Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. К патогенезу доброкачественных стенозов пищевода 10
1.2. Фармакотерапия доброкачественных стриктур пищевода 27
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Общая характеристика больных 39
2.2. Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) 46
2.3. Определение концентрации цитокинов 47
2.4. Рентгенологическое исследование 47
2.5. Эндоскопическое исследование 48
Глава 3. Фармакотерапевтическое влияние тизоля при доброкачественных стриктурах пищевода 50
3.1. Влияние тизоля на гемостаз у больных с доброкачественными стенозами пищевода 55
3.2. Влияние тизоля на показатели перекисного окисления липидов, активность каталазы и супероксиддисмутазы 59
3.3. Влияние тизоля в составе комплексной фармакотерапии больных с пептическими стриктурами пищевода 63
3.4. Особенности течения пептических стенозов пищевода на фоне применения тизоля в составе комплексной фармакотерапии у больных .64
3.5. Гистологическая картина стенозов пищевода 66
Глава 4. Иммунологическая реактивность у больных с доброкачественными стриктурами пищевода 87
4.1. Иммунитет у больных со стенозами пищевода 87
4.2. Иммунологическая реактивность у больных с пептическими стенозами пищевода 92
4.3. Коррекция тизолем иммунологического статуса у больных с доброкачественными стенозами пищевода 93
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 95
Заключение 99
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Список литературы 106
- Фармакотерапия доброкачественных стриктур пищевода
- Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)
- Влияние тизоля на показатели перекисного окисления липидов, активность каталазы и супероксиддисмутазы
- Коррекция тизолем иммунологического статуса у больных с доброкачественными стенозами пищевода
Введение к работе
Актуальность проблемы. Фармакотерапия доброкачественных стриктур пищевода до настоящего времени остается актуальной медико-социальной и медико-экономической проблемой (Черноусов и др., 1991; Скворцов и др., 1997; Абакумов и др., 2008; Selighsohn et al., 1995). Прием внутрь «агрессивных» факторов (кислотный, щелочной, термический и др.) или эндогенных (рефлюкс) вызывает различные структурные изменения пищевода (Бурмистрова, 1997; Балуда, 1999), которые сопровождаются активацией процессов свободнорадикального окисления биомембран (Жолнин и др., 1995; Васильев, 2002), развитием функциональной недостаточности иммунной системы, нарушением в системе гемостаза (Новиков, 2000; Баяковская, 2006; Дмитриева, 2009). За последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению заболеваемости и значительных затрат на лечение данной категории больных: от 700,0 млн. до 3,1 млрд. долларов в год (Статистические…, 2000; Охлобыстин, 2001; Циммерман и др., 2006). Во многих странах мира, в том числе, России, наблюдается положительная корреляция между смертностью и патологией пищевода (Долгоруков и др., 2000; Исаков, 2003; Stepp et al., 1998; Penadini, 2000; Laine, 2002).
Сегодня в клинической медицине используется ряд методов лечения повреждений и заболеваний пищевода (Новиков, 2000; Бирагова, 2002), однако частота развития побочных эффектов достигает 40 % и более (Очиров и др., 2003; Ходжиев и др., 2006). В настоящее время применение в клинической практике традиционных методов лечения доброкачественных стриктур пищевода не обеспечивает достаточно эффективной фармакотерапии указанной нозологической формы, в связи с чем требуется дальнейшая разработка рациональных методов лечения стенозов пищевода.
Все большее внимание исследователей привлекают препараты, которые могут быть использованы в комплексном лечении больных со стриктурами пищевода различной этиологии. Такими средствами считаются органические соединения, которые являются эффективными биостимуляторами тканевых процессов и характеризуются малой токсичностью (Емельянов и др., 2001; Ларионов, Емельянова, 2003). Одним из представителей металлокомплексных соединений является аквакомплекс глицеросольвата титана – тизоль. Это препарат, представляет собой густую непрозрачную, тягучую массу белого цвета с сероватым оттенком, со слабым специфическим запахом. Тизоль хорошо сочетается с различными растворами и мазями, обладает выраженным противовоспалительным свойством. Регистрационный № Р 001667/01-010807. Препарат в максимально высоких концентрациях и дозах не вызывает летального исхода при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении мышам и крысам (Ларионов и др., 2003).
