Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Влияние на организм повышенного парциального давления кислорода 15
1.2. Применение гипербарической оксигенации в комплексной терапии стабильной стенокардии 43
Глава 2. Организация и методики исследования
2.1. Условия проведения исследования 51
2.2. Содержание и объем исследования 53
2.3. Методики исследования 54
2.4. Меры безопасности при проведении исследования 60
2.5. Методы статистической обработки материала 61
Глава 3. Физиологические механизмы действия кислорода, дозированного по парциальному давлению
3.1. Влияние дозированной гипероксии на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы 62
3.2. Аэробная способность организма при дозированной гипероксии 70
3.3. Влияние дозированной гипероксии на функциональное состояние красных форменных элементов крови 74
3.4. Влияние дозированной гипероксии на обмен веществ 80
3.5. Влияние дозированной гипероксии на состояние про - и антиоксидантной систем 87
3.6. Стресс-гормональная реакция организма на дозированный кислород 92
Глава 4. Применение различных доз гипербарического кислорода в терапии ишемическои болезни сердца
4.1. Эффективность лечения больных стабильной стенокардией традиционными дозами гипербарического кислорода 99
4.2. Эффективность лечения больных стабильной стенокардией нарастающими от сеанса к сеансу дозами гипербарического кислорода 102
4.3. Эффективность лечения больных стабильной стенокардией индивидуальными оптимальными дозами гипербарического кислорода 106
4.4. Сравнение эффективности лечения стабильной стенокардии различными дозами гипербарического кислорода 109
Глава 5. Обсуждение результатов собственных исследований
5.1. Критерии перехода физиологического действия кислорода в токсическое 113
5.2. Прогнозирование эффективности комплексной терапии стабильной стенокардии индивидуальными дозами гипербарического кислорода 133
Выводы 136
Практические рекомендации 138
Литература 139
Приложения 174
- Влияние на организм повышенного парциального давления кислорода
- Влияние дозированной гипероксии на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы
- Стресс-гормональная реакция организма на дозированный кислород
- Критерии перехода физиологического действия кислорода в токсическое
Введение к работе
Актуальность проблемы. В современной медицине при целом ряде заболеваний для активизации восстановительных процессов широко используется насыщение тканей кислородом под повышенным давлением (Бураковский В.И. с соавт., 1974; Сапов ИА с соавт., 1980; Ефуни С.Н., 1986; Кулешов В.И., Левшин И.В., 2001). Подводная и авиационная медицина использует метод гипербарической оксигенации (ГБО) для сохранения, повышения работоспособности и реабилитации моряков и летчиков (Жеглов В.В. с соавт., 1990; Кудряшова НА, Киселев CO., 1997, 2003; Кулешов В.И. с соавт., 2000).
Вопрос о дозировании при ГБО весьма актуален. Можно выделить две основные тенденции в определении дозы ГБО. Первая основывается на нозологическом подходе, вторая, более поздняя «перестраховочная», учитывая возможные токсические эффекты ГБО, ориентируется на малые дозы, особенно у тяжелых больных. Разработка подхода к выбору дозы оптимальной лечебной гипероксии является наиболее актуальным вопросом гипербарической физиологии и медицины.
В основе определения дозы ГБО лежат известные данные о различной чувствительности к токсическому действию ГБО в зависимости от филогенетических . данных индивидуумов, циркадных . ритмов, медикаментозного фона, особенностей течения заболевания (Кулешов В.И., 1991; Рафиков AM., 1992; Воробьев К.П., 1996; Кулешов В.И., Левшин И.В., 2001).
Существуют индивидуальные различия в чувствительности и устойчивости к действию гипербарического кислорода. Тем не менее, в повседневной практике, при проведении сеансов гипербарической оксигенации, используются преимущественно эмпирически подобранные дозы кислорода, которые не всегда эффективны, а иногда и опасны для здоровья и жизни пациентов (Ненашев АА с соавт., 1977; Ефуни С.Н. с соавт., 1977, 1986; Гончар Д.И., Русских Ю.Н., 1986; Шептыкин О.М., 1989; Зайцев B.C., 1990; Егорова Т.М., 1999). Повышение эффективности и безопасности ГБО многие исследователи связывают с индивидуализацией режимов оксигенации, с определением оптимальных разовых и курсовых доз сжатого кислорода для каждого пациента (Ефуни С.Н. с соавт., 1986; Петровский Б.В. с соавт., 1987; Ермоленко Ф.М. с соавт., 1989; Медведев Л.Г., 1990; Кулешов В.И., 1991; Казанцева Н.В., 1996; Кулешов В.И.. Левшин И.В., 2001). Однако, имеются лишь единичные работы, в которых обосновывались бы критерии выбора оптимальных индивидуальных доз гипербарического кислорода и исследовались реакции организма здоровых и больных на кислород непосредственно в процессе сеансов ГБО
(СаповаН.И.,КулешовВ.И., 1990; rv-...-^ д \\{ ^ rnf1»T , 1QQA)
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ!
&П«*Р&РГ^Г02
БИБЛИОТЕКА СПетервіі>г
> >^*г»
Таким образом, проблема оптимизации дозирования ГБО до настоящего времени не решена и довольно остро поставлена на VI-й Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы применения гипербарической оксигенации в хирургии, травматологии и ортопедии» (Курган, 2002) и 5-й Всеармейской научно-практической конференции "Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных" (Санкт-Петербург, 2003). .
