Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема доставки лекарственных веществ (ЛВ) привлекает огромный интерес со стороны исследователей по всему миру, поскольку направленный транспорт лекарств в очаг развития патологического процесса позволит добиться повышения эффективности лекарственной терапии, уменьшения режима дозирования и минимизации побочных эффектов [Hoffman Allan S., 2008, Шиков А.Н., и соавт., 2008, Пальцев М.А., 2009, Белоусов Ю.Б. и соавт., 2011].
В настоящее время интенсивно разрабатываются различные способы доставки ЛВ – липосомы, естественные и синтетические полимеры, наноразмерные формы углерода (фуллерены), циклодекстрины, наночастицы золота, магнитные наночастицы и т.д. [Thassu M. et al., 2007, Дмитриева Е.Г, 2010]. Особую актуальность приобретает разработка средств доставки ЛВ в центральную и периферическую нервную систему с целью лечения заболеваний ЦНС [Kreuter J., 2007, Чехонин В.П. и соавт., 2009]. Подобные исследования находятся на стадии интенсивных поисков, и на сегодняшний день пока не созданы системы, способные избирательно доставлять ЛВ в ЦНС.
Одним из новых, интенсивно развивающихся направлений в этой области, является разработка уникальных систем доставки на основе соединений, содержащих большие молекулярные полости, таких как каликсарены, которые способны образовывать комплексы по типу «гость-хозяин» с различными химическими соединениями, в том числе с ЛВ [Asfari Z et al., 2001].
Среди каликсаренов наиболее удобной матрицей для создания систем доставки ЛВ являются каликс[4]резорцины, позволяющие моделировать множество трехмерных структур с различным размером внутренней полости и числом центров связывания с химическими веществами [Asfari Z et al., 2001, Гаврилова Е.Л., 2010, Сайфутдинова М.Н., 2012].
В настоящий момент разработаны комплексы каликсаренов с нифедипином [Wenzhan Y. et al., 2004], никлозамидом, фуросемидом [Yang W. et al., 2004, 2005] и рядом других биологически активных соединений [Danylyuk O. et al., 2007, Xiaoxuan L. et al., 2008].
Изучение каликс[4]резорцинов с модельными веществами, содержащие четырехкоординированный атом фосфора с различными функциональными группами (с гидразидом дифенилфосфорилуксусной кислоты - фосфабензидом (ФБ) и гидразидом -хлорэтокси-4-диметиламинофенилфосфорилуксусной кислоты (КАПАХ), позволит исследовать свойства каликс[4]резорцинов как потенциальных систем доставки ЛВ, что приведет к развитию новых подходов к лечению многих заболеваний, в том числе и нейродегенеративных.
Цель исследования
Изучение фармакологических и биофармацевтических свойств различных модификаций каликс[4]резорцинов и их комплексов с модельными биологически активными веществами как систем доставки лекарственных субстанций.
Задачи исследования
-
Изучение фармакологических свойств различных каликс[4]резорцинов (с п- толильным радикалом по нижнему «ободу» молекулы, аминофункционализированных по верхнему или по нижнему «ободу» молекулы) как потенциальных систем доставки ЛВ в ЦНС с применением поведенческих моделей на животных;
-
Изучение нейротропных свойств комплексов каликс[4]резорцинов с модельным биологически активным веществом – ФБ с применением различных поведенческих моделей на животных;
-
Изучение нейротропных свойств комплексов каликс[4]резорцинов с модельным биологически активным веществом – КАПАХ с применением различных поведенческих моделей на животных;
-
Изучение кинетики высвобождения модельных биологически активных веществ (ФБ, КАПАХ) из полости каликс[4]резорцина в условиях, имитирующих физиологические среды;
-
Изучение фармацевтических свойств каликс[4]резорцина с целью определения подлинности, доброкачественности и количественного содержания субстанции каликс[4]резорцина.
Научная новизна работы
Впервые исследованы фармакологические и биофармацевтические свойства комплексов каликс[4]резорцинов (с п-толильным радикалом по нижнему «ободу» молекулы, аминофункционализированных по верхнему или по нижнему «ободу» молекулы) с модельными биологически активными веществами группы фосфорилацетогидразидов (ФАГ).
