Введение к работе
Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) - является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний в России и характеризуется неудовлетворительными результатами лечения. Для повышения степени контроля уровня артериального давления (АД) и обеспечения главной цели лечения больных с АГ - предупреждения заболеваемости и смертности – рекомендуется активное использование комбинированной антигипертензивной терапии (ЕОК 2009г., ВНОК 2010г.). С этой целью могут применяться как свободные, так и фиксированные комбинации препаратов (ЕОК 2009г., ВНОК 2010г.). С позиции эффективности предложены рациональные комбинации разных групп препаратов оказывающих синергизм в гипотензивном и органопротективном действии.
Проблемой АГ является частое сочетание с метаболическими нарушениями (МН) - ожирением, дислипидемией, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, вплоть до развития сахарного диабета 2 типа (СД), иногда гиперурикемией, что расценивается как метаболический синдром (МС) и требует коррекции не только АД, но и метаболических нарушений (Scheen A. J., 2007). При этом важно, чтобы применяемые антигипертензивные препараты и их комбинации на оказывали негативного влияния на имеющиеся метаболические нарушения и не вызывали новых.
Некоторые классы антигипертензивных препаратов являются метаболически нейтральными; к ним относятся: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), антагонисты кальция. Другие антигипертензивные препараты, в первую очередь тиазидные диуретики и b-блокаторы, наоборот, увеличивают риск метаболического синдрома (МС) через изменения липидного и/или углеводного обмена, что описывается как «лекарственный метаболический синдром» (Scheen A.J., 2007; Ernsberger P., ., 2006). Пациентам с высоким риском развития метаболических нарушений рекомендуется избегать назначения препаратов, неблагоприятно влияющих на обменные процессы, а также их комбинации (b-блокаторы + тиазиды). Вместе с тем, до конца не ясна значимость неблагоприятных метаболических расстройств, вызываемых b-блокаторами и тиазидными диуретиками, при их использовании в комбинациях с метаболически нейтральными антигипертензивными препаратами. Сравнительных исследований, посвященных изучению метаболических эффектов и объединявших несколько различных комбинаций антигипертензивных препаратов, не проводилось. Имеются лишь отдельные исследования, результаты которых не были подвергнуты систематическому анализу.
Нарушения функции почек часто встречаются у пациентов с АГ, особенно в сочетании с сахарным диабетом (СД) и другими заболеваниями. Вовлечение поражения почек при АГ делает необходимой разработку единых подходов к ведению пациентов с выявленной хронической болезнью почек (ХБП), особенно в плане раннего предупреждения хронической почечной недостаточности (ХПН). В этой связи, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривается в качестве главного маркера неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний и лежит в основе понятия «хроническая болезнь почек» и концепции кардиоренального и реноваскулярного континиума. ВНОК (2008 г.)
Сочетание АГ и метаболического синдрома (МС) неблагоприятно влияет на функцию почек, увеличивая вероятность развития ХБП не менее чем в 2,6 раза (ВНОК и НОНР 2008г.). Изучение взаимосвязей ХБП с МС позволяет утверждать, что высокая распространенность снижения СКФ в общей популяции определяется, главным образом, нефропатиями метаболического генеза - диабетического, уратного, ассоциированного с ожирением, а также гипертоническим нефроангиосклерозом (ВНОК и НОНР 2008г ).
