Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Проблемы фармакотерапии РА 13
1.2 Т-лимфоциты - мишень для терапевтического воздействия при РА
1.2.1 Роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА 18
1.2.2 Угнетение синтеза нуклеотидов de novo в лечении РА 21
1.3 Лефлуномид - новый базисный препарат для лечения РА 24
1.3.1 Механизм действия лефлуномида 25
1.3.2 Фармакокинетические характеристики лефлуномида 31
1.3.3 Клиническое применение лефлуномида при РА 32
1.3.4 Влияние лефлуномида на прогрессирование РА 37
1.3.5 Переносимость лефлуномида 38
1.3.6 Применение лефлуномида в комбинации с метотрексатом для лечения РА
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1 Общая характеристика проведенного исследования 45
2.2 Клинические, лабораторные и инструментальные методы ,g обследования Содержание
2.2.1 Методы оценки активности РА 48
2.2.2 Методы оценки функционального статуса пациентов 53
2.2.3 Методы оценки эффективности лечения 55
2.2.4 Методы оценки прогрессирования РА 57
2.2.5 Оценка переносимости лечения 60
2.2.6 Методы статистической обработки данных 62
2.3 Клиническая характеристика обследованных больных 63
2.3.1 Характеристика группы больных РА, получавших лефлуномид (основной r группы)
2.3.2 Сравнительная характеристика основной и контрольной групп больных РА 71
Глава 3. Результаты собственных исследований 74
3.1. Оценка эффективности терапии лефлуномидом при РА 75
3.1.1 Влияние лефлуномида на параметры суставного синдрома 75
3.1.2 Влияние лефлуномида на функциональный статус больных РА 81
3.1.3 Влияние лефлуномида на суставной синдром и функциональный статус ос больных РА в сравнении с метотрексатом
3.1.4 Влияние лефлуномида на лабораторные параметры активности РА 8 8
3.1.5 Влияние лефлуномида на внесуставные проявления РА 95
3.1.6 Эффективность лечения РА лефлуномидом по критериям EULAR и ACR: „ , оценка скорости развития эффекта и его выраженности
3.1.7 Влияние лечения лефлуномидом на изменения в противовоспалительной , терапии пациентов РА
3.1.8 Эффективность лечения лефлуномидом в зависимости от исходной j , о клинической характеристики больных РА
3.1.9 Влияние лефлуномида на прогрессирование РА 136
3.1.10 Взаимосвязь рентгенологического прогрессирования с исходным уровнем и
динамикой лабораторных параметров
3.2. Оценка переносимости терапии лефлуномидом у больных РА 154
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 160
Выводы и практические рекомендации 175
Список литературы
- Роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА
- Методы оценки функционального статуса пациентов
- Влияние лефлуномида на суставной синдром и функциональный статус ос больных РА в сравнении с метотрексатом
- Эффективность лечения лефлуномидом в зависимости от исходной j , о клинической характеристики больных РА
Роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА
Несмотря на существенные успехи в лечении РА, фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем медицины. Используемая ранее в отношении РА терапевтическая тактика, известная под названием "принцип пирамиды", основывалась на следующих постулатах: 1) РА -доброкачественное, не угрожающее жизни заболевание; 2) лечение НПВП вполне безопасно; 3) базисные препараты слишком токсичны для рутинного использования [13]. Такой взгляд на лечение РА сопровождался поздним назначением базисных препаратов [49], их курсовым использованием, что гораздо в меньшей степени влияет на течение заболевания, чем многолетнее непрерывное лечение с коррекцией терапии на различных этапах [3; 48,49,50,51,52,56]. За последнее десятилетие опровергнута и концепция большей безопасности
Обзор литературы НПВП по сравнению с базисными средствами [53,54,55,57]. В то же время многие контролируемые исследования подтвердили способность базисных препаратов подавлять проявления активности РА [4,5,7,8,9], замедлять рентгенологическое прогрессирование [10,11,58,59,60], индуцировать развитие многолетних ремиссий [4,5,7].
