Введение к работе
з
Актуальность проблемы, К настоящему времени арсенал лекарственных средств, включающий нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). глюкокортикоиды (ГК) и цитостатики не позволяет в полной мере контролировать течение ревматоидного артрита (РА). Полученные за последние годы данные о роли иммунологических нарушений в развитии ревматических заболеваний диктуют необходимость поиска новых подходов терапии РА (Насонов Е.Л. 1996).
Иммунологические нарушения при РА затрагивают различные звенья как гуморального, так и клеточного иммунитета. С начала 80-х годов исследуется и другая система, участвующая в сохранении гомеостаза, - система интерферона (ИФН), выраженные изменения в функционировании которой при РА отмечались в ряде зарубежных и отечественных работ (Lepore L.1994). С другой стороны по настоящее время активно обсуждается роль вирусной инфекции в развитии хронических артропатий в том числе и PA (Rioux J.D. 1994). Увеличение частоты обнаружения вирусов семейства Herpesviridae и других семейств при аутоиммунных заболеваниях дает почву для продолжения изучения роли вирусной инфекции при РА. Это послужило основанием для использования препаратов интерферона в терапии РА. Успехи экспериментального использования препаратов ИФН-у и -а на моделях животных (Yoshino S. 1995) позволили изучать эффекты и в клинических условиях. К началу 90-х годов в многочисленных работах, в том числе и многоцентровых, контролированных исследованиях, представлены данные об эффективности применения препаратов ИФН-у при РА, что позволило считать его препаратом второй линии (Lemmel Е.М. 1992).
Число работ по применению препаратов ИФН-а при РА довольно ограничено. Определенную роль в этом играет возможность индуцирования препаратами ИФН-а аутоиммунных синдромов, в том числе и РА. при терапии гематологических заболеваний и вирусных гепатитов. С конца 80-х годов ведутся работы отечественными исследователями по использованию препаратов
ИФН-сх при FA. Покапана достаточная эффективное і ;> ;іеш;ор.,;х схем лечения. особенно при комбинированной терапии (Сейланов JI.C. 1990). Об эффективности терапии свидетельствует и работа японской группы во главе с ShiozawaS. (1992).
Помимо изменений в цитокиновом статусе, у больных РА происходят выраженные изменения в гуморальном звене иммунитета - повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов, нарушение функционирования системы комплемента, являющейся важным регулятором гомеостаза. Изменению перечисленных показателей придается большое значение в патогенезе РА.
Существует несколько механизмов влияния ИФН на гуморальное звено иммунитета. Препараты ИФН подавляют ИЛ-4 зависимую пролиферацию В-лимфоцитов. индуцируют синтез С1-ингибитора (Насонов Е.Л. 1996) и влияют на синтез СЗ-С4 компонентов системы комплемента гепатоцитами и макрофагами (Bradley К 1996). Получены данные об ингибировании классического пути комплемента препаратами интерферона (van der Meide PH. 1992). Изучение изменений показателей гуморального иммунитета и прежде всего системы комплемента, при терапии ИФН-а (реальдироном). и их связь с показателями интерферонового статуса сформировали основное направление предлагаемой работы.
Цель работы.
Оценить влияние терапии реальдироном (ИФН-а2Ь) на показатели гуморального иммунитета, в том числе классического пути активации системы комплемента и систему интерферона при РА.
Задачи.
-
Выяснить характер изменений интерферонового статуса и гуморального иммунитета, в том числе системы комплемента, у больных РА.
-
Оценить клиническую эффективность использования реальдирона в сочетании с НПВП.
-
Оценить влияние терапии реальдироном и .метоф-.'ксатом ка шггерферонопый статус и изменения гуморального иммунитета, в той числе и систему комплемента, у больных РА.
-
Выработать показания к назначению реальднрона для терапии РА.
Научная новизна.
В представленном исследовании впервые на большом клиническом матсрнате показано зтстипіфуюгдєз т.и.нпс г езльдир ніг. (ИФЧ а2Ъ) ка функциональную активность компонентов классического пути комплемента. Не выявлено связи клинической эффективности терапии с нарушениями интерферонового статуса, стимулирующего влияния терапии реальдироном на продукцию ИФН-а и -у клетками периферической крови. Проверена оценка клинического действия и побочных эффектов реальднрона при РА и определена его эффективность в сравнении с метотрексатом.
Разработаны прогностические критерии развития гриппоподобного синдрома у больных РА при терапии реальдироном и побочных эффектов (в частности гриппоподобного синдрома).
Практическая ценность.
Проведенная работа позволила оценить эффективность использования реальднрона при РА. Сформулированы показания для применения реальднрона в комплексной терапии РА и прогностические критерии развития основного побочного эффекта терапии. Показана значимость определения функциональной активности компонентов классического пути комплемента и параметров интерферонового статуса для решения вопроса о назначении терапии РА реальдироном.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.
Апробация материалов работы.
Отдельные результаты исследования были представлены на 2-м Всероссийском съезде ревматологов (Тула, 1997); Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России (Москва. 1998); Международной Европейской конференции по системной красной волчанке (Австрия, Вена, 1999), на 8-й Европейской конференции молодых ученых в Шарите (Германия, Берлин, 1997).
Сведения о внедрении в практику.
Результаты диссертации используются в клинике Института ревматологии РАМН и при чтении лекций курсантам Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова.
Объем и структура диссертации.