Оптимальная доза должна нести максимально благоприятный эффект, например, биоэнергетический, репаративный, детоксический и др. (Ефуни С.Н. с соавт., 1986; Саренко В.Н., 1991; Кулешов В.И., 1991,1996; Казанцева Н.В., 1996) и находиться в пределах устойчивости организма, т.е. при этой дозе организм получает максимальное количество кислорода, еще не приводящее к его токсическому действию - патологии (Кулешов В.И., 1991; Кулешов В.И., Левшин И.В., 2001). В этом плане проблема исследования реакций организма, т.е. механизмов, при физиологическом и токсическом действии сжатого кислорода является весьма актуальной. На наш взгляд, исследуемые механизмы и выявляемые при этом закономерности представляют собой физиологические основы нормирования кислорода при ГБО. С эволюционной позиции адаптации животного мира к гипероксии (Селивра АН., 1990, 1996) решение этой проблемы целесообразно проводить на клеточном, системном и организменном уровнях. При этом, в связи с различной чувствительностью и устойчивостью человека к токсическому действию кислорода (Wod I.D., 1975; Кларк Дж.М., 1988), необходимо индивидуальное нормирование, т.е. определение индивидуальных оптимальных доз кислорода.
Разработка физиологических основ нормирования кислорода и конкретных критериев подбора индивидуальных оптимальных доз кислорода при ГБО принесет несомненную пользу в деле сохранения работоспособности, здоровья человека и лечении заболеваний.
Цель работы - исследовать функциональное состояние организма при гипербарической оксигенации, дозированной по парциальному давлению и на основании полученных результатов обосновать принципы индивидуального нормирования кислорода для реабилитации и лечения.
Задачи исследования:
Исследовать механизмы физиологического и токсического действия сжатого кислорода на клеточном, системном и организменном уровнях при р02, равном 0,15; 0,20; 0,25; 0,30 и 0,35 МПа и постоянной экспозиции - 45 минут.
Исследовать индивидуальные особенности реакций организма на дозированный сжатый кислород в зависимости от величины р02.
Определить и сравнить лечебную эффективность курсового применения гипербарического кислорода в различных дозах на фоне медикаментозной терапии у больных стабильной стенокардией П-Ш ФК.
Осуществить прогноз эффективности комплексного лечения с использованием индивидуальных оптимальных доз кислорода при ГБО у больных стабильной стенокардией П-Ш ФК по уровню коронарного резерва, определяемого при чреспищеводной электростимуляции.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При гипербарической оксигенации понижается уровень
функционирования органов и систем организма. По мере увеличения дозы
кислорода за счет роста р02 при одной и той же экспозиции повышается
уровень функционирования органов и систем организма, что свидетельствует
о токсичности дозы. В эту стадию увеличивается концентрация глюкозы,
нарушается синтез и активизируется распад белков, нарушается
проницаемость цитоплазматической мембраны
2. Дозы кислорода; используемые в настоящее время в практике
гипербарической оксигенации, не являются оптимальными для всех
пациентов. Учет индивидуальной устойчивости организма к сжатому
кислороду позволяет оптимизировать дозу, величина которой по
парциальному давлению кислорода варьирует в пределах 0,15 - 0,30 МПа,
при постоянной экспозиции 45 минут. Индивидуальную оптимальную дозу
кислорода обусловливают фенотипические особенности организма,
включающие его функциональное состояние.
3. Реакция гипофиза на гипербарический кислород более активна, чем
внутренняя секреция щитовидной и поджелудочной желез. Определение
активности N-ацетилтрансферазы позволяет прогнозировать
индивидуальную устойчивость человека к токсическому действию
гипербарического кислорода.
4. Эффективность комплексного лечения больных стабильной
стенокардией Н-Ш ФК повышается при использовании индивидуальных
оптимальных доз кислорода в процессе гипербарической оксигенации. При
этом искомую эффективность целесообразно прогнозировать по уровню
коронарного резерва, определяемому с помощью функциональной пробы —
чреспищеводной электростимуляции предсердий.
Научная новизна исследования. В процессе исследования получен ряд новых данных о реакциях систем организма на кислород при различном парциальном давлении. По изменению функционального состояния организма определена чувствительность и устойчивость системы при токсической "передозировке" кислорода за счет увеличения р02 Впервые
выявлено, что при физиологическом действии кислорода уровень регуляторных белков достоверно снижается, а при токсическом - возрастает.
В работе дана трактовка разнонаправленное показателей функционального состояния организма у разных людей при одной и той же дозе кислорода в зависимости от типа ацетилирования организма.
Исследовано влияние различных по парциальному давлению доз гипербарического кислорода на фазовую структуру сердечного цикла и вегетативную регуляцию сердечного ритма по данным мониторинга поликардиограммы и ритмокардиограммы.
Впервые получены данные о том, что у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК снижается устойчивость организма к действию гипербарического кислорода, доказана высокая эффективность использования ГБО в индивидуальных оптимальных дозах в их комплексном лечении.