Понимание патогенетических механизмов развития РА, различий в иммуноморфологии раннего и позднего синовита [148], внедрение новых технологий (МРТ), подтверждающих раннее появление эрозивного артрита [149], и неудовлетворительные результаты лечения заболевания привели к созданию концепции ранней агрессивной терапии [13,17,150], направленной на как можно более быстрое подавление аутоиммунного воспаления и предотвращение повреждения суставов. Согласно данной концепции, основу лекарственной терапии для всех больных РА, за исключением пациентов в состоянии ремиссии, составляют базисные препараты и биологические агенты. Базисная терапия должна назначаться каждому пациенту РА с признаками активности заболевания и быть достаточной для достижения ремиссии и предотвращения дальнейшей потери суставных тканей; при этом данных целей следует добиваться без возникновения длительных или жизнеугрожающих побочных эффектов. Необходимость как можно более раннего начала лечения РА (в пределах 3-6-ти месяцев от дебюта заболевания) основана, с одной стороны, на доказанной органосохраняющей способности базисных средств, а с другой, - на том факте, что, чем дольше сохраняется активность заболевания, тем меньше вероятность адекватного ответа пациента на терапию [61]. Применение принципа раннего назначения базисных средств и проведение многолетнего контролируемого лечения способно во многом улучшить отдаленный исход РА [151], сохранив более, чем у 60% больных, функцию суставов и добившись уровня выживаемости больных РА как в общей популяции [152].
Обзор литературы Пациентам, достигшим ремиссии РА, так же рекомендуется продолжать базисную терапию, иногда используя меньшие дозы препаратов, т.к. среди больных в состоянии ремиссии, прекративших прием базисных средств, отмечается значимое увеличение риска обострений [62].
Вместе с тем, и на сегодняшний день отдаленные результаты базисной терапии остаются неудовлетворительными: отдаленный исход РА, а именно функциональный и жизненный прогноз, остается неблагоприятным [49,62,63]. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, согласно нескольким ретроспективным исследованиям, базисная терапия назначается поздно и продолжается на протяжении только 25-30% времени течения РА [49,63]. Во-вторых, известно, что для любого БП уровень "ответчиков" составляет 40-70% пациентов, примерно такое же количество "ответчиков" после смены препарата, т.е. по крайней мере 30% больных не отвечают на базисную терапию [17,18,19]. Более того, будучи эффективным до степени минимального достоверного эффекта и выше, лекарственный агент через некоторое время может стать неэффективным. Так что в течение болезни пациент может получать до 10 различных БП или их комбинаций. Pincus и соавт. обнаружили, что метотрексат и преднизолон были единственными препаратами, которые продолжали принимать более 50% больных РА после 5-ти лет лечения, и, что длительность лечения РА большинством других базисных средств не превышала двух лет вследствие недостаточной эффективности или развития серьезных побочных эффектов [65]. Т.о., ни одно из известных базисных средств не считается эффективным на протяжении всего заболевания [64]. На сегодняшний день назначение базисного препарата даже на ранней стадии РА имеет ограниченное время применения вследствие токсичности и/или недостаточной эффективности. В настоящее время отсутствуют предикторы "ответа" больного на тот или
Обзор литературы иной БП, так что лечение в каждом конкретном случае подбирается эмпирически [65]. Необходимость многолетней терапии РА, развитие осложнений болезни, в первую очередь, амилоидоза, привели к внедрению в практику комбинаций БП [153,154], что, тем не менее, также не всегда предупреждает прогрессирование суставной деструкции, изменения периатртикулярных тканей и постепенную утрату пациентом функциональных возможностей [155].
Методы оценки функционального статуса пациентов
Эффективность лефлуномида в сравнении с плаиебо. Статистически значимое 20%-ное улучшение по критериям ACR через 6 и 12 месяцев лечения больных РА лефлуномидом (в дозе от 10 до 25 мг/сут.) в сравнении с плацебо показано в исследовании II фазы [116] и 3 исследованиях III фазы [30,31,117]. Помимо улучшения клинико-лабораторных параметров (уменьшения числа БС, ВС, боли в суставах, оценки состояния здоровья больным и врачом, уровня СОЭ и СРБ) , лефлуномид значительно замедлял рентгенологическую деструкцию в суставах кистей, оцененную по методике Shapr (Шарпа), в сравнении с Обзор литературы 35 плацебо через 6 и 12 месяцев. Функциональный статус больных и оценка состояния здоровья (HAQ, SF-36) также значительно улучшались под влиянием лефлуномида в сравнении с плацебо, за исключением психологического компонента оценки опросника SF-36, который достоверно не отличался от плацебо. [30,31,116,117]. Эффективность лефлуномида в сравнении с метотрексатом и сулъфасалазином.
