждений. Проблема лечения саркомы Юинга у детей остается одной из актуальнейших проблем детской онкорадиологии. Цель исследования
Повышение эффективности лечения саркомы Юинга у детей и подростков путем совершенствования имеющихся и разработки новых методик лучевой терапии с использованием нетрадиционных режимов фракционирования дозы ионизирующего излучения в плане комбинированного лечения первичной опухоли и её метастазов. Задачи исследования
1. Разработать методики лучевой терапии опухоли длинных трубчатых костей с использованием нетрадиционного фракционирования дозы ионизирующего излучения с поэтапным уменьшением объема облучаемых тканей и учетом анатомических особенностей детей, протяженности и распространенности опухоли.
2. Разработать оптимальные схемы сочетания противоопухолевой лекарственной и лучевой терапии больных локализованной и распространенной форм саркомы Юинга. 3. Обосновать и разработать методику превентивного облучения легких в программе
5 химиолучевого лечения больных локализованной формой опухоли с целью предотвращения появления метастазов в них в отдаленные сроки.
-
Изучить частоту осложнений лучевого лечения опухоли длинных трубчатых костей в зависимости от методик лучевой терапии.
-
Разработать зффективігую методику дистанционной лучевой терапии метастазом саркомы Юинга в легкие с учетом особенностей процесса метастазирования опухоли, применив укрупненные фракции с дневным дроблением дозы
-
Изучить частоту и степень лучевых пульмонитов после облучения метастазов саркомы Юинга в легкие.
-
Провести сравнительный анализ результатов лечения больных с метастазами саркомы Юинга в легкие в зависимости от методик лучевой терапии метастазов.
-
Изучить и оценить качество жизни пациентов в отдаленные сроки после лечения саркомы Юинга.
Научная новизна
С целью повышения эффективности лечения саркомы Юинга впервые разработаны радиобиологически обоснованные методики лучевой терапии с использованием нетрадиционного прп лечении сгргамы Юинга крупкофрапггошшго облучения гте- дтт» лечения первичной опухоли, так и метастазов опухоли в легкие. Научная новизна исследования заключается в:
- разработке новых нетрадиционных методик лучевой терапии саркомы Юинга у детей и подростков с учетом возраста пациентов, локализации и протяженности опухоли. При локализации опухоли в длинных трубчатых костях разработана методика облучения с использованием крупных фракций, что позволило длительность курса лучевой терапии уменьшить на 2 недели (33%). В результате облучения по методике с использованием крупных фракций значительно повысилась излечиваемость опухоли: увеличилась длительность ремиссии до 39,2 месяцев по сравнению с 22,8 месяца после облучения по методике стандартного фракционирования дозы. Снижена частота рецидивов в течение первых двух лет до 5,5% по сравнению с 9% после облучения по методике классического фракционирования дозы.
- в разработке программы комбинированного лечения локализованной саркомы Юинга, заключающейся в облучении опухоли + двухкомпонентная химиотерапии винкристином-циклофосфаном и облучением обоих легких как завершающего этапа лечения. Превентивное облучение легких позволило значительно уменьшить частоту появления метастазов саркомы в легкие, 5-летняя выживаемость больных, получивших лечение по разработанной программе, составила 85,5 ± 9,1%.
- впервые в отечественной костной онкологии изучены отдаленные результаты
комбинированного, химиолучевого лечения саркомы Юинга у детей. Проанализированы
поздние лучевые повреждения и в отдаленные сроки изучено качество жизни излеченных
от опухоли пациентов.
- в разработке нетрадиционных методик лучевого лечения метастазов саркомы Юинга в
легкие с использованием крупных фракций на втором этапе облучения. Новый подход к
лечению больных с метастазами саркомы способствовал существенному улучшению
результатов лечения больных самого высокого опухолевого риска - 3-летняя
выживаемость составила 29,3 ± 8,7%.
Практическая значимость работы.
Использование разработанных методов комбинированного лечения саркомы Юинга значительно улучшило отдаленные результаты лечения при сокращении сроков проведения курса лечения, что имеет социальное и экономическое значение. На фоне полицикловой сочетанной химиотерапии винкристином + циклофосфаном лучевая терапия по разработанной методике способствовала значительному улучшению излечиваемости опухоли, удлинению срока ремиссии до 39,2 + 8,3 месяцев по сравнению с 22.3 ± 4,5 месяца при классическом фракционировании дозы.