Практическая значимость работы. Материалы исследования используются в лекциях и на практических-занятиях на I, II, IV, V и VI факультетах ВМедА. Физиологическими основами нормирования кислорода и приемами определения индивидуальной оптимальной дозы кислорода руководствуются в практике отделений и кабинетов гипербарической оксигенации академии и лечебных учреждений Санкт-Петербурга. Разработана и апробирована методика индивидуального дозирования кислорода, позволяющая повысить эффективность и безопасность применения ГБО в комплексной терапии заболеваний. Методика дает возможность врачу-баротерапевту объективно оценить адекватность дозы кислорода, обнаружить ранние признаки его передозировки на стадии, когда пациент чувствует себя еще удовлетворительно, и своевременно скорректировать режим ГБО.
Апробация. Основные положения диссертации опубликованы в 38 печатных работах.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-й Всеармейской
научно-практической конференции "Режимы оксигенобаротерапии в
комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных"
(СПб, 1994), научно-практической конференции "Военно-профессиональная
работоспособность специалистов флота в экстремальных условиях" (СПб,
1995), Международном конгрессе "Физическая культура, спорт и здоровье
нации" (СПб, 1996), Всероссийской научной конференции "Неотложная
кардиология: достижения и перспективы" (СПб, 1996), И-й Всероссийской
научно-практической конференции: "Клинические проблемы
гипербарической медицины" (М., 1996), 3-й, 4-й и 5-й Всеармейских научно-практических конференциях "Баротерапия в комплексном лечении и
2*
реабилитации раненых, больных и пораженных" (СПб, 1997, 2000, 2003), VIII international meeting on high pressure biology (Moscow, 2003).
Результаты исследования отражены в руководстве к практическим занятиям по физиологии подводного плавания и пяти официальных документах:
Методические указания: "Реабилитация личного состава кораблей в плавании и на берегу" //Л.: Б.и., 1993 г. - ПО с.
Методические рекомендации по определению и прогнозированию индивидуальной оптимальной дозы кислорода при комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных // Воен. мед. академия, Б.и., СПб, 1998 г. 12-с.
3. Методические рекомендации по применению неспецифических
методов повышения устойчивости людей к декомпрессионной болезни //
Воен. мед. академия, Б.и., СПб, 1999 г. 20 - с.
4. Методические рекомендации- «Гипербаротерапия при острых
патологических состояниях у личного состава подводных лодок в автономных
походах» // Воен. мед. академия, Б.и., СПб, 2003 г. 26 - с.
5. Методические рекомендации по определению индивидуальной
устойчивости людей к факторам гипербарии // Воен. мед. академия, Б.и.,
СПб, 2003 г.-17 с.
Получен патент N 2147856 от 27 апреля 2000 г. на изобретение: «Способ проведения оксигенобаротерапии в барокамерах с автономной системой дыхания».
Реализация работы. Разработана инструкция по определению индивидуальной оптимальной дозы кислорода при гипербарической оксигенации.
Практические рекомендации, полученные в настоящем исследовании, внедрены и используются в научной, лечебно-диагностической и учебной работе в клиниках Военно-медицинской академии, на кафедре физиологии подводного плавания и кафедре морской и подводной медицины Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 185 страницах, иллюстрированы 19 таблицами, 6 рисунками.
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, данных собственных исследований и обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 220 отечественных и 54 зарубежных источника, а также 3 приложений.
Влияние на организм повышенного парциального давления кислорода
Кислород обладает общефизиологическим - общетоксическим действием на организм (Кулешов В.И., 1991, 1996; Кулешов В.И., Левшин И.В., 2001). При его избытке все органы и системы, ткани клетки подвержены влиянию повышенного парциального давления кислорода. Органы, имеющие непосредственный контакт с кислородом, а также активно работающие органы получают больше кислорода. При действии повышенного парциального давления кислорода на орган, защищенный гистогематическим барьером, в частности мозг, влияние кислорода меньшее. Поэтому при продолжительной экспозиции умеренно повышенного рОг антиоксидантная защита легких истощается и легочная ткань поражается, а нейроны по-прежнему защищены гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ). В процессе воздействия высоких рОг, когда антиоксидантная система легких за короткий промежуток времени еще не успевает истощиться, развивается декомпенсация ГЭБ, на нейроны воздействуют повышенные рОг, липотропные вещества клетки подвергаются пероксидации, быстро истощается антиоксидантная система клетки. Нарушаются функция нейрона и координирующее действие коры больших полушарий. Развивается судорожный приступ. Не часто, но бывают судорожные приступы у отдельных индивидов и при «легочной» дозе, а поражение легких нередко сопровождает судорожный припадок.
Физиологические реакции организма на повышенное давление кислорода на системном уровне более значимо развиваются со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы (Сапов И.А., 1952, 1953; Следков А.Ю., Довгуша В.В., 2003). Авторы полагают, что конечный результат этих реакций - ограничение избыточного поступления кислорода в ткани организма, и особенно в ткань головного мозга (Селивра А.И., 1974; Петровский Б.В. с соавт., 1976; Жиронкин А.Г., 1979; Левшин И.В., Литошко И.А., 1998; Lambertsen C.I., 1965).