В исследовании V.Strand, 1999, [117], лефлуномид и метотрексат показали равную эффективность при РА в сравнении с плацебо (р 0,0001) в течение года терапии. Критерии клинической эффективности (20%-ное улучшение по ACR) в течение 1 месяца лечения появились у 37,6% пациентов, получавших лефлуномид, что значимо отличалось от группы плацебо (р 0,032); эффективность метотрексата и плацебо через месяц терапии была сопоставимой. Через 12 мес. лечения количество больных с 20%-ным улучшением на фоне лечения метотрексатом и лефлуномидом было сходным: % ответа ACR20 и более составил 52 в группе лефлуномида и 46 в группе метотрексата. В то же время, 50%-ное и 70%-ное улучшение по ACR наблюдалось у большего количества пациентов при лечении лефлуномидом, нежели метотрексатом (34 и 23% с 50%-ным эффектом и 20 и 9% больных с 70-%-ным улучшением). Через год терапии лефлуномид превосходил метотрексат по влиянию на функциональный статус больных (MHAQ), р 0,05. Длительность РА (до 2 лет и более 2 лет) не влияла на эффективность лефлуномида [179]. Оба препарата вызывали значимое замедление прогрессирования РА. Это исследование было расширено до двух лет (Cohen,2001, [29]): ответ на лечение по критериям ACR20 и ACR50 при применении лефлуномида наблюдался у большего числа пациентов, нежели при использовании метотрексата (р 0,05). Стабилизация замедления темпов прогрессирования РА на протяжении двух лет терапии была очевидной в
Обзор литературы обеих группах. При этом уже через 12 месяцев лечения у больных, получавших лефлуномид, отмечалось меньшее рентгенологическое прогрессирование РА по сравнению с группой метотрексата (р 0,05) [117]; преимущество лефлуномида в отношении замедления прогрессирования РА сохранялось в течение 2-го года терапии [29]. В исследовании J.S. Smolen,1999, эффективность лефлуномида и сульфасалазина при РА оказалась эквивалентной на протяжении полугода (55% и 56% ответивших на лечение соотв.), за исключением достоверно большего влияния лефлуномида на уменьшение функциональной недостаточностьи (HAQ) [30]. При этом, пациенты, принимавшие лефлуномид, отвечали критериям эффективности терапии ACR 70% в 2 раза чаще, нежели больные, леченные сульфасалазином. Процент пациентов, достигших критериев эффективности лечения по ACR 20% через 4 недели, был значительно выше в группе лефлуномида (30,8%) в сравнении с группами плацебо (8,8%) и сульфасалазина (18,9%), (р 0,05). Через 24 месяца терапии (Scott,2001) лефлуномидом количество болезненных и воспаленных суставов было достоверно меньшим сравнительно с сульфасалазином [118]. Лечение лефлуномидом было эффективно как при раннем (менее 2 лет), так и при позднем РА [184]. Лефлуномид и сульфасалазин замедляли рентгенологическое прогрессирование РА в сравнении с плацебо в течение 6-ти месяцев [30], что продолжалось до 24 месяцев лечения базисными препаратами [185].
В третьем крупном исследовании (Emery Р., 2000,), включавшем 999 больных РА, через год лечения отмечался больший эффект метотрексата (у 64,8% больных), нежели лефлуномида (у 50,5% больных), в отношении числа БС, ВС, ОСЗ пациентом и врачом. В течение 1 месяца клинической эффективности по ACR 20% достигли 23,6% больных, принимавших лефлуномид, и 18% больных, принимавших метотрексат (р 0,03). Рентгенологическая оценка деструкции за год терапии дала сходные
Влияние лефлуномида на суставной синдром и функциональный статус ос больных РА в сравнении с метотрексатом
Внесуставные проявления РА к началу лечения лефлуномидом определялись у 42-х (84%) пациентов. Общеконституциональные проявления активности РА в виде лихорадки, лимфаденопатии, анемии, снижения веса наблюдались более, чем у половины пациентов (26 человек), (Табл.13). У большинства наблюдалась субфебрильная персистирующая лихорадка (37,2-37,5С); лишь у одной пациентки с дебютом РА температура тела повышалась до 38,8С. Симметричное увеличение одной и более групп лимфатических узлов (преимущественно подмышечных, надключичных, окололоктевых), не связанное с другими заболеваниями, наблюдалось у 23 больных. Похудание (потеря более 5 кг
Материалы и методы массы тела за последние 6 месяцев) имело место у 2 пациентов. Анемия, развившаяся вследствие хронического воспалительного процесса, наблюдалась нами у 26 -ти пациентов (52% от общего числа) и носила как нормохромный нормоцитарный, так и гипохромный микроцитарный характер, и у 13-ти больных сочеталась с пониженным уровнем сывороточного железа. При этом в случаях гипохромной микроцитарной анемии анамнез хронического воспалительного заболевания (РА) и отсутствие очевидных причин для сопутствующей кровопотери позволяли расценить ее как анемию хронического воспаления. У 9-ти из 29-ти больных анемия носила выраженный характер (Нв 80 100 г/л); у 9-ти пациентов уровень Нв был в пределах 100 ПО; Нв 110 120 г/л отмечался у 11-ти больных.