Цель исследования: Определить фармакотерапевтическую эффективность тизоля при комплексном лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода.
Задачи:
- Определить влияние тизоля на процессы регенерации слизистой оболочки при доброкачественных стриктурах пищевода при бужировании;
- Оценить антиоксидантную и иммуномодулирующую активности исследуемого препарата и влияние его на систему гемостаза у больных со стенозами пищевода;
- Установить основные механизмы фармакотерапевтической эффективности тизоля на фоне бужирования стриктур пищевода.
Научная новизна. В работе установлена выраженная фармакотерапевтическая эффективность препарата тизоль при комплексном лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода. Показано, что при эрозиях, эзофагитах, после бужирования стриктур пищевода тизоль предупреждает развитие отека слизистой оболочки пищевода, способствует ее регенерации без образования грубого рубца и деформации органа. В основе обнаруженного фармакотерапевтического влияния тизоля лежат иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства, а также благоприятное влияние на свертывающую систему крови у больных с доброкачественными стриктурами пищеводами.
Практическая значимость. Показана целесообразность и эффективность местного применения тизоля при комплексном лечении больных с доброкачественными стенозами пищевода. Основные положения диссертационной работы включены в учебный процесс на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии; госпитальной хирургии медицинского факультета Бурятского государственного университета. Результаты исследования внедрены в практику работы хирургического отделения Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко (г. Улан-Удэ).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Трансэндоскопическое местное применение тизоля при лечении больных с доброкачественными стриктурами пищевода ускоряет репаративные процессы в слизистой оболочке пищевода и сокращает сроки лечения.
-
Тизоль обладает иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами, оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза у больных со стенозами пищевода.
-
Фармакотерапевтическая эффективность тизоля обусловлена его противовоспалительным и регенерирующим действием.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, том числе 2 работы - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены в виде докладов на заседаниях научного общества фармакологов и хирургов (Улан-Удэ, 2007; 2008; 2009); международной медицинской научной конференции АРВМ КНР и Бурятии (г. Маньчжурия, 2007); научно-практической конференции «Эпидемиология основных неинфекционных заболеваний на Севере и в Сибири» (Красноярск, 2008); Пленуме правления проблемной комиссии (Иркутск, 2009).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, собственных результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 184 литературных источников, из них 144 - отечественных авторов и 40 – на иностранных языках.
Фармакотерапия доброкачественных стриктур пищевода
Расширение стриктуры пищевода, как монотерапия, неизбежно ведет к рецидивирующему рефлюксу, а в сочетании с медикаментозным лечением приводит к удовлетворительным результатам у 87% больных (Palmer, 1968).
Консервативное медикаментозное лечение рубцовых стриктур не имеет самостоятельного значения. Оно может предшествовать одному из более радикальных методов лечения и преследует цель улучшить общие и местные условия для его проведения.
Collen, M.S. (1990) из медикаментозных препаратов рекомендовали принимать: цитопротекторы, блокаторы Н2 - рецепторов гистамина, блокаторы протонной помпы, прокинетические препараты. Для профилактики заболеваний Аляутдин и др., (2003), Косолапов и др., (2001) рекомендовали применять лекарственные средства растительного происхождения.
Антацидные препараты нейтрализуют соляную кислоту, инактивируют пепсин, адсорбируют желчные кислоты и лизолицетин, стимулируют секрецию бикарбонатов, оказывают цитопротективное действие, улучшают эзофагеальное очищение и ощелачивание желудка, что способствует повышению тонуса нижнего эзофагеального сфинктера.
