Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Фармакоэгшдемиолошческий и фармакоэкономический анализ инфаркта миокарда: обзор литературы 14
1.1 .Социальная и экономическая значимость инфаркта миокарда 14
1.2.Патогенез инфаркта миокарда 15
1.3.Стратификация риска больных инфарктом миокарда 16
1 . Использование лекарственных препаратов и методов реперфузии коронарной артерии при лечении инфаркта миокарда 17
1.4.1. Антиагрегантная терапия 17
1.4.2. Антикоагулянтная терапия 20
1.4.3. Органические нитраты 23
1.4.4. Бета-адреноблокаторы 24
1.4.5. Антагонисты кальциевых каналов 25
1.4.6. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента 25
1.4.7. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы 27
1.4.8. Медикаментозная реперфузионная терапия 28
1.4.9. Анализ клинической эффективности стентирования инфаркт-связанной коронарной артерии 36
1.5.Организация лечения на ранних стадиях инфаркта миокарда 40
1.б.Фармакоэпидемиологический анализ лечения больных инфарктом миокарда
1.6.1 .Рандомизированнные клинические исследования и анализа типичной практики 41
1.6.2.ATC/DDD- методология в анализе лечения больных инфарктом миокарда
1.6.3 .Анализ регистров больных инфарктом миокарда 44
1.7.Фармакоэкономический анализ инфаркта миокарда 48
1.8.Факторы, улучшающие отдаленную выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда 49
1.9. Оценка медицинских технологий: основные понятия, международный и Российский опыт 52
Заключение по 1 главе 53
ГЛАВА 2. Материалы и методы 55
2.1. Критерии отбора медицинской документации и клиническая характеристика больных инфарктом миокарда 55
2.1.1. Отбор медицинской документации на догоспитальном и госпитальном этапе оказания медицинской помощи 56
2.1.3. Клиническая характеристика больных 57
2.2. Методы фармакоэпидемиологического исследования 60
2.3. Расчет рисков неблагоприятных событий при инфаркте миокарда 63
2.4. Методы фармакоэкономического анализа лечения больных инфарктом миокарда 64
2.5. Методы оценки отдаленной выживаемости больных 66
2.6. Фармакоэпидемиологическое исследование перенесенного инфаркта миокарда на амбулаторном этапе 67
2.7. Методы статистической обработки данных 68
2.8. Методы многофакторного регрессионного анализа 69
ГЛАВА 3. Фармакоэпидемиологический анализ использования лекарственных средств при инфаркте миокарда 71
3.1. Возрастные и тендерные особенности больных инфарктом миокарда 71
3.2. Частота и структура назначения лекарственных средств в стационаре... 74
3.3. Фармакоэпидемиологический анализ оказания медицинской помощи больным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе 85
3.4. Фармакоэпидемиологический анализ прменяемых лекарственных средств в 2003-2012 гг 88
3.5. ATC/DDD - анализ лекарственных средств, применяемых при инфаркте миокарда 97
ГЛАВА 4. Прогностическая модель риска неблагоприятного исхода у больных инфарктом миокарда в реальной клинической практике 105
4.1. Независимые факторы, ассоциирующиеся с летальным исходом в стационаре 105
4.2. Определение «точки разделения» количественных показателей и построение прогностической модели 110
4.3. Стратификация больных инфарктом миокарда на группы риска 121
4.4. Оценка влияния на прогноз лекарственных средств и методов реперфузии при инфаркте миокарда, выполненная с использованием прогностической модели 125
4.5. Анализ влияния на прогноз медикаментозной реперфузионной терапии у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
4.5.1. Характеристика больных, получивших и не получивших тромболитическую терапию 130
4.5.2. Оптимальное время от развития болевого синдрома до проведения тромболитической терапии 132
4.5.3. Фармакоэпидемиологический анализ и влияние на прогноз тромболитической терапии, выполненной на догоспитальном и госпитальном этапе оказания медицинской помощи 137
4.5.4. Оценка влияния тромболитической терапии на исход заболевания у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST различного риска 139
4.5.5. Анализ госпитальной летальности больных инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию, по полу и возрасту 147
4.5.6. Причины смерти больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получивших тромболитическую терапии, по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией 148
4.6. Анализ влияния на прогноз инфаркта миокарда стентирования инфаркт связанной коронарной артерии 154
4.6.1. Оценка прогностической значимости проведения коронарного стентирования у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST... 156
4.6.2. Оценка прогностической значимости выполнения стентирования коронарных артерий у больных инфарктом миокарда без подъема сегмента ST... 166
4.7. Оценка комплаенса больных, перенесших инфаркт миокарда 174
