Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Распространенность и классификация тревожных и депрессивных расстройств 12
1.1.1 Депрессивные расстройства 13
1.1.2 Тревожные расстройства 14
1.1.3 Коморбидность тревожности и депрессии 15
1.2. Этиология тревожных расстройств и депрессии: генетическая предрасположенность и влияние внешних факторов 16
1.3. Патогенез тревожности и депрессии 17
1.3.1. Моноаминовая теория 17
1.3.2. Изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе 21
1.3.3. Оксидативный стресс 22
1.4. Фармакологический подход к лечению депрессии и тревожных расстройств 23
1.4.1. Антидепрессанты 24
1.4.2. Противотревожные препараты – анксиолитики 30
1.5. Разработка новых препаратов на основе растительных метаболитов 33
1.5.1. Ламбертиановая кислота и ее производные 33
1.5.2. Глицирризиновая кислота и образование ее комплексов с лекарственными препаратами 34
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Экспериментальные животные 37
2.2. Исследуемые соединения 37
2.2.1. Ламбертиановая кислота и ее производные 38
2.2.2. Буспиглизин – комплекс буспирона с глицирризиновой кислотой 39
2.3. Определение острой токсичности 39
2.4. Первичный скрининг ламбертиановой кислоты и ее производных 39
2.5. Оценка влияния исследуемых веществ на тревожно-депрессивное
состояние у мышей, вызванное социальным стрессом 41
2.5.1. Моделирование тревожно-депрессивного состояния у мышей линии C57BL/6J 41
2.5.2. Исследование влияния производных ламбертиановой кислоты на тревожно-депрессивное состояние у мышей 44
2.5.3. Исследование влияния буспиглизина на тревожно депрессивное состояние у мышей 45
2.5.4. Оценка влияния исследуемых веществ на поведение мышей 45
2.5.5. Оценка влияния исследуемых веществ на биохимические
показатели крови 47
2.5.6. Оценка влияния исследуемых веществ на уровни гормонов 47
2.6. Статистическая обработка данных 48
Глава 3. Результаты исследования и обсуждение 49
3.1. Исследование фармакологических свойств ламбертиановой кислоты и ее производных 49
3.1.1. Определение острой токсичности 49
3.1.2. Изучение влияния однократного введения ламбертиановой кислоты и ее производных на поведение белых беспородных мышей 49
3.1.3. Изучение влияния однократного введения ламбертиановой кислоты и ее производных на поведение мышей линии C57BL/6J 55
3.1.4. Исследование метилового эфира и незамещенного амида ламбертиановой кислоты в качестве фармакокорректоров экспериментальной тревожной депрессии 59
3.1.5. Изучение влияния незамещенного амида ламбертиановой кислоты на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему мышей в модели тревожной депрессии 66
3.2. Исследование буспиглизина в качестве корректора тревожно депрессивного состояния у мышей 71
3.2.1. Влияние буспиглизина на поведение мышей в модели тревожной депрессии 71
3.2.2. Влияние буспиглизина на биохимические показатели крови у мышей в модели тревожной депрессии 81
Заключение 86
Выводы 88
Список литературы 90
- Тревожные расстройства
- Разработка новых препаратов на основе растительных метаболитов
- Моделирование тревожно-депрессивного состояния у мышей линии C57BL/6J
- Изучение влияния незамещенного амида ламбертиановой кислоты на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему мышей в модели тревожной депрессии
Тревожные расстройства
Широкое распространение в нашей стране приобрели антидепрессанты следующей генерации препаратов класса ИМАО – селективные обратимые ингибиторы МАО-А – моклобемид, бефол, пиразидол и другие. Обратимые ИМАО связываясь с активным центром фермента, образуют с ним относительно стабильный комплекс, который постепенно диссоциирует, оставляя фермент неповрежденным. Благодаря этому, а также селективности в отношении только одного типа МАО, данные препараты являются гораздо более безопасными и менее токсичными, по сравнению с необратимыми неселективными ИМАО. При этом большое количество исследований подтверждает высокую эффективность моклобемида, не уступающую другим классам антидепрессантов, что показано, например, в мета-анализе включающем более 50 работ (Lotufo-Neto et al., 1999).