Жидкие формы антацидных препаратов, в частности, не всасывающиеся антациды трех поколений: фосфалюгель (фосфат алюминия в комбинации с антипептиком агар-агаром); алюминиево-магниевые антациды (маалокс, миланта, мегалак и др.); алюминиево-магниевые антациды в сочетании с алгиновой кислотой (топалкан, топаал, гавискон). Добавление ионов магния и алгиновой кислоты за счет пенообразования увеличивает время нахождения антацида в желудке и флотирующий (плавающий) эффект препарата над желудочным содержимым. При каждом эпизоде рефлюкса антацид, в силу своей легкости, первым попадает в пищевод, защищая его слизистую оболочку и создавая рН, при котором кислые желудочные протеазы (пепсин и гастриксин) не активны. Кроме того, наличие в препаратах агар-агара или алгиновой кислоты (ее получают из морских водорослей) обеспечивает их пепсинсвязывающее действие. Ионы алюминия, находящиеся в антациде, обладают цитопротективным эффектом, так как используются в ферментных системах слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, участвующих в синтезе простагландинов. Последние способствуют устранению микроциркулярных расстройств слизистой оболочки и, через стимуляцию аденилатциклазы мукоидных клеток, синтезу протективных белков слизи (Черноусов, 1999).
Существенное достоинство антацидов — быстрота их действия, поэтому эти препараты следует рассматривать как средство неотложной помощи, прежде всего, для устранения или снижения интенсивности изжоги, в меньшей степени для ликвидации боли за грудиной или в эпигастральной области. Недостаток антацидов - кратковременность их действия (1,5-2,5 ч) и сложность применения (4-5 раз в день через 30-40 мин после еды или за 30 мин до еды).
Прокинетики. Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропилорической моторики, что приводит к ускоренной эвакуации желудочного содержимого и повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, уменьшению количества гастроэзофагеальных рефлюксов и времени контакта желудочного содержимого со слизистой пищевода, улучшению эзофагеального очищения и устранению замедленной желудочной эвакуации. Метоклопрамид -представитель первого поколения прокинетиков, неселективный антагонист дофаминергических рецепторов, действует через триггерные зоны мозга, в результате чего повышается тонус нижнего пищеводного сфинктера, высвобождается ацетилхолин в пищеварительном канале, ускоряется опорожнение желудка, улучшается моторно-эвакуаторная функция пищевода, тонкой и толстой кишки (Ванцян и др., 1971). Прокинетики второго (селективные блокаторы дофаминергических рецепторов) — домперидон (мотилиум) - и третьего поколения - цизаприд (координакс, пропульсид, перистил, цизап) - не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому обычно лишены побочных эффектов, свойственных метоклопрамиду. Важно отметить, что мотилиум нельзя сочетать по времени с антацидами, так как для его всасывания необходима кислая среда, и с антихолинергическими препаратами, которые нивелируют эффект мотилиума. Наиболее эффективен препульсид (цизаприд, координакс, перистил). Он является гастроинтестинальным прокинетиком, лишенным антидопаминергических свойств. В основе его механизма действия лежит непрямое холинергическое воздействие на неиромышечный аппарат желудочно-кишечного тракта. Препульсид повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, увеличивает амплитуду сокращений пищевода и ускоряет эвакуацию содержимого желудка. В то же время препарат не влияет на желудочную секрецию, поэтому при рефлюкс-эзофагите его лучше комбинировать с антисекреторными препаратами Михайлова, 1998; Mutaf., 1996 и др.). Изучается прокинетический потенциал ряда других препаратов: сандостатина, леупролида, ботокса, а также действующих через серотониновые рецепторы 5-НТЗ и 5-НТ4 (селективного агониста 5-НТ4-рецепторов тегасерода, хорошо зарекомендовавшего себя при лечении синдрома раздраженного кишечника). Антисекреторные препараты. Целью антисекреторной терапии является уменьшение повреждающего действия кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода. В лечении используют блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы (ИПП).