ГЛАВА 5. Фармакоэкономический анализ лечения больных инфарктом миокарда 181
5.1. Анализ затрат на лечение больных инфарктом миокарда 181
5.2. Анализ затраты-эффективность при проведении тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда с подъемом ST различного риска 190
5.3. Клинико-экономический анализ проведения тромболитической терапии больным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на догоспитальном и госпитальном этапах 194
5.4. Фармакоэкономический анализ коронарного стентирования больных инфарктом миокарда 198
5.4.1. Затраты на чрескожные коронарные вмешательства со стентированием коронарных артерий при инфаркте миокарда с подъемом ST 199
5.4.2. Затраты на коронарные вмешательства у больных инфарктом миокарда без подъема сегмента ST 202
5.5. Сравнение клинико-экономической эффективности инвазивной и фармакоинвазивной реваскуляризации 205
ГЛАВА 6. Прогнозирование исходов инфаркта миокарда с учетом оптимальной тактики ведения больных 210
Обсуждение результатов и заключение 222
Выводы 260
Практические рекомендации 262
Список сокращений 263
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 264
- Использование лекарственных препаратов и методов реперфузии коронарной артерии при лечении инфаркта миокарда
- Отбор медицинской документации на догоспитальном и госпитальном этапе оказания медицинской помощи
- Фармакоэпидемиологический анализ оказания медицинской помощи больным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе
- Оптимальное время от развития болевого синдрома до проведения тромболитической терапии
Введение к работе
Актуальность темы
В России инфаркт миокарда (ИМ) является одной из самых распространенных причин смертности и инвалидизации населения. По данным официальной статистики, в 2012 году смертность от инфаркта миокарда составила 45,6 на 100 тысяч населения (Росстат, 2013). На протяжении последнего десятилетия отмечается рост смертности от ИМ, особенно у женщин, при одновременном снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в целом (Оганов Р.Г., 2012); несмотря на тенденцию к снижению на 0,9% за 2012 год, уровень этого показателя остается высоким и превышает уровень 1995 года (38,0/100000 человек).
Одним из путей решения проблемы снижения летальности больных инфарктом миокарда является своевременное проведение адекватной реперфузионной и медикаментозной терапии (Рекомендации ВНОК 2007г. и 2011 г.; ACCF/AHA Guideline, 2013; ESC Guidelines, 2012). В нашей стране большое внимание уделяется совершенствованию оказания неотложной помощи больным инфарктом миокарда путем организации проведения тромболитической терапии на догоспитальном этапе, внедрения телемедицинских технологий (Довгалевский Я.П., 2010), создания первичных и региональных сосудистых центров (Скворцова В.И., 2013), ведения регистров острого коронарного синдрома на уровне Минздрава России и отдельных регионов (Эрлих А.Д., 2013); указанные преобразования проводятся и в Республике Коми (Ощепкова Е.В. и др., 2012). Ведение регистров инфаркта миокарда дает возможность объективной оценки эффективности лечения пожилых пациентов, которые недостаточно представлены в клинических исследованиях (Alexander K.P. et al., 2007; ACCF/AHA Guideline, 2013). Адекватная оценка влияния методов лечения на прогноз инфаркта миокарда во всем мире проводится с использованием методов многофакторного анализа (Pinto D.S. et al., 2011; Nicholson B.D. et al., 2012; Smith L.G. et al., 2013), однако эти методы редко применяются при анализе Российских регистров инфаркта миокарда.
В настоящее время особую актуальность приобрела проблема оптимизации расходов в здравоохранении (Петров В.И., 2011; Хохлов А.Л., 2011). По результатам экономической оценки, в Российской Федерации в 2006-2009 гг. наблюдается значительное увеличение прямых затрат на лечение инфаркта миокарда - с 20 до 40 тыс. рублей (в 2 раза), и непрямых затрат - с 75 до 103 тыс. рублей на 1 случай острого коронарного синдрома (Концевая А.В. и соавт., 2011). В условиях ограниченного финансирования необходимо иметь четкое представление о том, насколько обоснованы затраты на дополнительные преимущества более дорогостоящих методов лечения инфаркта миокарда (Долотовская П.В. и др., 2012). Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга лечения больных инфарктом миокарда помогает выявить резервы и способствует повышению качества оказания медицинской помощи. В связи с этим, для оптимизации научно-обоснованного подхода к лечению больных инфарктом миокарда необходимо проведение фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа лечения с учетом независимых факторов риска летального исхода в условиях реальной клинической практики.