Несмотря на высокую эффективность антидепрессантов класса ИМАО при лечении различных депрессивных расстройств, их применение в настоящее время носит весьма ограниченный характер. Их редко назначают в качестве препаратов первой линии и используют, в основном, в случаях неэффективности других классов антидепрессантов.
Трициклические антидепрессанты Антидепрессанты класса ТЦА занимают важное место в истории лечения депрессии, поскольку первыми стали широко применяться в клинической практике. При этом они оставались препаратами первой линии в течение 25 лет, а их использование продолжается до настоящего времени. Механизм действия ТЦА основан на блокировании обратного захвата серотонина и норадреналина, то есть они являются неселективными блокаторами. При этом структура веществ во многом определяет их фармакологический профиль – третичные амины среди ТЦА, такие как амитриптилин, имипрамин и кломипрамин более эффективно блокируют серотониновый транспортер, в то время как вторичные амины в основном связываются с норадреналиновым транспортером (Bolden-Watson, Richelson, 1993; Tatsumi et al., 1997). Отдельно стоит отметить препарат мапротилин, который хоть и имеет тетрациклическую структуру, рассматривается в группе ТЦА. Он обладает очень высокой селективностью, блокируя преимущественно обратный захват норадреналина (Randrup, Braestrup, 1977). Большинство ТЦА в той или иной степени также блокируют различные рецепторы: мускариновые, гистаминовые (H1), адренергические рецепторы (1 и 2), а также воздействуют на быстрые натриевые каналы. Это объясняет широкий спектр их побочных эффектов, таких как антихолинэргические: сухость во рту, потеря четкости зрения, запоры, задержка мочи; антигистаминные: повышение аппетита и соответственно массы тела при длительном применении, седативный эффект и делирий. Однако наиболее частой причиной отмены препаратов класса ТЦА являются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно ортостатическая гипотензия (Glassman et al., 1979), связанная прежде всего с блокадой 1 -адренорецепторов. Также ТЦА могут вызывать тахикардию и аритмию.
Несмотря на серьезные побочные эффекты, ТЦА являются широко используемыми и изученными препаратами с доказанной высокой эффективностью. Их по-прежнему используют в клинической практике, несмотря на то, что данный класс не относится к препаратам первой линии при лечении депрессии, в основном из-за высокого риска серьезных побочных эффектов. Кроме того, амитриптилин, напрмер, до сих пор часто служит стандартом сравнения при тестировании новых антидепрессантов.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Стремление найти препараты для лечения депрессии более безопасные, чем ИМАО и ТЦА привело к открытию и внедрению в практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. На сегодняшний день препараты именно этого класса относятся к антидепрессантам первой линии, и являются самыми назначаемыми во многих странах (Preskorn et al., 2004). Значительно более узкий спектр побочных эффектов по сравнению с ТЦА обусловлен высокой селективностью СИОЗС к блокированию серотонинового транспортера, что ограничивает их действие на другие рецепторы (Jack et al., 2006). При этом существует высокая вариабельность по селективности внутри класса СИОЗС (Boyer, Feighner, 1991). Так, основной представитель класса – флуоксетин (прозак) блокирует серотониновый транспортер в 20 раз эффективнее, чем норадреналиновый, а один из самых избирательных препаратов – циталопрам – уже в 5000 раз. Такая высокая селективность, однако, не препятствует развитию побочных эффектов, вызванных повышением трансмиссии серотонина в ЦНС. К ним относят головную боль, ажитацию, повышение тревожности, нарушения сна, тремор и сексуальную дисфункцию (в основном аноргазмия и торможение эякуляции). В то же время самыми распространенными побочными эффектами СИОЗС являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе). Одним из самых серьезных побочных эффектов СИОЗС признан серотониновый синдром – смертельно опасная комплексная реакция организма, которая, однако, развивается редко и в основном при комбинированной терапии с другими классами антидепрессантов, особенно ИМАО (Мосолов и др., 2000; Marley, Wozniak, 1984). Несомненно, антидепрессанты класса СИОЗС являются самыми применяемыми и оправданными препаратами по соотношению риск польза, но это объясняется главным образом их относительной безопасностью среди других антидепрессантов. При этом по эффективности они не превосходят ТЦА (Anderson, 2000; Millan, 2006). Было показано, что 50% больных не достигают ремиссии при терапии антидепрессантами первой линии – СИОЗС (Fava, 2003), а 30% и при смене стратегии лечения даже до четырех раз (Warden et al., 2007). Другая проблема, характерная для всех современных антидепрессантов, в том числе и СИОЗС заключается в задержке (до нескольких недель) ощутимого эффекта (O Leary et al., 2014). Поэтому, несмотря на большое количество имеющихся в настоящее время антидепрессантов, по-прежнему остро стоит вопрос получения идеального эффективного быстродействующего препарата с минимумом побочных эффектов.