В настоящее время доступны пять классов Н2-блокаторов: циметидин (I поколение), ранитидин (И поколение), фамотидин (III поколение), низатидин (аксид) (IV поколение) и роксатидин (V поколение). Наиболее широко применяются препараты из групп ранитидина (ранисан, зантак, ранитин) и фамотидина (квамател, ульфамид, фамосан, гастросидин). Они эффективно снижают базальную, ночную, стимулированную пищей и лекарственными средствами секрецию хлористоводородной кислоты в желудке, ингибируют секрецию пепсинов. Фамотидин предпочтительнее, т.к. вследствие большей селективности и меньшей дозировки действует более длительно и не оказывает побочных эффектов, присущих ранитидину. Фамотидин эффективнее цимитидина в 40 раз, ранитидина - в 8 раз. В однократной дозе 40 мг он снижает ночную секрецию на 94%, базальную - на 95%. Кроме того, фамотидин стимулирует защитные свойства слизистой оболочки путем увеличения кровотока, продукции бикарбонатов, синтеза простагландинов, усиления репарации эпителия. Продолжительность действия 20 мг фамотидина — 12 часов, 40 мг — 18 часов (Михайлова, 1998; Sudhu., 1996 и др.)
Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)
В сыворотке крови проводили методом осаждения полиэтиленгликолем с молекулярной массой 6000 (ПЭГ 6000). Результаты оценивали на фотометре «ВЮТЕХ ELX 800» и выражали в единицах оптической плотности раствора (ед.опт.пл.). Фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови определяли по их способности поглощать частицы латекса диаметром 1,66 МК. Подсчитывали процент активных фагоцитов (фагоцитарный показатель). Микроскопирование осуществляли в иммерсионной системе светового микроскопа «Nikon». Концентрацию иммуноглобулинов классов G, А, М определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем для количественного определения иммуноглобулинов в сыворотке крови производства ЗАО «Вектор — Бест» (Новосибирск). Измерение производилось на фотометре вертикального сканирования ВЮТЕК ELX 800 (США) при длине волны 450 нм. Оценивали количественное содержание в периферической крови зрелых Т-лимфоцитов (СД+), субпопуляций Т-хелперов (СД4+) и Т-киллеров (СД8+), В-лимфоцитов (СД21+), натуральных киллеров (СД16+). Для получения дополнительной информации рассчитывали абсолютные показатели содержания СД 4+, СД8+, лейкоцитарно-лимфоцитарный индекс (отношение количества лейкоцитов к общему количеству лимфоцитов), соотношение Т- и В - клеток (СДЗ+/СД21+). Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), цитокинов (ИЛ-1бетта, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-альфа, ИФ-у) и иммуноглобулинов G, А, М оценивали на фотометре «ВЮТЕК» EL- 800(США), длинна волн 450нм. Рентгенологическое исследование проведено 75 пациентам, из них у 35-с сернокислым барием (с доброкачественными Рубцовыми стриктурами пищевода), при выраженной дисфагии — с водорастворимыми контрастными средствами - у 35 пациентов. Использование последнего (водорастворимый контраст) применяли у больных с послеожоговыми Рубцовыми изменениями глотки и входа в пищевод, т.к. из-за нарушения акта глотания контрастное вещество часто попадало в дыхательные пути. На рентгенограммах определяли уровень стеноза пищевода, степень и протяженность стриктуры. При рентгенологическом методе исследования определяли верхний уровень рубцового стеноза, степень сужения пищевода и протяженность стриктуры, состояние желудка и двенадцатиперстной кишки; позволяло выявить пищеводно-респираторные свищи и дивертикулы, при которых эндоскопическое обследование и вмешательство проводят с особой осторожностью во избежание возникновения серьезных осложнений (Рубайлов и др., 1991; Жураев и др., 1996). Эндоскопия - имеет большое значение в диагностике стенозов пищевода. При его стриктурах очень важно установить, вовлечены ли в рубцовый процесс глотка и вход в пищевод. Если при использовании данного эндоскопа удается преодолеть область стриктуры, то оцениваются состояние слизистой оболочки и протяженность стеноза, осматриваются нижележащие отделы пищевода, а затем желудок и двенадцаперстная кишка. Выделяют четыре степени сужения пищевода (Скворцов, 1997): I степень - диаметр просвета пищевода в зоне стриктуры 9-11 мм, удается провести через зону сужения гастроинтестинальный эндоскоп среднего калибра; II степень - диаметр просвета 6-8 мм, удается провести через стриктуру бронхофиброскоп; III степень - диаметр просвета в зоне сужения 3-5 мм, удается провести через область стеноза ультратонкий эндоскоп; IV степень - диаметр просвета пищевода в зоне стриктуры 0-2 мм, не удается провести через стеноз даже ультратонкий фиброскоп.