Цель исследования. Разработать концепцию оптимального лечения больных с инфарктом миокарда на основании комплексной фармакоэпидемио-логической и фармакоэкономической оценки лечения этого заболевания.
Задачи исследования:
-
Изучить структуру медикаментозной терапии при лечении больных инфарктом миокарда на основании созданного регионального регистра больных инфарктом миокарда, с учетом хронологической динамики. Оценить соответствие существующим национальным клиническим рекомендациям.
-
Выявить наиболее значимые факторы, влияющие на развитие неблагоприятных исходов инфаркта миокарда, включающие клинические данные и результаты обследования. Разработать прогностическую модель стратификации больных инфарктом миокарда.
-
Определить вклад различных методов лечения инфаркта миокарда в прогноз заболевания на основании разработанной прогностической модели.
-
Оценить прогностическую значимость методов оптимальной медикаментозной терапии и методов, направленных на восстановление коронарного кровотока, при инфаркте миокарда на госпитальном и отдаленном этапах в условиях реальной клинической практики.
-
Осуществить фармакоэкономический анализ различных методов лечения больных инфарктом миокарда.
-
Оценить отдаленную выживаемость и комплаенс больных, перенесших инфаркт миокарда.
-
На основании полученных результатов разработать концепцию персонифицированного подхода к лечению больных инфарктом миокарда.
Научная новизна
Впервые проведена фармакоэпидемиологическая и фармакоэкономическая оценка оказания медицинской помощи больным инфарктом миокарда на основании регионального регистра. Выявлены закономерности изменения подходов к лечению на протяжении 10-летнего периода наблюдения; установлены группы лекарственных средств, характеризующиеся наибольшей частотой и объемом потребления.
Впервые на основании регионального регистра разработана шкала оценки риска неблагоприятного исхода инфаркта миокарда, включающая комплекс модифицируемых и немодифицируемых факторов. Впервые, наряду с другими клиническими и лабораторными факторами, в прогнозе инфаркта миокарда установлено значение показателей, характеризующих функцию почек. Впервые выявлены факторы прогностической значимости методов лечения больных инфарктом миокарда в группах, стратифицированных по риску летального исхода в соответствии с предложенной шкалой.
Проведена оценка затрат на лечение больных инфарктом миокарда, стратифицированных в соответствии с предложенной прогностической моделью; выявлены методы лечения с оптимальным соотношением затрат и пользы в группах больных инфарктом миокарда с различным риском летального исхода.
На основании комплексной фармакоэкономической и фармакоэпидемиологической оценки лечения и с учетом стратификации больных по группам риска разработана концепция индивидуального подхода к тактике ведения больных инфарктом миокарда.
Практическая значимость
Создание регионального регистра и результаты проведенной фармакоэпидемиологической оценки лечения инфаркта миокарда на догоспитальном, госпитальном и отдаленном этапах в условиях клинической практики позволяют реально охарактеризовать объем и качество лечения больных инфарктом миокарда, установить долговременные тенденции в фармакотерапии этого заболевания, соответствие клиническим рекомендациям. Представленные результаты экономического анализа лечения инфаркта миокарда выявляют резервы экономии финансовых средств.
Предложена концепция оптимизации выбора метода лечения в зависимости от группы риска, способствующая повышению эффективности лечения при экономии финансовых средств, что позволяет принимать тактические и организационные решения.
Результаты исследования используются в учебном процессе преподавания на кафедре внутренних болезней №2 Коми филиала «ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России», ГУЗ РК «Кардиологический диспансер», представлены на семинарах для интернов, включены в методические рекомендации и монографию «Фармакоэпидемиологический анализ и прогнозирование исходов острого коронарного синдрома».
Положения, выносимые на защиту
-
Внедрение Российских национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению острого инфаркта миокарда и участие Республики Коми в «Сосудистой программе» Минздрава России способствует повышению качества оказания медицинской помощи больным инфарктом миокарда. Лечение больных инфарктом миокарда в исследуемом регистре соответствует клиническим рекомендациям.