Гипероксия, существенно изменяющая кислородный режим организма, вызывает ряд характерных изменений центральной и вегетативной нервной систем, которые проявляются главным образом через систему кровообращения. Выраженность этих изменений находиться в прямой зависимости от степени гипероксии: чем больше величина рОг и продолжительность сатурации, тем они значительнее (хроноконцентрационный эффект). В реакции организма на гипероксию большое значение имеют индивидуальные различия в реагировании органов и систем на повышенные концентрации кислорода (Кулешов В.И., 1991).
Во время компенсированного состояния, развивающегося на воздействие физиологических доз гипероксии, происходит расширение физиологических резервов ЦНС, т.е. ее способности поддерживать оптимальное соотношение уровней деятельности активирующей и деактивирующей систем мозга. Указанная перестройка нервных процессов сопряжена с изменениями ряда внешних исследуемых показателей в том направлении, в каком они обычно изменяются в ходе индивидуального развития организма: повышаются индекс и мощность доминирующего ритма электроэцефалограммы (ЭЭГ), облегчается реакция десинхронизации ЭЭГ, возрастает амплитуда и уменьшается латентный период положительного колебания первичного ответа вызванного потенциала в проекционных зонах коры головного мозга, повышаются пороги бульбарных рефлексов и рефлекса Геринга-Брейера и т.д. (Селивра А.И., 1982, 1983; Нессирио Б.А., Селивра А.И., 1995). В случае воздействия на организм высоких (токсических) доз кислорода происходит расшатывание сложившихся в ходе индивидуального развития организма функциональных отношений, и приспособление организма реализуется по механизму высвобождения и восстановления элементов более древних функциональных отношений (Войно-Ясенецкий А.В., 1958; Селивра А.И., 1996).
Влияние гипероксии на нервную систему носит фазный характер. Субъективные ощущения человека, подвергшегося ее воздействию в первой фазе, фазе активации, выражаются улучшением самочувствия, памяти, укорочением скорости восприятия, сохранением сложных форм умственной деятельности и тонкой координации движений. С 30-45-ой минуты оксигенации под повышенным давлением развиваются явления, свидетельствующие о смене фазы активации фазой торможения корковых функций (некоторое ухудшение тонкой координации движений и внимания, замедление скорости чтения и письма, увеличение количества профессиональных ошибок).
Описанные сдвиги и изменения функционального состояния центральной нервной системы в условиях гипероксии для здорового организма, являются результатом неспецифического активирования подкорковых образований головного мозга и рассматриваются как показатели усиления процессов внутреннего торможения с повышением тонуса коры больших полушарий в I фазе и последующим подавлением ее активации во II фазе. Продолжительность фаз активации и торможения в условиях гипероксии зависит от типа высшей нервной деятельности. При возбудимом типе период активации выражен ярко, нередко сопровождается эйфорией и укорочен по сравнению со вторым периодом. Возбуждающее действие гипероксии на корковые функции особенно отчетливо проявляется у детей. При высшей нервной деятельности с преобладанием тормозных процессов фаза активации выражена менее ярко, но продолжительность ее может значительно удлиняться (Жиронкин А.Г., 1972). Сдвиги, наступающие под влиянием ГБО, в различных отделах ЦНС, по современным представлениям, являются результатом восходящего и нисходящего неспецифического активирования стволового, рострального, гипоталамического и стриарного отделов мозга, т.е. всех основных генерализующих систем мозга.
Многообразие вегетативных проявлений, наблюдаемых в условиях гипероксии, обусловлено повышением нейроэндокринных влияний, а конкретно - активацией гормонопродукции гипофизом и корой надпочечников с вовлечением в процессы гормонального (гипофиз-адреналового) и нейрогенного (симпатико-адреналового) механизмов защиты организма. В общих чертах проявления этих реакций укладываются в клинику адаптационного синдрома, описанного G. Selye (Селье Г., 1960).
Сочетание разнонаправленных влияний гипероксии (повышение плотности вдыхаемого газа и концентрации кислорода) в пределах лечебных режимов метода не сопровождается изменением механических свойств легкого, что и обеспечивает постоянство основной функции этого органа газообмена - динамического процесса вентиляции, диффузии и кровотока по легочным капиллярам. Газообмен в условиях гипероксии уменьшается (Жиронкин А.Г., 1972). Влияние повышенного р02 на дыхание при кратковременных экспозициях проявляется в урежении частоты дыхательных движений и уменьшении объема легочной вентиляции. При длительном дыхании кислородом ритм дыхательных движений учащается, нарастает легочная вентиляция, снижается жизненная емкость легких.
Начальные признаки острого поражения легких характеризуются снижением жизненной емкости, объема вдоха, ослаблением альвеолярно-капиллярной диффузии, а также увеличением резервного объема выдоха, альвеолярно-артериальнои разницы по кислороду и тканевой гиперкапнии (Жиронкин А.Г. с соавт., 1972; Clark J.M. et al., 1971; Broussole В., 1977). Одновременно с поражением легких развивается застойное полнокровие во всех внутренних органах. Однако основной причиной гибели является развитие острой дыхательной недостаточности, которая обуславливается тяжелым отеком легких, приводящим к катастрофическому снижению газообмена в легочных альвеолах (Valimaki M.G., 1975).