Подобное разделение стриктур пищевода по степени сужения представляется целесообразным еще и потому, что оно коррелирует с получившей распространение в последние годы шкалой В own для определения степени дисфагии.
Безусловно, полного совпадения степени сужения и степени дисфагии быть не может, так как проходимость пищи и жидкости зависит не только от диаметра просвета пищевода и протяженности его сужения, но и от локализации стриктуры, сохранения перистальтики, эластичности стенок пищевода, выраженности сопутствующего воспаления, степени дилатации супрастенотического отдела, рефлюксов и других факторов.
Исследуемым больным проводилась фиброэзофагогастроскопия с биопсией для изучения морфологических изменений. Активность воспалительного процесса определяли по степени выраженности слизистой пищевода: слизистая последнего, желудка неравномерно отечная, очаговая гиперемия в виде небольших пятен - I степень; слизистая на большом протяжении до 1\3 пищевода, циркулярно-отечная, гиперемированна, с участками подслизистых кровоизлияний, при контакте с тубусом кровоточит — Пет., наряду с описанными выше изменениями выявляются эрозии, очаговая гиперемия на различных участках пищевода, неравномерно и неодинаковой протяженности кверху по грудному отделу, иногда имеются ярко-розовой окраски слизистая пищевода («языки пламени») - III степень тяжести. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета компьютерных программ Microsoft Windows ХР Professional версия 2002. Достоверность различий при сравнении средних значений определяли по критерию t - Стьюдента. Данные представлены в виде М+т. Различия считали достоверными при р 0.05.
Влияние тизоля на показатели перекисного окисления липидов, активность каталазы и супероксиддисмутазы
Эндоскопия - имеет большое значение в диагностике стенозов пищевода. При его стриктурах очень важно установить, вовлечены ли в рубцовый процесс глотка и вход в пищевод.
Если при использовании данного эндоскопа удается преодолеть область стриктуры, то оцениваются состояние слизистой оболочки и протяженность стеноза, осматриваются нижележащие отделы пищевода, а затем желудок и двенадцаперстная кишка. Выделяют четыре степени сужения пищевода (Скворцов, 1997): I степень - диаметр просвета пищевода в зоне стриктуры 9-11 мм, удается провести через зону сужения гастроинтестинальный эндоскоп среднего калибра; II степень - диаметр просвета 6-8 мм, удается провести через стриктуру бронхофиброскоп; III степень - диаметр просвета в зоне сужения 3-5 мм, удается провести через область стеноза ультратонкий эндоскоп; IV степень - диаметр просвета пищевода в зоне стриктуры 0-2 мм, не удается провести через стеноз даже ультратонкий фиброскоп. Подобное разделение стриктур пищевода по степени сужения представляется целесообразным еще и потому, что оно коррелирует с получившей распространение в последние годы шкалой В own для определения степени дисфагии.
Безусловно, полного совпадения степени сужения и степени дисфагии быть не может, так как проходимость пищи и жидкости зависит не только от диаметра просвета пищевода и протяженности его сужения, но и от локализации стриктуры, сохранения перистальтики, эластичности стенок пищевода, выраженности сопутствующего воспаления, степени дилатации супрастенотического отдела, рефлюксов и других факторов.
