Введение к работе
Актуальность темы. ССЗ занимают первое место в структуре смертности населения. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достигнуть 25 миллионов (ВОЗ, 2009). Повышенные уровни атерогенных липидов и ЛП являются одними из важнейших ФР развития сердечно-сосудистой патологии. Клинические испытания свидетельствуют в пользу использования активной терапии статинами у пациентов с нарушениями липидного обмена (Арутюнов ГЛ., 2004). Учитывая тот факт, что фармакологическое лечение ГЛП проводится длительно, а часто пожизненно, очень важно уметь прогнозировать фармакодинамический эффект препаратов с целью выбора стартового лекарственного средства и его дозы. Одними из перспективных подходов в оптимизации фармакотерапии являются фармакокинетический и фармакогенетический методы, однако в реальной клинической практике такое тестирование применяется крайне редко (Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2008).
Еще одним актуальным подходом является прогнозирование фармакологического эффекта с помощью НС. Сочетание методов нейросетевого прогнозирования, фенотипирования по скорости окислительного метаболизма и типирования генов, ответственных за фармакокинетику статинов, представляет собой новый подход в определении эффективности и безопасности фармакотерапии ГЛП, что говорит об актуальности темы.
Цель работы: Изучение индивидуальных особенностей окислительного метаболизма, генетических маркеров фармакологического ответа и их влияния на гиполипидемический эффект статинов с целью выработки нового подхода в увеличении эффективности и безопасности фармакологической коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемий у больных ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования:
-
Исследовать динамику спектра липопротеидов сыворотки крови под влиянием симгала и липтонорма при 8-недельной фармакотерапии на фоне гиполипидемической диеты у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией;
-
Сравнить эффективность симгала и липтонорма в коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемий с учетом нейросетевого прогнозирования;
-
Оценить различия по половому признаку в реализации гиполипидемического эффекта симгала и липтонорма;
-
Изучить зависимость степени выраженности гиполипидемического эффекта и безопасности изучаемых препаратов от скорости окислительного метаболизма;
-
Оценить влияние носительства различных аллельных вариантов гена белка-транспортера статинов гликопротеина-Р на эффективность проводимой фармакотерапии;
-
Разработать практические рекомендации по оптимизации коррекции гиперлипидемий статинами-дженериками II и III поколения с учетом нейросетевого прогнозирования, определения фенотипа окислительного метаболизма и носительства определенных аллелей гена, ответственного за транспорт статинов.
Научная новизна исследования. Впервые получены теоретические и клинические результаты:
1) С помощью искусственных нейронных сетей выявлено, что
прогностическая эффективность липтонорма выше у больных ИБС с
выраженной гиперхолестеринемией, в то время как прогностическая
эффективность симгала выше у больных с умеренной гиперхолестеринемией и
низким уровнем ХС ЛВП.
2) Количественно оценена значимость факторов-предикторов
эффективности гиполипидемической коррекции статинами.
3) Выявлено, что у больных ИБС с гиперлипидемией не существует
выраженных тендерных различий в исходных уровнях липидного спектра и в
эффективности фармакологической коррекции статинами, что позволяет
одинаково успешно применять эти препараты у лиц любого пола, не
осуществляя поправок в суточных дозах.
4) Определено, что существует взаимосвязь гиполипидемического
эффекта статинов и фенотипа окислительного метаболизма, определенного по
показателям фармакокинетики препарата-маркера - эуфиллина, в связи с чем
появляется возможность подбора эффективной дозы до начала
фармакотерапии.
5) Показана перспективность фармакогенетического метода как способа
оптимизации режима дозирования статинов.
Практическая значимость. Дана сравнительная клиническая оценка эффективности гиполипидемических препаратов в лечении ИБС с ГЛП.
Выявленная в работе зависимость фармакологической активности симгала и липтонорма, подвергающихся биотрансформации ферментативными системами печени, от фенотипа окисления препарата-макрера эуфиллина, позволяет индивидуализировать лечение пациентов. Наличие у обследуемых пациентов генетических маркеров II фазы биотрансформации статинов (носительство аллельных вариантов гена MDR1, кодирующего синтез гликопротеина-Р), также позволяет оптимизировать фармакологическую коррекцию у больных ИБС с ГЛП в условиях персонализированной медицины.
Внедрение в практику. Основные положения диссертации внедрены и используются в клинической практике для лечения больных ИБС с ГЛП в отделениях кардиологического и терапевтического профиля МУЗ «Городская больница №1» г. Курска, МУЗ «Льговская ЦРБ» и МУЗ «Горшеченская ЦРБ» Курской области, ОГУЗ «Областная клиническая больница» г. Орла, МУЗ «Городская больница г .Московский». Полученные результаты используются в учебном процессе на терапевтических кафедрах ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», медицинского института ГОУ ВПО «Орловский государственный университет» и медицинского факультета ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет».
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГОУ ВПО КГМУ Росздрава в рамках комплексной темы «Разработка и совершенствование методов ранней диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных» (номер государственной регистрации 0120.0710379, сроки выполнения 2007-2012гг.).
Положения, выносимые на защиту:
І.Оценка патофункциональных изменений липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией на основе биохимических данных с использованием нейросетевого моделирования позволяет осуществлять выбор статина и его дозы.
-
Использование нейросетевого подхода позволяет количественно определить значимость предикторов выраженности гиполипидемического эффекта у больных.
-
Выявлена зависимость эффективности фармакотерапии от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости окисления препарата-маркера эуфиллина (аминофиллина) и экспрессии аллельных вариантов гена MDR1.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007), Юбилейной конференции, посвященной 175-летию СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), XIV-XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2007-2010), III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006, 2008). Доклады по результатам диссертационного исследования, представленные на конкурсах молодых ученых IV Национального конгресса терапевтов (Москва, 2009) и II Конгресса Международного общества фундаментальных и клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010) были признаны лучшими и награждены дипломом и грамотой конкурсов.
Апробация диссертации проведена на межкафедральной научно-практической конференции кафедр: клинической фармакологии, внутренних болезней №2, внутренних болезней факультета последипломного образования, пропедевтики внутренних болезней, фармакологии, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии; инфекционных болезней; биологии, медицинской генетики и экологии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Росздрава» 22 февраля 2010г.
Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 171 странице машинописного текста, иллюстрированного 27 таблицами и 53 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также библиографического указателя, включающего 111 отечественных и 110 зарубежных источников информации, касающихся темы диссертации.