В настоящее время накоплена обширная, хотя зачастую противоречивая информация о влиянии кислорода под повышенным давлением на сердечно-сосудистую систему. Повышение парциального давления кислорода, как правило, приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений. У добровольцев, дышавших кислородом при 1 и 2 ата, П.А.Сорокин (1960) наблюдал урежение пульса в среднем на 16,4-19,7%, R.E.Whalen et. al. (1965) - на 14% (2 ата кислорода), А.Г.Жиронкин с соавт. (1972) - 20,8% (2-2,3 ата кислорода). И.Д.Зиновьева (1968), сопоставляя данные, полученные при обследовании добровольцев, показала, что с повышением давления кислорода (1; 3; 3,5 и 4 ата) брадикардический эффект становится более отчетливым, но менее продолжительным, а затем сменяется учащением пульса (последнее является уже следствием кислородной интоксикации). По ее данным при 1,3 ата кислорода пульс в среднем урежался на 11-21%, а при 3,5-4 ата на 18-37%. В исследованиях В.И.Кулешова (1991) (рОг 0,25 МПа, экспозиция 120 мин) отмечено уменьшение частоты сердечных сокращений, достигшее на 60 мин достоверного урежения на 7-10 уд.мин. До конца сеанса достоверность различий по сравнению с исходными данными сохранялась. К 120-ой минуте наметилась тенденция к уменьшению степени урежения пульса. Последнее в большинстве работ регистрировалось вскоре после начала дыхания сжатым кислородом и в процессе экспозиции постепенно нарастало.
Влияние дозированной гипероксии на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы
В испытании 1.1 в многоместной лечебной барокамере с участием 16 одних и тех же здоровых мужчин в возрасте 22-24 лет еженедельно (1 раз в неделю) проводились сеансы ГБО при р02 - 0,15; 0,20; 0,25; 0,30 и 0,35 МПа и постоянной экспозиции - 45 минут. Регистрация показателей осуществлялась: контрольная - непосредственно перед началом сеанса ГБО, а также в процессе ГБО на 45-ой минуте пребывания испытуемых под давлением, непосредственно в барокамере.
Частоту сердечных сокращений измеряли пальпаторно, артериальное кровяное давление - методом Н.С.Короткова. Производили расчет интегральных показателей: ударного объема сердца (по формуле Старра), минутного объема кровообращения и вегетативного индекса (по формуле Кердо).
С целью исследования физиологических резервов и нейрогуморальной регуляции сердечного ритма применен комплексный анализ ритмокардиограммы в покое и при активной орто статической пробе (СаповаН.И., 1982).
При исследовании гемодинамики выявлено (табл. 2) достоверное урежение частоты сердечных сокращений при всех исследуемых дозах кислорода. Систолическое и пульсовое давление достоверно снизилось при р02 равном 0,15 МПа, а при р02 0,30 и 0,35 МПа достоверно повысилось. Диастолическое давление достоверно повысилось при р02 0,30 и 0,35 МПа. Ударный объем сердца достоверно уменьшился при р02 равном 0,35 МПа. Произошло достоверное уменьшение МОК при всех исследуемых дозах ГБО. Вегетативный индекс достоверно изменился при р02 0,30 и 0,35 МПа.
Полученные данные свидетельствуют о наличии закономерностей в сдвигах при возрастающей дозе кислорода - экономизации деятельности сердечно-сосудистой системы (развитие брадикардии, уменьшение вегетативного индекса, ударного объема сердца и минутного объема кровообращения), с элементами развития при экстремальных р02 - декомпенсаторных расстройств (рост систолического, диастолического и пульсового артериального давления). Возможный механизм последних - это повышение под действием сжатого кислорода тонуса артерий и артериол, увеличение периферического сопротивления - затруднение сердечного выброса (Жиронкин А.Г., 1972). При этом, на дозы кислорода минимальную и максимальную, сердечно-сосудистая система разных испытуемых отвечала по-разному: для одних испытуемых дозы были субоптимальными или оптимальными, для других, по видимому, токсичными. Критерием оптимальности или токсичности дозы сжатого кислорода, на наш взгляд, могли бы стать наиболее вариабельные показатели - систолическое и пульсовое АД, которые при оптимальной дозе максимально снизились, а при ее превышении -максимально повысились. Отмеченные закономерности свойственны для всей группы в целом (изменения показателей достоверные).
При индивидуальной оценке устойчивости организма к действию сжатого кислорода (табл. 3) по наиболее информативным показателям систолическому и пульсовому артериальному давлению, следует отметить, что увеличение систолического и пульсового давления после его снижения при р02 - 0,20 МПа отмечено у 4 испытуемых при р02 0,25 МПа - у 8, при р02 0,30 МПа - у 14, а при р02 0,35 МПа - у всей группы.
Динамика индивидуальных показателей систолического и пульсового артериального давления указывает на то, что для части испытуемых оптимальным является р02 0,15 МПа, они менее устойчивы к гипероксии. Для двух других испытуемых оптимальным является р02 0,30 МПа, а для остальных - рОг 0,20 и 0,25 МПа.
Если рассматривать МОК как интегральный критерий центральной гемодинамики, позволяющий характеризовать физиологическое и токсическое действие кислорода, то следует отметить, что его увеличение имеет место при рОг 0,20 МПа у трех испытуемых. Они наименее устойчивы к действию гипероксии, а оптимальное р02 для них 0,15 МПа. У двух других МОК не увеличивается и при р02 0,30 МПа; оптимальным для них является р02 0,30 МПа.