Исследуемым больным проводилась фиброэзофагогастроскопия с биопсией для изучения морфологических изменений. Активность воспалительного процесса определяли по степени выраженности слизистой пищевода: слизистая последнего, желудка неравномерно отечная, очаговая гиперемия в виде небольших пятен - I степень; слизистая на большом протяжении до 1\3 пищевода, циркулярно-отечная, гиперемированна, с участками подслизистых кровоизлияний, при контакте с тубусом кровоточит — Пет., наряду с описанными выше изменениями выявляются эрозии, очаговая гиперемия на различных участках пищевода, неравномерно и неодинаковой протяженности кверху по грудному отделу, иногда имеются ярко-розовой окраски слизистая пищевода («языки пламени») - III степень тяжести.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета компьютерных программ Microsoft Windows ХР Professional версия 2002. Достоверность различий при сравнении средних значений определяли по критерию t - Стьюдента.
Перечень научных концепций (обзор литературы) и данных по лечению доброкачественных стриктур пищевода свидетельствуют о многих нерешенных проблемах, которые вызывают необходимость дальнейших исследований. Исходя из научной и практической актуальности, проблемы стенозов пищевода и их последствия, нам представляется перспективным изучение новых эффективных и более экономичных лекарственных средств в комплексном лечении данного контингента больных.
Основным методом консервативного лечения больных с доброкачественными стриктурами пищевода до настоящего времени считается бужирование, которое проводят на фоне медикаментозной терапии, за 1-2дня до начала манипуляции. В комплекс консервативной терапии включали назначение специальной диеты, спазмолитические и местно действующие противовоспалительные препараты, антибиотики и симптоматические мероприятия.
Пища у больных была механически и химически щадящей, обычно полужидкой. Этим требованиям отвечал стол №1а или специально подобранный набор - «пищеводный» стол, включающей в себя полужидкие каши, разваренные супы, сваренное и промолотое мясо, мясные суфле, муссы и т.п. Обязательно в эту пищу добавляли сливки и сырые яйца.
Для устранения клинического комплекса дисфагии назначались спазмолитические препараты: инъекции папаверина, но-шпы. При выраженных спазмах во время глотания, обильной саливации назначали инъекции атропина. Для уменьшения воспалительных явлений в пищеводе назначали 0,5 - 1% р-р новокаина внутрь по 15мл 5-6 раз в день, а иногда и чаще, пентоксил - по 0.1 3-4раза в день. Перорально назначали порошкообразные формы антибиотиков (пенициллин, левомицетин, тетрациклин и др.), антисептические растворы.
Для увеличения продолжительности контакта антибиотиков со стенкой пищевода использовали предложение проф. И.М. Круковера: больные пьют пенициллин и другие антибиотики, взбитые в яичном белке. Для компенсации нарушений гемостаза применяли плазму, кровь, белковые препараты (полиамин, альвезин, аминопептид, р-ры протеина, альбумина и т.п.), жировые эмульсии, растворы глюкозы 5-13% концентрации, полиионные растворы (Рингера, Дерроу и др.). После нормализации диуреза на цифрах не менее 1л/сут и восстановления питания через рот инфузии жидкостей прекращали или уменьшали их количество. К симптоматическим мероприятиям относили также введение витаминов С, Вь Вб, и др., по показаниям применяли кардиотонические и др. препараты.
Коррекция тизолем иммунологического статуса у больных с доброкачественными стенозами пищевода
На фоне местного применения тизоля в составе комплексной фармакотерапии больных 2 и 3 групп уменьшалась инфильтрация тканей, в меньшем количестве выявлялись эрозии и дефекты слизистой оболочки пищевода (после бужирования); практически полная эпителизация раневых поверхностей пищевода отмечалась у 6 (4,4 %) больных после 2-3-х сеансов введения тизоля, у 17 (12,4 %) пациентов - после 5 сеансов, у 41 (29,9 %) пациентов - после 6 сеансов. У остальных больных указанных групп полное восстановление слизистой отмечалось к 7 — 10 дню после начала комплексной терапии с включением тизоля.
После двух - трех сеансов введения тизоля во 2 и 3 группах дисфагия уменьшалась у 21 (15,3%) пациента, болевой синдром - у 85 (62,0%) больных, тяжесть в желудке — у 14 (66,4%) больных. После 5-6-ти сеансов лечения практически исчезали основные симптомы болезни у больных 2 и 3 групп, а у больных 1 группы указанные симптомы сохранялись до 10-14 суток. Особенно был выражен болеутоляющий эффект препарата тизоль у больных с сопутствующей язвенной болезнью, а также в меньшей степени проявлялись изжога и снижалась выраженность анемического синдрома.