Эффективный контроль уровня АД замедляет прогрессирование ХБП и скорость наступление терминальной ХПН (Jafar T.H., Stark P.C., Schmid C.H., 2003). По результатам нескольких мета-анализов ингибиторы АПФ (и-АПФ) и антагонисты рецепторов АТII (АРА II) показали преимущества перед другими классами антигипертензивных препаратов в предупреждении главных почечных исходов (удвоения креатинина, развития терминальной стадии ХПН) в смешанной группе пациентов с АГ, СД и нефропатией (Casas , Chua , Loukogeorgakis , Vallance ., 2005). При изучении частоты развития почечных исходов в популяции пациентов с АГ были получены противоречивые результаты по нефропротективному эффекту и-АПФ/АРА II. В группе больных с АГ отягощенной ХБП (n=1860 больных, 11 РКИ), было выявлено преимущество и-АПФ в замедлении наступления терминальной стадии ХПН (ОР=0,69) и комбинированной конечной точки (терминальная ХПН+удвоение креатинина) – ОР=0,70 перед другими классами препаратов (., ., . et al.,2001). Тогда, как в группе пациентов с АГ без нарушений функции почек преимущества применения и-АПФ/АРА II в снижении частоты главных почечных исходов не были доказаны (Hsu C. Y., 2001; Daien V., Duny Y., Ribstein J. et al., 2012); кроме того комбинация и-АПФ и АРАII, наоборот, повышает риск нарушения функции почек (Mann J.F.E., Schmieder R.E., McQueen M. et al.,2008). Изучение нефропротективных эффектов других классов антигипертензивных препаратов, например тиазидных диуретиков выявило, наоборот, их способность к повышению уровня креатинина и снижению СКФ (Fukuda M., Kimura G., 2006). Исследования по изучению влияния b-блокаторов на функцию почек немногочисленны и противоречивы, хотя закрепилось мнение что они ухудшают функцию почек.
Представляет интерес изучение влияния разных схем комбинированной антигипертензивной терапии на функцию почек у пациентов с АГ.
Цель исследования: Оценить клиническую эффективность и безопасность комбинированной терапии (фиксированных и свободных комбинаций) у пациентов с АГ.
Задачи исследования:
-
Оценить клиническую эффективность антигипертензивного эффекта 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным офисных измерений АД, СМАД, регрессионно-факторного анализа.
-
Оценить влияние на липидный, углеводный, пуриновый обмен 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным б/х крови (общий холестерин,ТГ, глюкоза, мочевая кислота), регрессионно-факторного анализа.
-
Оценить влияние на функцию почек 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным б/х крови (креатинин), СКФ.
-
Провести сравнение выраженности антигипертензивного эффекта, метаболических эффектов 7 комбинаций антигипертензивных препаратов у больных с АГ с помощью регрессионно-факторного анализа.
-
Провести регрессионно-факторный анализ влияния клинических, метаболических, гендерных факторов и факторов фармакотерапии (препараты, дозы) на развитие метаболических нарушений.
Новизна исследования:
Проведена сравнительная оценка антигипертензивной эффективности 7 разных комбинаций (фиксированных комбинаций и свободных комбинаций) по данным регрессионно-факторного анализа. Получено, что гипотензивный эффект лучше у препаратов Теночек, Тарка, Логимакс, Нолипрел и свободных комбинаций и-АПФ +ГХТ, Л+Т; хуже свободная комбинация Мет+ГХТ. Проведена сравнительная оценка влияния 7 разных комбинаций (фиксированных комбинаций и свободных комбинаций) на метаболические показатели по данным регрессионно-факторного анализа. Получено, что улучшают метаболические показатели препарат Тарка; ухудшают свободная комбинация Мет+ГХТ. Впервые изучено влияние факторов (холестерина, ТГ, глюкозы, мочевой кислоты) на достижение гипотензивного эффекта при использовании 7 разных схем антигипертензивной комбинированной терапии по данным регрессионо-факторного анализа. Выявлена взаимосвязь лабораторных метаболических показателей и их динамики с уровнем АД на фоне комбинированной антигипертензивной терапии. Гипергликемия и гиперурекемия способствуют повышению АД. Впервые изучено влияние на СКФ 7 разных комбинаций. Выявлено, что повышает лучше всего СКФ препарат Теночек, снижает сильнее всех СКФ свободная комбинация Мет+ГХТ.