-
Проведение тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST низкого и среднего риска летального исхода улучшает прогноз и является экономически эффективным методом. У больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST высокого риска улучшение выживаемости больных ассоциируется с применением фармако-инвазивной тактики лечения, по сравнению с фибринолизом. Улучшению прогноза способствует выполнение тромболитической терапии в сроки до 2 часов 15 минут и проведение тромболизиса на догоспитальном этапе, которое приводит к снижению затрат в 1,2 раза.
-
Выполнение коронарного стентирования у больных инфарктом миокарда среднего и высокого риска является клинически и экономически эффективным методом. У больных инфарктом миокарда с подъемом ST и без подъема ST низкого риска выполнение коронарного стентирования не влияет на госпитальную летальность и требует финансовых затрат, но улучшает отдаленный прогноз заболевания. Проведение больным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST первичного коронарного стентирования, по сравнению с фармакоинвазивной стратегией, ассоциируется с уменьшением числа летальных исходов и осложнений и способствует снижению расходов на 12,2%.
-
Предложенная прогностическая модель риска летального исхода, разработанная на основании регионального регистра, позволяет стратифицировать больных по степени риска и использовать индивидуальный подход в лечении больных инфарктом миокарда.
Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 71 печатная работа, из них 26 в журналах, рекомендованных в ВАК РФ. Фрагменты исследования доложены на XXХI Всемирном конгрессе терапевтов «Внутренняя медицина в третьем тысячелетии: искусство и наука» (Сантъяго, Чили, 2012 г.), Всероссийских и региональных научно-практических конференциях.
Структура и объем работы
Материалы диссертации изложены на 328 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы, шесть глав собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы. Список литературы представлен 187 отечественными и 329 зарубежными источниками. Работа включает 92 таблицы и 49 рисунков.
Использование лекарственных препаратов и методов реперфузии коронарной артерии при лечении инфаркта миокарда
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), уменьшая синтез ангиотензина II, предотвращают развитие кардиогенного шока, снижают пред - и постнагрузку на сердце. Ингибиторы АИФ могут уменьшать зону инфаркта миокарда за счет повышения уровня брадикинина, являющегося эндогенной кардиопротекторной субстанцией; замедляют и вызывают обратное развитие роста и гипертрофии, стимулированных ангиотензином II; нормализуют функцию эндотелия и тормозят процессы тромбообразования.
В рандомизированных исследованиях эффективности применения иАПФ в ранние сроки ИМ более детально изучены каптоприл (CATS, 1994 г., SAVE, 1992 г.) [269], лизиноприл (GISSI-3, 1994 г.) и зофеноприл (SMILE, 1995 г.) [193]; эффективность иАПФ в течение достаточно длительного времени была изучена с применением препаратов: каптоприл (ISIS-4, 1994 г.), рамиприл (AIRE, 1993 г.) [480], трандолаприл (TRACE, 1995 г.) [376] и отчасти эналаприл (CONSENSUS II, 1992 г.) [474]. Раннее применение иАПФ в остром периоде инфаркта миокарда способствовало снижению госпитальной и отдаленной смертности [390]. В то же время исследование CONSENSUS II (1992 г.) было прекращено досрочно из-за увеличения смертности на 9% в основной группе, причем среди женщин и у пациентов старше 70 лет увеличение смертности оказалось еще выше (18% и 21%); показано увеличение смертности при снижении систолического давления ниже 90 мм рт. ст. Эналаприл улучшал прогноз жизни у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда (с зубцом Q), но существенно не влиял на исходы мелкоочаговых инфарктов (без Q) [474]. Применение ингибиторов АПФ способствовало снижению фатальных и нефатальных основных сердечнососудистых событий у пациентов с HMnST без существующих противопоказаний (гипотензия, шок, двусторонний стеноз почечной артерии, почечной недостаточности или лекарственной аллергии) [319, 363, 474]. Наибольшие клинические преимущества иАПФ установлены у пациентов высокого риска: при передней локализации ИМ, фракции выброса левого желудочка менее 40%, сердечной недостаточности [269]. Роль рутинного длительного применения иАПФ у пациентов низкого риска после ИМ с подъемом ST, получивших коронарное стентирование и статины, является менее определенной [227].