Таким образом, наиболее чувствительными показателями к действию сжатого кислорода при ГБО являются систолическое и пульсовое артериальное давление, а также МОК - интегральный показатель центральной гемодинамики, позволяющий характеризовать физиологическое и токсическое действие кислорода.
Большинство используемых ныне в физиологии кровообращения показателей Ґчастота сердечных сокращений, артериальное давление, ударный и минутный объемы) характеризуют уровень функционирования системы и представляют собой конечный результат многочисленных регуляторных влияний на аппарат кровообращения. Для достижения одного и того же конечного результата каждый организм затрачивает неодинаковые усилия. Так, одна и также частота пульса, отражающая уровень функционирования организма, может достигаться различной комбинацией активности регуляторных звеньев. Например, уменьшение тонуса парасимпатического отдела может сопровождаться соответствующим уменьшением и тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и тогда средняя ЧСС не изменится. Однако в организме при этом происходят определенные нейрофизиологические сдвиги, направленные на приспособление системы кровообращения и организма в целом к изменяющимся условиям существования.
Информация, заложенная в частоте пульса, практически не позволяет судить о степени и особенностях адаптации к разнообразным воздействиям. Такую информацию несут характеристики, отражающие функциональное состояние различных регуляторных звеньев аппарата управления. Поскольку процесс регуляции деятельности сердца находит отражение в "функциях разброса" частоты сердечных сокращений, то исследование вариативности сердечного ритма позволяет получать данные о динамике функционального состояния организма (Баевский P.M. с соавт., 1984). Концепция о системе кровообращения как индикаторе адаптационной деятельности организма впервые была сформулирована В.В.Лариным и соавт. (1967) и нашла широкое применение в космической медицине. В ряде исследований (Ефуни С.Н. с соавт., 1986; Сапова Н.И., Кулешов В.И., 1990; Щуров А.Г., Селивра А.И., 1990) высказано предположение о высокой эффективности РКГ для контроля за состоянием человека в условиях ГБО.
Для нормировании кислорода при ГБО по его парциальному давлению при постоянной экспозиции применен комплексный анализ записи ритмокардиог Шического исследования ("мгновенного" значения ЧСС). Данные (табл. 4), полученные непосредственно перед началом дыхания гипербарическим кислородом, показали изменения параметров РКГ, аналогичные предстартовым (урежение ЧСС, уменьшение выраженности синусовой и дыхательной аритмий и т.д.). Данные РКГ, полученные в конце изопрессии при дыхании сжатым кислородом, сравнивались с величинами РКГ-показателей зарегистрированных до дыхания кислородом при р02 0,15-0,20 МПа.
Стресс-гормональная реакция организма на дозированный кислород
В результате исследования выявлено (табл. 14, 15), что достоверных изменений концентрации Тз, Т4 и пролактина между данными контролей для группы в целом не выявлено. Содержание кортизола достоверно увеличилось в контроле перед ГБО с рОг 0,25; 0,30 и 0,35 МПа, а инсулина - с рОг 0,35 МПа. Полученные данные свидетельствуют о том, что после воздействия предыдущей дозы кислорода и через неделю остается «кислородный след». Данные, полученные в этот день перед сеансом ГБО, не могут быть чистым контролем, т.к. имеют «наслоение» предыдущего сеанса. Концентрация пролактина достоверно увеличилась после воздействия ГБО практически при всех дозах кислорода. Однако, при р02 0,35 МПа имело место ее достоверное снижение по сравнению с р02 0,30 МПа. Содержание кортизола достоверно уменьшилось после сеанса ГБО при р02 0,30 МПа, а инсулина с р02 0,20 и 0,25 МПа.
После определения природной адаптоспособности по активности фермента N-ацетилтрансферразы, испытуемые распределены на две группы ацетиляторных фенотипов (Буловская Л.Н. с соавт., 1990): быстрые (п=4) и медленные (п=6). У "быстрых", легкоадаптируемых, концентрация Т3 в контроле достоверно увеличилась к четвертому сеансу, а далее имела тенденцию к возвращению к уровню исходной величины. Содержание Т4 в контроле достоверно увеличилось к третьему сеансу и на этом уровне оставалось до окончания исследований. Следовательно, указанные контроли также имеют «кислородный след» и не могут быть истинными. Статистически значимых изменений концентрации Т4 у "медленных" типов не выявлено. После каждого сеанса ГБО содержание Т3 и Т4 в сыворотке крови изменялось несущественно как для группы в целом, так и для "легко - и трудноадаптируемых".
Концентрация пролактина у "быстрых" после ГБО достоверно увеличилась при всех р02. Однако при р02 0,35 МПа отмечалось достоверное уменьшение его концентрации по сравнению с испытанием при р02 0,30 МПа. У "медленных" пик концентрации гормона достигнут после ГБО при р02 0,15 МПа. В дальнейшем содержание пролактина достоверно снижалось. При всех дозах кислорода содержание пролактина у легкоадаптируемых до и после ГБО было достоверно выше, чем у трудноадаптируемых. Кортизол в контроле достоверно повышался как у "быстрых", так и у "медленных" ацетиляторов. При р02 0,35 МПа у легкоадаптируемых испытуемых отмечено достоверное увеличение содержания кортизола, в то время как у трудноадаптируемых при р02 0,30 и 0,35 МПа имело место его достоверное снижение. Содержание инсулина как до, так и после ГБО снизилось при повышении р02 до 0,25 МПа, а под действием больших величин р02 - вновь повысилось.