Системные проявления РА к моменту начала лечения лефлуномидом наблюдались у большинства пациентов (35-ти больных -70 %) и включали ревматоидные узелки, различные проявления васкулита (кожные высыпания в виде эритемы нижней трети голеней у трех больных, сетчатое ливедо с локализацией на коже нижних конечностей у пациентки с криопреципитинемией, язву голени у одной пациентки, пальмарную эритему у 3 больных, полинейропатию у 12-ти пациентов). У одного пациента имелись клинико-рентгенологические признаки сухого плеврита (боли при дыхании плеврального характера, шум трения плевры, уплотнение плевры на рентгенограммах). У другой больной на момент включения в исследование выявлен миокардит, проявлявшийся одышкой и тахикардией 90 ударов в минуту в покое, дилятацией полости ЛЖ, снижением его сократительной способности (ФВ= 44%) по данным ЭХО-КГ; иных причин, кроме активности РА, для развития миокардита у данной больной не было. К началу наблюдения у одной из больных диагностирован вторичный синдром Шегрена (подтвержден данными сиалографии и биопсии малой слюнной железы). Синдром Стилла
Материалы и методы взрослых как вариант течения РА, проявляющийся лихорадкой, похуданием, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, артралгиями, повышением уровня лейкоцитов периферической крови, имел место у одной больной.
У трех пациенток из исследуемой группы с длительностью РА 4,25; 10 и 20 лет были выявлены отложения масс амилоида в биоптатах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки; при этом только в одном случае амилоидоз проявлялся периодической протеинурией (не более 0,3 г/сут.); признаков почечной недостаточности не наблюдалось.
Большинство пациентов исследуемой группы (46 человек) ранее получали базисную антиревматическую терапию: 33 (66%) больных ранее принимали метотрексат, 18 (36%) - аминохинолиновые производные, 11 (22%) - сульфасалазин, 11(22%) -субреум, 7 (14%) -препараты золота, 2 (4%) - хлорбутин, 2 (4%) - циклофосфан, 2 (4%) -азатиоприн, 1 больная принимала проспидин и 1 - тимодепрессин; в
Материалы и методы исследуемой группе отмечено 13 случаев проведения комбинированной базисной терапии. Среднее количество ранее использовавшихся базисных препаратов в данной группе больных составило 2.2. Отмена базисных средств из-за неэффективности (26 больных -52%), непереносимости (14 больных -28%) или по организационным причинам (6 больных -12%) проводилась за 1 месяц и более до назначения лефлуномида. На момент включения в исследование НПВП получали 49 пациентов (98%); одна пациентка не принимала НПВП по причине лекарственной аллергии. Глюкокортикостероиды внутрь принимали 11 больных, из них 9 больных - в дозе, эквивалентной 10 мг преднизолона, одна больная 12 мг метипреда; пациентка с болезнью Стилла принимала 16 мг метипреда.
Эффективность лечения лефлуномидом в зависимости от исходной j , о клинической характеристики больных РА
.Анемия носила как нормохромный нормоцитарный, так и гипохромный микроцитарный характер и у 13-ти пациентов сочеталась со снижением уровня железа в сыворотке крови. У 9-ти больных уровень Нв был 80 и 100 г/л в сочетании с высокой (7 больных) и умеренной (2 больных) активностью РА. Отсутствие других видимых причин для развития анемии позволили нам расценить анемию как анемию хронического воспаления. У одной больной анемия хронического воспаления сочеталась с железодефицитной анемией, обусловленной метроррагиями на фоне миомы матки, у другой была отмечена при сочетании РА и бронхоэктатической болезни.