При назначении иАПФ возможно развитие побочных эффектов: гипотония, сухой кашель, гиперкалиемия, острая почечная недостаточность у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий, фетопатия, высыпания, дизгезия, ангионевротический отёк, нейтропения, гепатотоксичность, снижение либидо, синдром Стивенса — Джонсона. В 2010 году FDA опубликовал информацию о возможности развития у больных, принимающих иАПФ, ангиоэдемы, требующей интубации. У больных, перенесших ангиопластику, было выявлено увеличение уровня рестенозов в группе больных, получавших иАПФ, в сравнении с контрольной группой (36% и 22,9%), и уменьшение диаметра просвета стентированного сосуда в отдаленном периоде [356]. Польза иАПФ по-прежнему превышает риски от их применения, однако в случае, когда пациенту предстоит ангиопластика, следует соблюдать осторожность при назначении этих препаратов [356].
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы нормализуют функцию эндотелия, ингибируют агрегацию тромбоцитов и формирование тромба, уменьшают сосудистое воспаление, предупреждают разрушение атеросклеротических бляшек, способствует ограничению зоны повреждения у больных ИМ.
Улучшение исхода заболевания при приеме статинов отмечено в регистре GRACE [350, 498]. Применение статинов, начатое на раннем этапе лечения острого инфаркта миокарда, снижало смертность среди пациентов на 34%, а при их сочетании с 4KB - на 64%; при этом применив 4KB в отдельности приводило к снижению летальности на 36% [271, 274]. Применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут с первых дней течения инфаркта миокарда способствовало уменьшению ангинозных приступов, улучшению качества жизни, препятствовало ремоделированию миокарда левого желудочка, приводило к уменьшению неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 10,5% и экономически обосновано [80]. Результаты терапии аторвастатином в дозе 20 мг/сутки проявляются в раннем периоде инфаркта миокарда [129]. Использование высоких доз статинов способствует дополнительному снижению нефатальных клинических исходов [129, 205, 239, 459]. Продолжение приема статинов после перенесенного ИМ способствует улучшению выживаемости пациентов [18], более выраженный эффект наблюдали у тяжелых больных - с СН III и IV классов по NYHA. Назначение розувастатина в течение 1 года увеличивало продолжительность жизни на 0,93 лет и снижало потребление медицинских ресурсов; затраты на статины не превышают «порога готовности платить» [18].
В то же время необходимо помнить о побочных эффектах применения статинов. Исследование SEARCH [495] показало повышенный риск миопатии и рабдомиолиза у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг. Риск миопатии значительно увеличивается при сочетанном применении симвастатина и дилтиазема; рабдомиолиза - при сочетании симвастатина с амиодароном и статинов с ранолазином
Отбор медицинской документации на догоспитальном и госпитальном этапе оказания медицинской помощи
Скорость клубочковой фильтрации высчитывалась по формуле MDRD, стадия хронической болезни почек в соответствии с классификацией K/DOQI 2002 [423]. Масса миокарда левого желудочка (ММ ЛЖ, г) рассчитывалась по формуле Devereux (1986г.): ММ ЛЖ = 1,04 х[(КДР + ЗСЛЖ+МЖП)3-КДР3]-13,6; Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ) рассчитывался по формуле: ММ ЛЖ/площадь поверхности тела (г/м2); Индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ОТС ЛЖ, мм) рассчитывали по формуле: толщина ЗСЛЖ+МЖП/КДР ЛЖ. В соответствии с геронтологической классификацией Всемирной организации здравоохранения [519], больные были разделены по возрасту на 3 подгруппы: пациенты среднего возраста (до 59 лет включительно), пожилые пациенты (60-74 года), и пациенты старческого возраста (75 лет и старше).