Разработка новых препаратов на основе растительных метаболитов
Эффекты буспиглизина и буспирона оценивали у самцов мышей в модели сенсорного контакта при превентивном и лечебном способах введения. Для этого животных содержали в условиях социального стресса в течение 20 дней. Превентивное введение осуществляли с 5 по 20 день, а лечебное с 20 дня, в течение 14 дней. Вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 1мг/кг. Во время лечебного введения ежедневные конфронтации прекращали, однако самцов мышей продолжали содержать в сенсорном контакте с агрессором. Через сутки после последнего введения соединений у одной части животных регистрировали поведение в тестах: «перегородка», «приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле», и тест Порсолта (тесты проводили в указанном порядке, по одному в день). У другой части мышей производили забор крови для дальнейшего биохимического исследования.
Для экспериментов были сформированы три группы животных, содержавшихся в условиях социального стресса: контрольная группа мышей с введением растворителя (воды) и опытные группы мышей с введением буспирона либо буспиглизина.
Оценка влияния исследуемых веществ на поведение мышей Тест «перегородка» позволяет оценить уровень коммуникативности у животных (Kudryavtseva, 1994). Поведение мышей наблюдали в экспериментальной клетке с перегородкой после замены крышки прозрачным оргстеклом. В течение первых 5мин оценивали поведение мыши в реакции на знакомого агрессивного партнера, далее его заменяли незнакомым интактным самцом и наблюдали еще 5мин. Регистрировали время (с), проведенное особью возле перегородки, а также число подходов и/или обращений к перегородке, за которой находился партнер. Кроме того определяли производный показатель – среднее время за один подход к перегородке (с). Для самок мышей в эксперименте по влиянию МеЛК и АЛК также оценивали число и длительность (с) ворошения подстилки в клетке, число и длительность (с) эпизодов груминга.
Тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) – чувствителен к действию анксиогенных и анксиолитических препаратов и является одним из наиболее общепринятых тестов для оценки тревожного состояния у грызунов (Lister, 1987; Pellow, File, 1986). Лабиринт приподнят над полом на 50 см, и состоит из двух открытых и двух закрытых (огороженных с трех сторон) рукавов. Поведение мыши в лабиринте оценивали в течение 5 мин. Для этого животное помещали в центр лабиринта, ориентируя носом в закрытый рукав, и регистрировали время нахождения животного в открытых рукавах, центре и закрытых рукавах лабиринта (с); число выходов в открытые рукава, центр и закрытые рукава, общее число входов/выходов в рукава и центр, число переходов из одного закрытого рукава в другой, число выглядываний из закрытых рукавов, и число заглядываний под лабиринт.
Тест «Открытое поле» – является одним из общепринятых для оценки двигательной и исследовательской активности у грызунов (Choleris et al., 2001; Prut, Belzung, 2003; Ramos, Mormede, 1998). В экспериментах на модели тревожной депрессии, в отличие от экспериментов по первичному скринингу производных ламбертиановой кислоты, использовали другую модификацию данного теста. Поведение животных регистрировали на арене, размерами 80х80х25см (длина х ширина х высота), с разметкой на квадраты 10х10 см, при ярком освещении. Мышь помещали в центр поля и в течение 5мин фиксировали латентное время (с) первой побежки из центра (20х20 см), число пересеченных мышью квадратов, число и длительность (с) вставаний на задние лапы (стойки), число и длительность (с) эпизодов груминга. Тест Порсолта чувствителен к действию антидепрессантов (Dalvi, Lucki, 1999; Porsolt et al., 1977) и используется для оценки состояния депрессивности у животных (Borsini, Meli, 1988; Porsolt et al., 1978). Мышь помещали в цилиндр с водой (Т=25±1C) и в течение 5мин оценивали число и время (с) актов пассивного плавания, состоящего из периодов полной иммобильности и дрейфа, а также латентное время (с) до первой иммобильности животного. За дрейф принимали слабые движения одной или двумя лапами, совершаемые животным для поддержания головы над поверхностью воды.