Полученные результаты свидетельствуют об индивидуально различной, но, как правило, более активной реакции на гипербарический кислород гипофиза по сравнению с "периферическими" железами внутренней секреции. После сеанса ГБО (0,20 МПа) в течение одной недели остается трийодтирониновый и тироксиновый след. Полученный факт является обоснованием курсового применения ГБО и использования парциальных давлений кислорода в зависимости от гипо- или гиперфункции щитовидной железы.
Достоверное повышение уровня пролактина после каждого сеанса свидетельствует о стимуляции анаболических процессов в организме, более активно они проходят у легкоадаптируемых, т.к. его содержание у них достоверно выше как до сеансов, так и после сеансов. У трудноадаптируемых при р02 0,30 и 0,35 МПа уменьшение степени повышения пролактина может способствовать нарушению осмотического равновесия, потере К+ и воды почками. Т.е. при этих р02 нарушался "гармоничный" гомеостаз, сформировавшийся при оптимальной дозе кислорода. После пикового повышения кортизола, снижение степени его повышения могло увеличивать глюконеогенез в печени и уменьшать содержание глюкозы на периферии. При этих давлениях увеличивалась проницаемость капилляров, нарушалась стабилизация мембран лизосом. Повышение содержания инсулина, как правило, угнетает активность аминотрансфераз и ферментов цикла мочевины, нарушает транспорт аминокислот через мембрану клетки и включение их в белки, понижает содержание сахара в крови. Именно это произошло при рОг 0,35 МПа, и перечисленные изменения можно связать с действием на организм токсической дозы кислорода.
Определены оптимальные дозы кислорода по изменению содержания гормонов и N-ацетилтрансферазы (табл. 16).
Обращает на себя внимание небольшой разброс оптимальных рОг от 0,15 до 0,25 МПа. При этом легкоадаптируемым по N-ацетилтрансферазе, как правило, соответствовали большие оптимальные рОг, а трудноадаптируемым - меньшие оптимальные р02.
Полученные результаты свидетельствуют об индивидуально различной, но, как правило, более активной реакции на гипербарический кислород гипофиза по сравнению с "периферическими" железами внутренней секреции. При распределении на две группы ацетиляторных фенотипов "легкоадаптируемые" оказались более устойчивыми, а "трудноадаптируемые" - менее устойчивыми к токсическому действию кислорода. Активность фермента N-ацетилтрансферазы, в этом плане, имеет прогностическое значение.
Критерии перехода физиологического действия кислорода в токсическое
Проблема дозирования сжатого кислорода при ГБО может успешно решаться только на основе знаний механизмов адаптации и понимании метаболических и функциональных сдвигов в организме. Этим вопросам посвящены обстоятельные работы многих отечественных и зарубежных авторов (Петровский Б.В. с соавт., 1976; Ефуни С.Н. с соавт., 1986; Селивра А.И. с соавт., 1996; Рафиков A.M., 1998; Кулешов В.И., Левшин И.В., 2001). С одной стороны, анализ литературы свидетельствует о детальном изучении вопросов дозирования кислорода при ГБО, с другой - об отсутствии единства мнений по некоторым аспектам решаемых задач.
Известно, что в ответ на любое воздействие в организме, прежде всего, создается функциональная система, деятельность которой обеспечивает формирование приспособительных реакций. Данная функциональная система, как и любая другая, включает в себя афферентное звено, центральное регуляторное звено на различных уровнях ЦНС и эфферентное звено.
Исследовались механизмы физиологического и токсического действия сжатого кислорода на клеточном, системном и организменном уровнях при р02 0,15; 0,20; 0,25; 0,30 и 0,35 МПа и постоянной экспозиции 45 минут.
Результаты проведенных исследований позволили определить разнонаправленность показателей функционального состояния организма у различных людей при одной и той же дозе кислорода. Были определены тенденции влияния на организм физиологического действия кислорода, а именно: переход системы на более низкий и экономичный уровень функционирования и кислородной интоксикации, повышение уровня функционирования системы и уменьшение экономичности ее деятельности. Перечисленные закономерности свойственны энергообмену, обмену веществ, функциональному состоянию сердечно-сосудистой системы в условиях гипероксии. Выявлено, что при физиологическом действии сжатого кислорода максимальное потребление его увеличивается, а при передозировке - уменьшается.
С учетом выявленных тенденций были определены индивидуальные дозы кислорода по рОг- Оказалось, что один и тот же человек по разным показателям обладает разной устойчивостью к токсическому действию кислорода. При определении коэффициентов парной корреляции валидных показателей для группы в зависимости от величины рСЬ выявлена, в основном, невысокая степень связи, значения которой недостоверны ни в одном из случаев. Полученный факт свидетельствует о сложной взаимозависимости показателей функций организма при действии различных рСЬ. Трансформации функций организма при изменении р02, на наш взгляд, невозможно объяснить элементарным хроноконцентрационным действием кислорода. По-видимому, при изменении дозы кислорода по рОг действуют свойственные кислороду "не концентрационные" токсикологические закономерности. Путем математико-статистического моделирования было доказано отсутствие корреляционной связи между оптимальными дозами кислорода, определенными по разным показателям, что отражает многочисленность и разнообразие, а также интегральность реакций организма в ответ на гипероксию.