При проведении ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования обеспечивалась валидность полученных результатов. Внешняя (наглядная) валидность обеспечивалась за счет сплошного включения пациентов, удовлетворяющих заданным требованиям и изучения реальных изменений в состоянии больных ИМ в типичной практике. Для сохранения внутренней валидности результатов ретроспективного анализа базы данных исключена случайная ошибка за счет большого количества больных, выбранных случайным методом. Исключение систематической ошибки (смещения) обеспечивалось за счет выявления и учета факторов, системно влияющего на исход ИМ, с применением методов множественного регрессионного анализа - логистической регрессии и пропорциональной модели рисков Кокса. Для оценки частоты назначения ЛС использовался частотный анализ. Оценка частоты и доз ЛС проводилась с применением ATC/DDD-методологии. По ATC/DDD-методологии, лекарства классифицируются в группы на пяти различных уровнях: 1-й уровень — анатомическая группа, предусматривает распределение ЛС по топическому принципу приложения действия в организме человека, всего их 14; 2-й уровень классификации - основная фармакологическая /терапевтическая группа; 3 уровень - фармакологическая/терапевтическая подгруппа; 4й уровень - химическая/ фармакологическая /терапевтическая подгруппа и 5й уровень представляет химическую субстанцию. Каждому ЛС, имеющему АТС-код, центр ВОЗ устанавливает суточную дозу - DDD (Defined Daily Dose), которая является расчетной средней поддерживающей суточной дозой ЛС, применяемого по основному показанию у взрослых массой 70 кг. Источником информации об ATC/DDD-системе и значениях DDD является Центр ВОЗ по методологии лекарственной статистики [505, 520].
Расчет показателя потребления ЛС представлен как число установленных суточных доз — DDDs (number of DDD) - отношение количества ЛС (Q-quantity) к DDD: DDDs = Q/DDD, где Q = доза препарата х количество таблеток (ампул) х число пациентов х дни приема. При проведении интенсивности потребления ЛС в стационаре данные представлены в виде количества установленных суточных доз ЛС на 100 койко-дней (DDDs/100 койко-дней). Фактически назначаемая доза ЛС обозначалась PDD (prescribed daily dose) [505].
При проведении ОШ0%-анализа рассчитанные DDDs/100 к/дней для каждого лекарственного средства, применявшегося при лечении заболевания, ранжировалось от большего значения к меньшему и рассчитывалась доля каждого ЛС в общем DDDs, который принимался за единицу или 100% всех примененных ЛС. Формировались две группы ЛС: в первую группу, DU90%, включены ЛС, составляющие 90% потребляемых DDDs, во вторую группу - оставшиеся 10%. Далее группа DU90% сравнивалась с существующими на момент исследования рекомендациями по лечению ИМ, и оценивалась с помощью VEN-анализа, на основании чего делались выводы о соответствии или несоответствии терапии принятым стандартам.
Анализ назначения лекарственных средств, основанный на индексе жизненной необходимости (VEN-анализ) предполагает присвоение каждому назначенному лекарственному средству определенного индекса важности: «V» -жизненное значение, «Е» - важность высока, но не абсолютна, «N» - важность вызывает сомнение. Экспертный способ деления лекарственных средств на группы реализует принципы доказательной медицины: доказанным эффектом, позволяющим отнести препарат к группе «V», являются результаты достоверных клинических исследований. Препарат с доказанной эффективностью относят в группу «Е», если при определенной патологии показания к его назначению относительны, и к группе «N», если он противопоказан или доказательства его эффективности отсутствуют.
Основные критерии эффективности ТЛТ: госпитальная летальность; дополнительные критерии: клиническое течение ИМ (наличие рецидивов, постинфарктной стенокардии, функциональному классу ХСН в конце госпитализации, морфофункционального состояния левого желудочка: фракции выброса левого желудочка, острая аневризма), количество Q - инфарктов миокарда. Критерии безопасности ТЛТ: частота и выраженность побочных эффектов, их влияние на госпитальную летальность. Длительность госпитализации рассчитывалась на основании данных о поступлении и выписке больных; длительность пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии (ОРИТ) оценивали по записям в истории болезни (день поступления и день перевода из ОРИТ).
Фармакоэпидемиологический анализ оказания медицинской помощи больным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе
Исследование потребления ЛС является важным компонентом повышения качества оказания медицинской помощи. В настоящей работе с целью получения данных, необходимых для проведения клинико-экономического анализа и оценки влияния лекарственных средств на прогноз заболевания, был выполнен фармакоэпидемиологический анализ по данным медицинских карт стационарного больного; основной задачей исследования явилось изучение особенностей назначения ЛС при фармакотерапии ИМ в реальной клинической практике.
В соответствии с современными национальными и международными рекомендациями, больным с инфарктом миокарда в остром периоде показано проведение реперфузионных вмешательств, обезболивания, назначение лекарственных средств, улучшающих прогноз или купирующих симптомы заболевания: органических нитратов, дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел), гепарина, бета-адреноблокаторов, статинов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Лечение ИМ, прежде всего, преследует цель предотвращения развития внезапной коронарной смерти, осложнений ИМ, формирования инфаркта миокарда с зубцом Q.