Показано, что лучевая терапия по разработанной методике не сопровождается повышением частоты лучевых реакций в ранние сроки, повышением степени лучевых осложнений в отдаленные сроки. Программа может быть использована в областных онкодиспансерах страны при лечении больных саркомой Юинга, примитивной нейроэктодермальной опухолью, ангиосаркомой и лимфосаркомой костей.
Разработана методика превентивного облучения легких для предупреждения метастазов в них, что дало возможность увеличить продолжительность жизни 85,5 ± 9,1% больных до пяти и более лет. Удовлетворительная переносимость облучения и значительное улучшение результатов лечения позволяет рекомендовать облучение легких в качестве возможного компонента в программе комбинированного лечения саркомы Юинга.
Разработана методика тотально-локального облучения легких при метастазах в них с использованием крупных фракций и дневного дробления дозы. В результате комбинированного лечения удалось улучшить результаты лечения этого тяжелейшего контингента больных: получена 3-летняя выживаемость 29,3 ± 8,7% больных. Терапию по разработанной методике удовлетворительно переносит большинство больных детей, -она может быть использована при лечении больных с данной патологией в условиях онкологических диспансеров страны.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Разработанная методика разнофракционного облучения длинных трубчатых костей с использованием крупных фракций на втором этапе. Установлено, что крупные фракции не усилили частоту и степень лучевых реакций в ближайшие сроки после лечения, не усилили частоту и степень лучевых осложнений в отдаленные сроки после лечения. Интенсификация лучевой терапии способствовала повышению излечиваемое опухоли: удалось снизить частоту рецидивов в течение первых двух лет до 5,5% по сравнению с 13,6% после лучевого лечения по методике стандартного фракционирования дозы.
-
Разработанная методика превентивного облучения легких у больных локализованной формой саркомы Юинга, изучена переносимость лечения в плане острых лучевых реакций и осложнений.
-
Разработанная программа лечения локализованной саркомы Юинга, заключающаяся в облучении опухоли на фоне системной полицикловой химиотерапии винкристином + циклофосфаном продолжительностью 2 года, и, как завершение программы, превентивного облучения легких. Лечение по программе существенно улучшило как ближайшие, так и отдаленные результаты; 5-летняя выживаемость составила 85,5 ±9,1% против 49,6 + 10,1% в группе больных после полихимихимиотерапии и традиционной лучевой терапии.
-
Показано, что выживаемость детей, больных саркомой Юинга, существенно зависит не только от обьема и качества лечения, но и, в значительной степени, от размеров и протяженности опухоли. Пятилетняя выживаемость больных саркомой Юинга длинных трубчатых костей протяженностью опухоли до 10 см составила 63,8 ± 8,0%, в то время как только 19,4+4,9% больных с опухолями длиной > 10 см были живы 5 и более лет.
-
Лучевое лечение опухоли по разработанной методике с учетом радиобиологических особенностей роста опухоли у детей позволило снизить частоту рецидивов до 5,5% в течение первых двух лет, увеличить длительность ремиссии до 39,2 месяцев по сравнению с 22,3 месяца после лучевого лечения по классической методике. Методика поэтапного уменьшения обьема облучаемых тканей дала возможность уменьшить частоту и степень лучевых повреждений в отдаленные после лечения сроки, сохранить полноценно функционирующие конечности.
6. Доказано, что лечение по разработанной методике нетрадиционного фракци
онирования с крупными фракциями на втором этапе при облучении метастазов в легкие в
сочетании с лекарственной терапией, привело к повышению эффективности лечения этой
8 тяжелейшей категории больных: 3-летняя выживаемость составила 29,3 ± 8,7%.
Апробация диссертации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Республиканском симпозиуме по детской онкологии Грузинской ССР (Тбилиси, 1986); на межвузовской научно-практической конференции по лечению костных опухолей (Москва, 1986); на конференции по поздним лучевым осложнениям (Обнинск, 1988); на Республиканской научной конференции онкологов Киргизии (Душанбе, 1989); на III Всесоюзной конференции по детской онкологии (Москва, 1991); на 1У сьезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000); на сьезде по детской онкологии (Ростов-на-Дону, 2001). Диссертация апробирована на расширенной научной конференции клинического радиологического сектора МРНЦ РАМН 19 декабря 2001 г. Публикации
Основные результаты исследования опубликованы в 33 печатных работах в сборниках и центральных научных журналах, изданы методические рекомендации. Все работы автора опубликованы под фамилией Тимухина В.Н. Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, пяти глав, представленных обзором литературы, описанием характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов. Указатель литературы содержит 163 источника отечественной и 401 источник зарубежной литературы. Работа напечатана на 238 страницах , иллюстрирована 33 таблицами, 55 рисунками.