В процессе ГБО почти вся потребность человека в обеспечении окислительно-восстановительных процессов удовлетворяется растворенным в крови кислородом до 187,5 мл (Сапов И.А. с соавт., 1983).
В этих условиях оксигемоглобин в тканевых капиллярах диссоциирует лишь частично. Гемоглобин, как основной переносчик кислорода в обычных условиях, в данной ситуации имеет меньшее значение. Тем не менее, доставка кислорода клеткам облегчается. Существует мнение (Лукьянова Л.Д. с соавт., 1982), что уровень клеточного дыхания зависит от величины тканевого р02. Последнее, в свою очередь, зависит от состояния каскадов рОг, от уровня функционирования дыхательной и сердечнососудистой систем, конечным звеном которых является периферическое кровообращение. Радиус тканевого цилиндра Крога в условиях гипероксии может существенно изменяться вследствие перераспределения кровотока в зоне микроциркуляции (Кисляков Ю.Я., 1987).
Именно поэтому нельзя заранее предсказать, как повлияет ГБО на гетерогенность распределения кислорода в пределах той или иной ткани, особенно при наличии какого-либо патологического процесса. Весьма вероятно, что в этих условиях уменьшение выраженности гипоксии в одних областях будет сопровождаться резкой гипероксией в других. Поэтому трудно определить оптимальную дозу кислорода у разных больных с одной и той же патологией т.к. болезнь у разных людей протекает по-разному. Тем не менее, так и подходят к нормированию кислорода при оксигенобаротерапии - дозу рекомендуют по виду патологии (Ефуни С.Н., 1986). Существует мнение (Кулешов В.И., 1991), что и при одной и той же патологии может быть различным функциональное состояние организма и, в конечном итоге, кислородный режим клетки. При разной патологии функциональное состояние организма, напротив, может быть сходным, а потребность в кислороде может быть близкой. Поэтому, оптимальную дозу определяет не разновидность нозологической единицы, а кислородный режим клетки. В гипербарических условиях этот режим изменяется. Если клетка находится в гипоксических условиях, то под действием кислорода она начинает нормально функционировать. Избыток кислорода создает условия для активизации митохондриального и микросомального окисления. При полном аэробном окислении молекулы глюкозы до безопасных для организма СО2 и НгО, образуется 38 молекул АТФ. В условиях ГБО дополнительная энергия генерируется функционированием пентозофосфатного шунта (с 19,6 до 40,6%) с сопутствующим снижением количества глюкозы, окисляемой через гликолиз, и следующий за ним цикл трикарбоновых кислот (Joran J.P., 1979;KovachichG.B.,HaugardN., 1981).
Биологический смысл окислительных превращений субстратов в редокс цепях эндоплазматического ретикулума (микросомального дыхания) - в трансформации жирных кислот, стероидов, канцерогенов, некоторых аминокислот, а также ксенобиотиков, т.е., преимущественно, дезинтоксикационный. Этот вид окисления при избытке кислорода, также активируется.
Следовательно, при физиологическом действии кислорода увеличивается энергетика клетки, достигается максимальная дезинтоксикация организма (Болокан Н.И., 1983). Именно этот факт подтверждается увеличением у большинства испытуемых аэробной способности организма.
По данным В.И.Кулешова, (1991) улучшается функционирование клетки - миоцита, следствием чего является улучшение сократительной способности миокарда, его ауторегуляции (фазовая структура сердечного цикла) и гетерорегуляции (частота сердечных сокращений, регуляция сердечного ритма). В нашем исследовании переход на дыхание кислородом под повышенным давлением сопровождался увеличением тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Об этом свидетельствуют уменьшение частоты сердечных сокращений (увеличение длительности кардиоинтервалов), увеличение вариационного размаха, моды, уменьшение амплитуды моды, а также характерные изменения спектра мощности кардиоинтервалограммы - снижение или полное исчезновение пика, соответствующего колебаниям в диапазоне МВ-1. Эти сдвиги характеризуют вполне определенный вариант изменений процессов регуляции при котором физиологические резервы функциональной системы, ответственной за управление деятельностью сердца в состоянии спокойного бодрствования, расширяются.
Особый интерес представляют результаты анализа изменений кардиоинтервалограмм на последовательных этапах пребывания испытуемых в условиях повышенного (0,2 МПа) давления кислорода при построении гистограмм с разрядом, вычисленным по правилу Штюргеса. Было показано, что среднее значение кардиоинтервалов почти в половине случаев возрастает в первые минуты экспозиции и его увеличение, как правило, сопровождается ростом вариативности, уменьшением АМо и АМох100/&. В дальнейшем функциональное состояние сердечнососудистой системы стабилизируется и на фоне устойчивой брадикардии намечается тенденция к снижению величины стандартного отклонения выборок и происходит статистически достоверное по сравнению с начальным этапом экспозиции увеличение АМо х 100/&. Значение этого показателя на заключительном этапе экспозиции достигает уровня, достоверно не отличающегося от его уровня в исходном состоянии.