Через 4 месяца терапии у 10-ти пациентов (38%) анемия регрессировала на фоне хорошего или удовлетворительного эффекта лечения; у 6-ти больных уменьшилась ее выраженность (больные с высокой исходной активностью РА и хорошим/удовлетворительным ответом на лечение; увеличение Нв в среднем составило 12,7±8,8г/л); у 5-ти больных при умеренном ответе на лечение или отсутствии эффекта терапии уровень Нв существенно не изменился. Возникновение анемии через 4 месяца неэффективного лечения наблюдалось у одной больной. Через год терапии анемия имела место у 5-ти пациенток (22%), у всех была выражена умеренно (Нв 95 г/л); при этом у трех больных эффективность терапии в течение года была удовлетворительной и сохранялась умеренная активность РА, у одной - эффект лечения отсутствовал; у больной с хорошим ответом на лечение и низкой активностью РА сохранение анемии было связано с метроррагией на фоне миомы матки. Исчезновение анемии в течение года лечения лефлуномидом наблюдалось у 13-ти больных (т.е. у 50% пациентов с анемией к началу лечения) и в большинстве случаев происходило параллельно снижению активности РА; уменьшение выраженности анемии - у 6-ти больных; отсутствие изменений уровня Нв - у 5-ти больных с умеренным эффектом терапии;
Результаты собственных исследований 100 нарастание анемии в процессе лечения наблюдалось нами при неэффективной терапии (3) и в случае обострения бронхоэктатической болезни (1). Нормализация уровня сывороточного железа без дополнительной терапии наблюдалась у 13-ти пациентов, практически всегда предшествовала нормализации/или повышению уровня Нв крови. Лечение железосодержащими препаратами за год наблюдения проводилось в двух случаях: выраженная анемия со снижением железа сыворотки крови до 2 (норма 8) у больной с высокой активностью РА и при ЖДА, вызванной маточным кровотечением.
Проявления лимфаденопатии так же уменьшались при снижении активности РА. Так, к началу исследования лимфаденопатия занимала 2-е место по частоте встречаемости внесуставных проявлений РА и наблюдалась у 23-х пациентов (46%), преимущественно при высокой активности РА (у 13-ти больных). Через 4 месяца лечения уменьшение количества и размеров периферических лимфоузлов или их исчезновение отмечено у 16-ти пациентов (70%) при эффективном лечении; через год применения лефлуномида лимфаденопатия сохранялась у 4-х из 23-х больных, при этом у двух пациентов отмечено уменьшение размеров лимфоузлов и распространенности лимфаденопатии за 12 мес. лечения. В двух случаях лимфаденопатия сохранялась на прежнем уровне.
Лихорадка на момент включения в исследование наблюдалась у 8 ми пациентов (у 7-ми - субфебрильная, у одной больной- до 38,8С) с высокой активностью PA (DAS 28 =5,95±1,9). Уже через месяц лечения лефлуномидом у 7-ми из этих пациентов отмечалась стойкая нормотермия при незначительном уменьшении общей активности заболевания по критериям EULAR. Сохранение лихорадки (1 больная) и возникновение ее (1 больная) отмечалось при отсутствии/удовлетворительном клиническом эффекте терапии в сроки до Результаты собственных исследований 101 4 месяцев. Начиная с 6-ти месяцев лечения лефлуномидом и далее, лихорадки, как проявления активности РА, не наблюдалось.
Снижение массы тела более 5 кг за предшествующие лечению лефлуномидом 6 месяцев имело место у 2 пациенток: у обеих прибавка в массе тела произошла в первые 4 месяца терапии на фоне удовлетворительного эффекта. Через 4-6 месяцев терапии снижение массы тела более 5-ти кг наблюдалось еще у 2-х пациенток при нарастании активности РА. Следует отметить, что у 2-х пациенток с наличием выраженного ( 5кг) снижения массы тела за 0,5 года до назначения лефлуномида в течение года терапии прибавка в весе составила 5 и 7 кг (у обеих больных достигнута ремиссия РА).
Таким образом, наличие и выраженность общеконституциональных проявлений активности РА изменялись на фоне лечения лефлуномидом в соответствии с динамикой общей эффективности терапии. У большинства больных динамика общеконституциональных проявлений активности РА происходила в первые 4 месяца лечения.
Изменение системных проявлений РА - васкулита, поражения серозных оболочек или вторичного синдрома Шегрена, под влиянием лефлуномида происходило не столь быстро, как общеконституциональных признаков активности заболевания, и не во всех случаях коррелировало со снижением активности РА по критериям EULAR.
Исчезновение или уменьшение проявлений полинейропатии, наблюдавшейся до назначения лефлуномида у 12 больных (24%), через 4 месяца эффективного лечения отмечено у 75% пациентов. В течение года терапии полинейропатия сохранялась у одной больной, однако выраженность ее уменьшились. Полинейропатия возникла у одной пациентки на фоне нарастания активности РА.