Для определения биохимических показателей крови животных выводили из эксперимента методом декапитации. Кровь забирали в пробирки с гепарином, затем центрифугировали и отделяли плазму. В плазме крови с помощью стандартных наборов реактивов (Biocon) определяли содержание глюкозы, общего белка, холестерина, триглицеридов. Активность каталазы определяли в реакции с молибдатом аммония (Королюк, Иванова, 1988) против стандарта (каталаза печени быка 38,08 ед/мл, «ICN Biomedicals»), концентрацию малонового диальдегида – в реакции с тиобарбитуровой кислотой (Камышников, 2000). Измерения выполняли на автоматическом фотометре – 5010 «Boehringer Mannheim» (Германия).
Оценка влияния исследуемых веществ на уровни гормонов Концентрацию гормонов определяли в плазме крови (см. пункт 2.5.4.) с помощью иммуноферментного анализа. Определение уровня эстрадиола в крови проводили с помощью коммерческого набора «Эстрадиол-ИФА» (OOO «ХЕМА»). Концентрацию гормонов, относящихся к ГГНС, проводили с помощью наборов «Mouse Corticosterone (CORT)», «Mouse adrencocorticotropic hormone (ACTH)», «Mouse Corticotropin-releasing Factor (CRF)» (Cusabio Biotech Co.). Считывание результатов проводили на фотометре вертикального сканирования («Thermo Scientific Multiskan Ascent», Finland).
Статистическая обработка данных Статистический анализ данных проводили с использованием программы Statistica 6.0. Данные представлены в виде средних величин и стандартных ошибок среднего. Сравнения проводили при помощи непараметрического U-критерия Манна-Уитни (Mann-Whitney U Test). В эксперименте по комплексному исследованию влияния АЛК и МеЛК данные поведенческого теста «перегородка» оценивали двухфакторным дисперсионным анализом (первый фактор – «агент», второй фактор – «партнер»), с последующим сравнением по критерию Фишера (Fisher LSD post hoc). За достоверный уровень значимости принимали p 0,05. Различия на уровне тенденции рассматривали при значениях 0,05 p 0,1.
Моделирование тревожно-депрессивного состояния у мышей линии C57BL/6J
Сравнение влияния АЛК в данном тесте на беспородных мышей и мышей линии C57BL/6J также указывает на зависимость эффекта от генотипа животных. В то время, как введение АЛК беспородным мышам вызывает стимулирующий эффект без влияния на тревожность, у мышей линии C57BL/6J наблюдается анксиолитический эффект с угнетающим влиянием на двигательную активность. Такие результаты согласуются с установленным ранее фактом о том, что поведение в тесте «темная и светлая камера» опосредуется генотипом тестируемых животных (Августинович и др., 1998; O Leary et al., 2014).
Несмотря на разнонаправленность эффектов амидов ЛК на поведение животных различного генотипа, только для АЛК было выявлено влияние в двух используемых тестах, как на беспородных, так и на линейных мышах.
Таким образом, по результатам всех экспериментов первичного скрининга для дальнейшего изучения было выбрано наиболее активное соединение из ряда исследованных ламбертианатов – АЛК. Кроме того, было выбрано еще производное ламбертиановой кислоты – МеЛК, поскольку для него ранее был установлен антидепрессивный эффект на беспородных животных (Толстиков и др., 2011). Данное соединение также использовали исходя из того, что оно является перспективной платформой для синтеза различных производных ЛК.
Исследование метилового эфира и незамещенного амида ламбертиановой кислоты в качестве фармакокорректоров экспериментальной тревожной депрессии Исследование проводили на модели социального дискомфорта для самок мышей (Августинович, Коваленко, 2004). Ранее было показано, что у животных в данной модели развивается тревожно-депрессивное состояние, которое поддается фармакологической коррекции антидепрессантами, например флуоксетином (Коваленко и др., 2007).
