Введение к работе
Актуальность темы. Нарушение вегетативной регуляции сосудистого тонуса в большинстве случаев является первопричиной формирования условий для проявлений заболеваний различных органов и тканей. При длительном существовании ангиоспастическая ишемия не только приводит к трофическим поражениям конечностей, но также способствует поддержанию хронических воспалительных процессов вследствие нарушения периферического кровообращения (Конычев А.В., и др. 1998, Bowling J.C., et al. 2003, Boin F., Wigley F.M. 2005). Одним из проявлений таких периферических ангиотрофоневрозов может быть дисфункция тазовых органов (Вишневский Е.Л., и др., 2003; Кульчавения Е.В., и др., 2003; Гомберг В.Г., и др., 2005). Наиболее ярким представителем вегетативных дисфункций, проявляющихся ангиотрофоневрозом, является феномен Рейно.
С появлением альфа1-адреноблокаторов и М-холинолитиков появились новые перспективы в коррекции вегетативных дисфункций организма, в основном формирующих клиническую симптоматику при целом ряде заболеваний. Вместе с этим, использование фармакологических средств этих групп потребовало переосмысления роли консервативной терапии и переоценке получаемых результатов (Freedman R.T., et al., 1995, Belch J.J., et al., 1996).
В последние полтора десятилетия именно широкое использование селективных альфа1-адреноблокаторов коренным образом изменило представления о патогенезе основных так называемых нейро-урологических заболеваний (синдром хронической тазовой боли, расстройства мочеиспускания, императивное и стрессовое недержание мочи и т.д.). Целесообразность и безопасность назначения альфа1-адреноблокаторов у женщин с настоящему времени остается вопросом дискутабельным и нерешенным, имеются противоречивые мнения. Так, (Jensen K.M., et al., 1996) считают, что они оказывают незначительный положительный эффект в отношении гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП). Напротив, (Lepor H., et al., 1997, Scott S., et al., 1998) в этой же ситуации относят их к весьма эффективным и перспективным препаратам. Исследования, выполненные в России в последние десять лет, показали, что альфа1-адреноблокаторы практически всегда меняют функциональное состояние мочевого пузыря и клинику расстройств мочеиспускания у женщин (Вишневский Е.Л., и др., 2004).
Вместе с появлением новых фактов происходит развитие гипотез и новых концепций в области фармакологии, а это, в свою очередь приводит к тому, что обзорные и сводные работы очень быстро устаревают (Van Brummen H.J., et al., 2004). Современные работы, указывают на то, что вегетативные дисфункции, такие как феномен Рейно, являются неотъемлемыми спутниками системных заболеваний. В связи с этим практически отсутствуют работы, рассматривающие изолированные формы феномена Рейно или его сочетание с другими дисфункциями. Данный факт полностью исключает попытки диагностического поиска патогенетических основ заболевания и, соответственно, эффективных методов их фармакологической коррекции.
В связи с широким внедрением альфа1-адреноблокаторов, накопились противоречивые данные о механизме действия данной группы лекарственных средств, не укладывающиеся в привычные рамки представлений (Вишневский Е.Л. и др., 2004). Вышеприведенная ситуация потребовала разработки нейрофизиологической модели, которая бы объясняла возникающие клинические эффекты лекарственного воздействия на вегетативные регулирующие структуры человека. Это касается системы кровообращения и циркадианных зависимостей мочеиспускания, которые меняются при длительном назначении вегетотропных средств.
Цель работы – научно обосновать подходы фармакотерапевтической коррекции нарушений мочеиспускания при феномене Рейно.
Задачи исследования:
1. Для уточнения фармакологических эффектов 1-адреноблокаторов разработать методы изучения нарушений периферического кровообращения конечностей и расстройств мочеиспускания у женщин с феноменом Рейно.
2. Установить взаимозависимость нарушений периферического
кровообращения и расстройств мочеиспускания при феномене Рейно для разработки патогенетически обоснованной фармакотерапии.
3. Создать систему количественной оценки сдвига циркадианного равновесия на фоне фармакологической коррекции нарушений мочеиспускания у женщин с феноменом Рейно.
4. Оценить эффективность и безопасность фармакологической коррекции
расстройств мочеиспускания у женщин с феноменом Рейно на фоне
применения 1-адреноблокаторов.
Научная новизна. Установлены закономерности общей регуляции функции мочевого пузыря и периферического кровообращения. Показано, что 1-адреноблокаторы меняют периферическое кровообращение при длительном назначении, а также восстанавливают суточные зависимости мочеиспускания и восстанавливают функцию органов малого таза у женщин. Разработаны подходы к оценке периферического кровообращения методом термометрии. Определены суточные изменения функциональных показателей мочевой системы (выпущенных объемов и значений максимальных скоростей потока мочи) на фоне коррекции 1-адреноблокаторами. Впервые представлено обоснование применения 1-адреноблокаторов как препаратов, регулирующих функцию надсегментарных отделов вегетативной нервной системы, а также как лекарственных средств, восстанавливающих циркадианные ритмы мочеиспускания.
Теоретическая значимость. Анализ эффектов 1-адреноблокаторов позволил обосновать нейрофизиологическую модель, отражающую возможные механизмы развития вегетативных отклонений в системе кровоснабжения и органах малого таза. Изучение механизма действия лекарственных средств этой группы показало, что точки приложения препаратов следует искать в центральной нервной системе, а иметь отражение как на мочевом пузыре, так и на других органах малого таза. Это может стать фундаментом для дальнейших клинических исследований лекарственных средств.
Практическая значимость. Полученные результаты позволяют повысить эффективность фармакологической коррекции нарушений периферического и органного микроциркуляторного русла, которые являются фоном, поддерживающим хронические воспалительные заболевания мочевой системы. Проведенное исследование позволило уточнить профиль эффективности и безопасности наиболее часто применяемых 1-адреноблокаторов и обосновать возможность их применения у лиц с феноменом Рейно в сочетании с нарушениями мочеиспускания. Полученные в ходе диссертационного исследования данные используются при проведении практических занятий и в лекционном курсе на кафедре общей и клинической фармакологии Владивостокского государственного медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Альфа1-адреноблокаторы, влияя на вегетативную нервную систему,
могут восстанавливать циркадианные ритмы мочевого пузыря, устраняя
нарушения мочеиспускания, протекающие на фоне феномена Рейно.
2. Термометрия является индикатором выраженности периферических
сосудистых нарушений и может использоваться для топической диагностики
феномена Рейно.
3. Фармакотерапия 1-адреноблокаторами восстанавливает терморегуляцию и периферическую гемодинамику у женщин с феноменом Рейно.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены и обсуждены на: XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), V и VI Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008, 2009), IX и X Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Владивосток, 2008, 2009), на Краевом научном обществе урологов Приморского края (Владивосток, 2007, 2008, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в «перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук», утвержденный ВАК.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 120 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений, обсуждения и выводов. Список литературы содержит 154 источника, в том числе 78 отечественных и 76 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 31 рисунком и 8 таблицами.