Установлено, что каликс[4]резорцин и его комплексы с модельными веществами являются малотоксичными соединениями. ФБ и КАПАХ включенные в полость каликс[4]резорцина, являются менее токсичными, чем исходные субстанции.
Впервые показано, что каликс[4]резорцины способны усиливать фармакологические эффекты соединений, обладающих нейротропной активностью. Каликс[4]резорцины усиливают анксиолитические свойства транквилизатора ФБ и способность улучшать память КАПАХ.
Установлено, что высвобождение модельных веществ из полости каликс[4]резорцина в средах, имитирующих пероральное и внутрибрюшинное введение, происходит постепенно и с постоянной скоростью
Впервые изученные фармацевтические свойства каликс[4]резорцина, несущего п-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, подтверждают подлинность и доброкачественность субстанции каликс[4]резорцина, а также его количественное содержание.
Научно – практическое значение роботы
Результаты исследования фармакологических и биофармацевтических свойств каликс[4]резорцинов и их комплексов с модельными веществами ФБ и КАПАХ дают направление для оптимизации исследования каликс[4]резорцинов как потенциальных систем доставки ЛВ. Практическое значение работы также состоит в том, что результаты исследования представляют экспериментальную основу для дальнейшего анализа возможности и целесообразности изучения каликс[4]резорцинов как средств доставки ЛВ в ЦНС.
Внедрение результатов работы
Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры фармакологии фармацевтического факультета с курсами фармакогнозии и ботаники ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Разработан проект временной фармакопейной статьи на субстанцию каликс[4]резорцина, несущего п – толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы.
Положения, выносимые на защиту:
-
Каликс[4]резорцины усиливает фармакологические эффекты биологически активных веществ с нейротропной активностью.
-
Каликс[4]резорцины в комплексе с модельными биологически активными веществами значительно снижают их токсичность.
-
Профиль высвобождения модельных биологически активных веществ из каликсареновой матрицы демонстрирует постепенное высвобождение из физиологических сред, имитирующих внутрибрюшинное и пероральное ведение.
-
Оптимальной модификацией каликс[4]резорцина среди исследованных, как потенциального средства доставки ЛВ, является модификация с п-толильным радикалом по нижнему «ободу» молекулы.
Связь исследования с планами научных работ
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармакологии фармацевтического факультета с курсами фармакогнозии и ботаники ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ «Фармакологические и биофармацевтические исследования каликс[4]резорцинов и их комплексов с фосфорилацетогидразидами» (№ гос. регистрации 0120.15334).
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 08-04-01431а (2008 - 2010 гг.), грант 12-04-97095 (2012-2014 гг.)), а также Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (по программе У.М.Н.И.К.) (2011-2012 гг.).
Апробация работы
Основные результаты исследования доложены на: Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008, 2009, 2010 гг.); XV Международной конференции по химии соединений фосфора, посвященная 100-летию со дня рождения М.И. Кабачника (Казань, 2008 г.); Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ», посвященной 75-летию профессора И.А.Студенцовой (Казань, 2008 г.); X Международной научной конференции «НАНОТЕХ’ 2009» (Казань, 2009 г.); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средства» (Москва, 2010 г.); III и IV Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011, 2012 гг.); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2011 г.); 38th Annual Meeting of Controlled Release Society - CRS (2011, Maryland; U.S.A.); Annual Meeting of American Association of Pharmaceutical Sciences – AAPS (2012, Chicago, U.S.A.); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, из них 5 статей – в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Личный вклад автора
Автор принимала непосредственное участие в создании концепции работы, планировании диссертации. Все экспериментальные исследования проведены автором лично или при ее активном участии. Автор самостоятельно проводила сводку и обработку полученного экспериментального материала, его статистический анализ; принимала участие в написании трудов, опубликованных по теме диссертации.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 2 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, выводы, список литературы, включающий 111 отечественных и 185 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 46 рисунками.
![Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование)](/i/i/5047/650993.png "Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование) Сингх Лариса Николаевна")