В первой серии экспериментов было проведено комплексное исследование эффектов АЛК и МеЛК в дозе 5 мг/кг на формирование тревожно-59 депрессивного состояния у самок мышей в условиях 30-дневного социального дискомфорта.
Влияние АЛК и МеЛК на поведение мышей в тесте «перегородка» Эффекты превентивного введения АЛК и МеЛК на фоне социального стресса (группы СТР_АЛК и СТР_МеЛК) на поведение самок мышей оценивали в тесте «перегородка» (Таблица 11). Результаты, полученные в данном тесте, обрабатывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа («агент х партнер»), с последующим сравнением по критерию Фишера (Fisher LSD). Было установлено достоверное влияние фактора «агент» на следующие регистрируемые параметры поведения: ворошение (число и время) самкой мыши подстилки в клетке и время эпизодов груминга. Ранее было показано, что ворошение подстилки у самок мышей – один из показателей стрессорной реакции, поскольку он увеличивался во время первой предъявляемой межсамцовой конфронтации (Avgustinovich, 2003). Аутогруминг у животных также отражает реакцию на стресс, и возникает в ответ на соответствующую ситуацию как смещенная активность (Калуев, 2002). Следовательно, результаты указывают на различия в действии агентов на параметры, связанные, прежде всего, со стрессорной реакцией самок мышей. Также было выявлено влияние фактора «агент» на параметры коммуникативного поведения (общее и среднее время возле перегородки) на уровне тенденции. В то же время показатели коммуникативности в значительной степени определялись партнером за перегородкой (фактор «партнер»), причем во всех исследуемых группах животных. Общее и среднее время возле перегородки увеличивалось при замене партнера. При этом, на подсадку незнакомого партнера – то есть новый социальный стимул, самки мышей с введением АЛК отреагировали более выражено, чем мыши с введением МеЛК. Среднее время возле перегородки у животных данных групп изначально не отличалось, но после замены партнера у мышей с введением АЛК стало выше, чем у мышей с введением МеЛК. Таким образом, можно говорить о некотором стимулирующем действии АЛК на коммуникативную мотивацию самок мышей. Установлено, что при знакомом партнере, самки СТР_АЛК чаще и дольше ворошили подстилку, чем животные групп СТР_р и СТР_МеЛК. Поскольку это наблюдалось в ситуации со знакомым самцом за перегородкой, и не обусловлено привнесением каких-либо новых стимулов, можно считать, что наблюдаемое повышение ворошения опилок отражает повышение общей двигательной активности в клетке у самок под действием АЛК. Однако при подсадке за перегородку незнакомого самца, достоверные различия по ворошению подстилки между группами исчезали, что, очевидно, было обусловлено повышением коммуникативной мотивации во всех группах. Следует отметить, что у мышей СТР_МеЛК повысилась стресс обусловленная смещенная активность в реакции на незнакомого партнера, оцениваемая по длительности грумингов. В целом, можно заключить, что длительное введение АЛК, в отличие от МеЛК, самкам мышей на фоне продолжающегося социального дискомфорта снижает их стрессированность, повышая коммуникативную и двигательную активность.
Изучение влияния незамещенного амида ламбертиановой кислоты на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему мышей в модели тревожной депрессии
Полученные результаты показали, что при лечебном введении буспирона тревожно-депрессивным мышам повышалась их коммуникативность в тесте «перегородка»: животные проводили больше времени у перегородки в реакции на знакомого партнера. Однако, при смене партнера за перегородкой данный эффект нивелировался. Введение буспиглизина, в котором содержание буспирона снижено в 11 раз, не оказывало влияния на поведение мышей в данном тесте. Следовательно, когда у животных сформировано выраженное тревожно-депрессивное состояние, положительное действие буспирона проявляется в зависимости от его дозы. Лечебное введение буспирона негативно влияло на двигательную активность мышей в тесте «ПКЛ». У животных было снижено число переходов из одного закрытого рукава в другой, и общее число входов/выходов в рукава и центр лабиринта. Замечено, что часть особей (4 из 12) при посадке в центр лабиринта не покидали его и оставались на одном месте в течение всего времени тестирования. Другие животные (6 из 12) сразу уходили в закрытый рукав, и оставались там неподвижными. Сходный с буспироном эффект был у буспиглизина при лечебном введении. Он вызывал снижение двигательной активности животных, что выражалось в уменьшении общего числа входов/выходов в рукава и центр лабиринта, и числа переходов между закрытыми рукавами. При этом большая часть мышей после посадки в центр лабиринта переходили в закрытый рукав, и длительное время находились там. Однако, у мышей после введения буспиглизина, в отличие от буспирона, было повышено число выглядываний из закрытых рукавов, что может свидетельствовать о некотором снижении тревожности у животных, которое проявляется в увеличении исследовательской активности (Griebel, Holmes, 2013). Результаты, полученные в тесте «открытое поле» также как и данные, полученные в тесте «ПКЛ», свидетельствуют о значительном снижении двигательной активности у мышей после введения буспирона. На это указывает увеличенное латентное время побежки с центрального квадрата и сниженное количество пересеченных квадратов, как периферических, так и центральных. В то же время буспиглизин не влиял на исследуемые показатели данного теста.