При анализе историй болезни пациентов, находившихся на лечении в стационаре, были выявлены особенности в приоритетах назначения ЛС при фармакотерапии ИМ. В терапии больных ИМ использовались ЛС, улучшающие прогноз и рекомендованные для лечения ИМ, а также симптоматические ЛС для купирования симптомов и лечения осложений основного заболевания по показаниям (седативные препараты, анальгетики, адреномиметики) и препараты, необходимые для лечения сопутствующих заболеваний (противодиабетические, антигипертензивные, антиаритмические, антисекреторые ЛС, антибактериальная терапия в периоперационном периоде, диуретики и другие). С целью повышения наглядности результатов исследования, оценка потребления основных ЛС проведена как по фармакологическим группам ЯС, так и по отдельным препаратам. Частотный анализ назначения групп лекарственных средств больным ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST представлен в таблице
Коронарное стентирование 144 10,2 105 13,8 39 6,1 В результате проведения частотного анализа по группам лекарственных средств установлено, что при лечении больных HMnST и HM6nST частота назначения ЛС, рекомендованных национальными и международными руководствами по лечению ИМ: антикоагулянтов, дезагрегантов, иАПФ, бета-блокаторов, нитратов, - составила от 90 до 97%. Анальгетические препараты с целью купирования болевого синдрома в стационаре назначались 46,1% больных. Проведение реперфузионной терапии осуществлялось больным HMnST, не имеющим противопоказаний. За весь изучаемый период тромболитическая терапия была проведена 33,2% больных HMnST, стентирование коронарных артерий в острый период выполнено у 10,2% больных ИМ. Назначение препаратов для лечения язвенной болезни осуществлялось с целью гастропротекции при совместном назначении антикоагулянтов и антитромбоцитарной терапии, что является рекомендованной стратегией; частота их назначения составила 80,1%. Доля больных, получивших статины, за весь изучаемый период составила 19,4%, что обусловлено преимущественным назначением статинов с целью коррекции дислипидемии. Такая тактика не противоречит Национальным клиническим рекомендациям от 2007 года, где указано, что «если больной не получал статины, то при отсутствии противопоказаний их следует назначить не только потому, что раннее применение оправдано само по себе, но и потому, что рекомендация врача стационара обеспечивает более высокую приверженность больных этому лечению»; Американские рекомендации по лечению больных HMnST от 2013 года и Европейские рекомендации от 2012 года дают прямое указание на назначение статинов в дозе 80 мг/сутки всем больным HMnST. Полученные результаты частотного анализа свидетельствуют о высоком уровне выполнения клинических рекомендаций по назначению рекомендованных лекарственных средств.
В дальнейшем проведен частотный анализ назначения препаратов внутри фармакологических групп.
Известно, что ингибиторы АПФ обеспечивают профилактику ремоделирования ЛЖ, уменьшают летальность; они особенно эффективны у больных с обширным некрозом миокарда, симптомами сердечной недостаточности. Назначение иАПФ рекомендовано всем больным HMnST, особенно - с обширным некрозом миокарда и сниженной сократительной способностью миокарда. Проанализирована частота назначения ЛС больным ИМ и определена доля числа назначений ЛС в структуре группы препаратов.
В структуре назначений ИАПФ за весь период наблюдения более половины всех назначений составлял эналаприл, четвертую часть назначений — лизиноприл. Назначение этих препаратов включено в стандарты лечения больныхя при HMnST: лизиноприл - с 1-х суток заболевания, эналаприл - в более отдаленные сроки. Частота назначений остальных иАПФ составляла 5 - 11%, среди них фозиноприл не является препаратом, рекомендованным для лечения больных HMnST. У больных HM6nST ингибиторы АПФ назначались для лечения сопутствующей гипертонической болезни, что является рекомендованной стратегией для лечения этих пациентов. Бета-адреноблокаторы рекомендуют применять у всех больных с ИМ с подъемом и без подъема ST при отсутствии противопоказаний. При HM6nST нет доказательств того, что какой-то конкретный БАБ более эффективен; терапия может быть начата с метопролола, пропранолола или атенолола. В ранние сроки HMnST более детально изучены атенолол и метопролол, при длительном применении - карведилол, метопролол и пропранолол; благотворное действие при ИМ свойственно всем бета-блокаторам, кроме обладающих внутренней симпатомиметической активностью.