Содержание общего холестерина (ОХ) в крови существенно не изменилось на протяжении всего периода наблюдения. У больных с доброкачественными стриктурами пищевода содержание ЛПНП и ЛПОНП превышало исходные значения, соответственно, на 1,9 и в 1,9 раза. После лечения ЛПНП и ЛПОНП превысило исходные значения, соответственно в 2,0 и 1,8 раза, что могло быть связано с усилением синтеза основных транспортных форм липидов ЛПОНП и ЛПНП для восстановления энергетического резерва и пластического субстрата клеточных мембран (Белова и др., 2000).
Содержание ЛПВП снижалось относительно исходного уровня на 37,5% и 41% соответственно, что связано, возможно, с усиленной отдачей эфиров липопротеидами высокой плотности липопротеидам низкой плотности (Мусил, 1985).
Таким образом, анализ данных комплексной фармакотерапии больных со стенозами пищевода показал, что включение тизоля в комплексную терапию больных с ожоговыми стриктурами пищевода сопровождается снижением воспалительной реакции, ускорением регенерации, снижением интенсивности свободнорадикальных процессов, повышением активности ферментов антиоксидантной защиты организма и нормализацией липидного обмена. Благодаря этому обеспечивается выраженный фармакотерапевтический эффект.
Перечисленные показатели целесообразно использовать как тест для оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий.
Пептические ожоги пищевода сопровождаются интенсификацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижением антиоксидантной активации плазмы крови (Щербатых и др., 2005).
В лечении свободнорадикальных патологий важное место принадлежит антиоксидантним препаратам. Первичный механизм действия последних заключается во взаимодействии с продуктами свободнорадикального окисления (СРО) - активными радикалами или гидроперекисями, а также с ионами металлов переменной валентности (Бурлакова и др., 1985; Панкин и др., 2004; Stephens et al, 1996).
Авторами (Годжелло и др., 2001; Тюкавкина, 2002; Такео, 2001) установлено, что вследствие рационального сочетания и особенностей электронного и стереохимического строения углеродного скелета и расположения в нем кислородсодержащих заместителей в молекулах флавоноидных соединений имеется система сайтов, обеспечивающая многофункциональность механизма их антиоксидантного действия.
Представленные в таблицах клинические и биохимические показатели обеих групп до и после лечения отражают положительную динамику клинических симптомов и лабораторных данных (повышение АЧТВ на 6%, снижение уровня фибриногена на 20%, достоверно увеличение в крови ЛПВП, р 0,05). Уровень продуктов ПОЛ под действием тизоля заметно снижался (у 62% больных уровень МДА приблизился к таковому у практически здоровых лиц), ДК снизился у 84% пациентов.
Переносимость препарата была хорошей. Побочные эффекты не отмечены. Существует мнение, что нормализация липидного спектра крови под действием тизоля обусловлена способностью препарата взаимодействовать с липидными перекисями, выступая в роли «ловушки» свободных радикалов и устраняя ингибирующее действие липопероксидов на ключевой фермент катаболизма холестерина в печени — микросомаланую 7-альфа-гидроксилазу; снижать инсулинрезистентность периферических тканей и печени, обеспечивая повышение активности печеночной и липопротеиновой липазы (Laine, 2002).
Большинство авторов связывают действие тизоля с его антиоксидантной активностью (Козин, 2007; Korkina и др., 1997; Sarbia et al, 2005).
Структура аквакомплекса глицеросольвата титана — тизоля обеспечивает важное свойство, заключающееся в способности к образованию хелатных соединений с металлами. Так, ионы железа и меди способны не только выступать в роли перехватчиков свободных радикалов, но и хелатировать ионы железа (Fe2+). Таким образом, тизоль способствует увеличению системы эндогенной антиоксидантной защиты (АОЗ), подтверждая его антиоксидантный эффект.