Эффекты буспирона при лечебном введении, возможно, объясняются разным участием пре- и постсинаптических 5-НТ1А рецепторов мозга. Известно, что плотность и/или чувствительности 5-НТ1А рецепторов у людей снижается в разных отделах мозга при тревожных расстройствах (Lanzenberger et al., 2007; Neumeister et al., 2004) и депрессии (Drevets et al., 2007; Sargent et al., 2000). Аналогичное было показано для животных. Мыши нокаутные по гену серотонинового транспортера, проявляющие поведенческие признаки депрессии (Holmes et al., 2003), имеют сниженную плотность 5-НТ1А рецепторов в различных отделах мозга (гипоталамус, миндалина, ядра шва среднего мозга) (Li et al., 2004). Мыши нокаутной линии по 5-НТ1А рецепторам проявляют тревожное поведение в тестах «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт» и «темная и светлая камера» (Heisler et al., 1998). Ранее на модели тревожной депрессии были получены данные, которые также свидетельствуют о снижении чувствительности 5-НТ1А рецепторов мозга у мышей (Августинович и др., 2004; Августинович, Фомина, 2012). Следовательно, лечебное введение буспирона и буспиглизина происходит на фоне сформированной десенситизации. По данным, представленным в литературе, в таких условиях происходит конкуренция между эндогенным серотонином и вводимым буспироном за связывание 5-НТ1А рецепторов (Blier, Ward, 2003). При этом буспирон, связанный с 5-НТ1А рецепторами проявляет «частичный агонизм», то есть не вызывает равный по силе серотонину ответ, и таким образом снижает трансмиссию в системе эндогенного серотонина (Blier, Ward, 2003). Возможно, этим объясняется отсутствие выраженного анксиолитического эффекта буспиглизина, а также седативный эффект обоих веществ. Не исключено также, что выраженный анксиолитический эффект буспирона и буспиглизина был бы обнаружен при более длительном введении, поскольку известно, что в клинике анксиолитическое действие буспирона проявляется только через 4 недели (Goa, Ward, 1986). Во всяком случае, результаты теста «перегородка», обнаруживающие положительный эффект буспирона на коммуникативность мышей даже после небольшого срока введения (2 недели) свидетельствуют в пользу данного предположения. Возможно также, что с этим связано и отсутствие антидепрессивного эффекта исследуемых веществ, оцениваемого в тесте Порсолта. К тому же, в клинике чаще всего буспирон используют в сочетании с антидепрессантами из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Joffe, Schuller, 1993).
В целом можно заключить, что буспирон и буспиглизин оказывают различное действие на поведение животных в зависимости от стадии развития тревожно-депрессивного состояния. На фоне действующего социального стресса буспиглизин оказывает протекторное влияние (в отличие от буспирона), в значительной степени препятствуя развитию тревожности у животных и способствуя сохранению коммуникативности у мышей. Лечебное введение буспирона и буспиглизина приводит к снижению двигательной активности у тревожно-депрессивных животных, при этом у буспиглизина оно менее выражено. Предполагается, что действие буспирона определяется разной чувствительностью 5-НТ1А серотониновых рецепторов мозга, меняющейся на фоне действия социального стресса при формировании тревожно-депрессивного статуса у мышей. При этом образование комплекса буспирона с ГК - буспиглизина вносит свои положительные коррективы на поведение животных при обоих способах введения – превентивном и лечебном.