Впервые изучено влияние доз препаратов (тиазидного диуретика, b- блокатора, и-АПФ) в составе комбинированной терапии на развитие метаболических нарушений и функцию почек по данным регрессионно-факторного анализа. Выявлено, что полные дозы диуретика и b- блокатора в комбинированной терапии имеют дополнительное отрицательное влияние на показатели липидного и углеводного обмена, а полные дозы и-АПФ в комбинированной терапии, наоборот, дополнительное положительное влияние на показатели липидного и углеводного обмена. Выявлено, что полные дозы диуретика в комбинированной терапии имеют дополнительное отрицательное влияние на функцию почек, а полные дозы и-АПФ и b- блокатора в комбинированной терапии, наоборот, дополнительное положительное влияние на функцию почек.
Впервые изучены гендерные особенности комбинированной антигипертензивной терапии у больных с АГ по данным регрессионо-фактороного анализа. Выявлено, что лучший гипотензивный эффект у мужчин комбинация b- блокатор+ антагонист кальция, у женщин комбинация с и-АПФ.
Практическое значение: проведена комплексная оценка клинической эффективности и безопасности различных схем антигипертензивной комбинированной терапии.
Показано, что изученные схемы комбинированной антигипертензивной терапии различаются по влиянию на уровень АД, липидный, углеводный обмен. Наиболее выражен антигипертензивный эффект и благоприятное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмен у препарата Тарка. А неблагоприятное влияние на углеводный, липидный обмен у свободной комбинации b- блокатор+ ГХТ. В комбинации и-АПФ+ диуретик имеет неблагоприятное влияние на липидный обмен и благоприятное влияние на углеводный обмен свободная комбинация и-АПФ+ ГХТ. Препарат Нолипрел, наоборот, благоприятное влияние на липидный обмен и неблагоприятное влияние на углеводный обмен. и-АПФ нивелируют эффекты диуретика, на уровень холестерина и глюкозы. В препарате Нолипрел, дозы и-АПФ меньше средней терапевтической, что не позволяет полностью нейтрализовать неблагоприятный метаболический эффект индапамида. В комбинации b- блокатор + антагонист кальция препарат Логимакс имеет благоприятное влияние на липидный и углеводный обмен, а препарат Теночек, наоборот, имеет неблагоприятное влияние на липидный и углеводный обмен.
Полные дозы и-АПФ имеют дополнительное благоприятное влияние на показатели липидного и углеводного обмена, полные дозы b- блокатора и диуретика имеют дополнительное неблагоприятное влияние на показатели липидного и углеводного обмена.
Полученные результаты могут использоваться для дифференцированного подхода к подбору комбинированной терапии у пациентов с АГ с учетом наличия метаболических нарушений и способствовать повышению эффективности и метаболической безопасности лечения. Пациентам с АГ и метаболическими нарушениями следует рекомендовать фиксированные препараты Тарка, Логимакс и комбинацию лацидипин + телмисартан, пациентам с АГ и гипергликемией следует рекомендовать комбинацию телмисартан +лацидипин.
Выявлены гендерные особенности комбинированной антигипертензивной терапии, что позволяет оптимизировать лечение пациентов с АГ. Мужчинам следует рекомендовать комбинацию b- блокатор+ АК (фиксированный препарат Логимакс), а женщинам следует рекомендовать комбинации, включающие и-АПФ.
Пациентам с нарушенной функцией почек (со сниженной СКФ) следует избегать комбинацию b- блокатор+ ГХТ и рекомендовать препараты Теночек и Нолипрел (увеличивающие СКФ).
Внедрение в практику: основные положения и результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику терапевтических отделений ГКБ № 6 г. Москвы, а также используются для преподавания студентам, слушателям ФУВа кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова.
Апробация работы: Результаты проведенного исследования доложены на научной конференции кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России при участии врачей ГКБ № 6 г. Москвы 14 ноября 2012г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, состоящей из 8 частей, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 57 таблицами, 5 рисунками, 33 диаграммами. Список литературы включает в себя 164 источника, из которых 54 отечественных и 110 зарубежных источников.