Оптимальное время от развития болевого синдрома до проведения тромболитической терапии
В целях проведения адекватной оценки эффективности лекарственной терапии у больных ИМ, проведен поиск «вмешивающихся факторов», независимо определяющих неблагоприятный исход данного заболевания в госпитальном и отдаленном периодах. В дальнейшем указанные факторы учитывались при оценке эффективности ЛС с использованием метода многофакторного регрессионного анализа.
Анализ ассоциации независимых факторов с зависимой бинарной переменной (в данном случае - летальный исход в стационаре), осуществлялся с помощью метода логистической регрессии. В целях выявления независимых факторов, ассоциированных с летальным исходом в госпитальном периоде, то есть определяющих различие сравниваемых групп, летальный исход в стационаре был использован в качестве зависимой переменной при проведении однофакторного анализа с использованием метода бинарной логистической регрессии. Все остальные анамнестические, клинические, лабораторные и функциональные переменные по очереди использовались в качестве предикторов (независимых переменных). При этом в ходе однофакторного анализа оценивалась прогностическая значимость одного фактора изолированно от остальных, то есть не учитывалось влияние других факторов. Относительный вклад отдельных предикторов выражался величиной статистики Вальда %2 (Wald Chi-Square), а также величиной стандартизованного коэффициента регрессии. Вероятность «р» отнесения отдельного пациента к первой градации дихотомического признака летального исхода вычислялась из уравнения регрессии.
По данным однофакторного анализа, статистически значимое влияние на отдаленный прогноз заболевания оказывали факторы, характеризующие тяжесть ИМ и его осложнений (передняя локализция ИМ, наличие Killip III и IV), характеристика состояния пациента при поступлении (ЧСС, систолическое АД, уровень глюкозы при поступлении), факторы, связанные с пациентом (возраст, принадлежность к женскому полу, наличие сопутствующей патологии: сахарного диабета, постинфарктного кардиосклероза, дисфункции почек, анемии). При проведении однофакторного анализа не оценивалось взаимное влияние указанных факторов друг на друга.
Наличие статистически значимых связей между летальным исходом и другими качественными и количественными признаками позволило сформировать спектр потенциальных предикторов для уравнений логистической регрессии.
На следующем этапе, с целью выявления показателей, независимо ассоциирующихся с развитием летального исхода в стационаре с учетом всего комплекса взаимодействий различных факторов, проведен многофакторный анализ. При этом выявленные ранее предикторы, показавшие в однофакторном анализе статистически значимую связь с летальным исходом в стационаре, были включены в многофакторный анализ с использованием метода логистической регрессии у больных HMnST и HM6nST соответственно. При проведении многофакторного анализа показатели с низкой прогностической значимостью (р 0,05) были исключены из дальнейших исследований.
У больных HMnST установлена факторы, наиболее сильно определяющие смертельный исход заболевания: возраст, уровень СКФ, класс Killip, гемоглобин, гипертоническая болезнь (отрицательная связь). У больных HM6nST определены наиболее значимые прогностические факторы: класс Killip, уровень СКФ, глюкоза крови, гипертоническая болезнь (отрицательное значение), передняя локализация инфаркта миокарда. В нашем исследовании не выявлена статистическая значимость влияния на летальный исход таких считающихся традиционными факторов, как, в частности, артериальное давление и число сердечных сокращений при поступлении, наличие сахарного диабета и хронической сердечной недостаточности, принадлежность к женскому полу, перенесенный ранее инфаркт миокарда. Одновременно, высокая прогностическая значимость установлена для факторов: гипертоническая болезнь (отрицательная связь), дисфункция почек, высокий уровень гликемии при поступлении. Ниже подробнее рассмотрены некоторые из этих факторов, вызывающих наибольшее число вопросов.
Принадлежность к женскому полу традиционно считалась неблагоприятным прогностическим фактором у больных инфарктом миокарда. По нашим данным, у женщин с инфарктом миокарда, по сравнению с мужчинами с этим заболеванием, в анамнезе чаще встречались сахарный диабет, гипертоническая болезнь, тяжелая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, ожирение, ОНМК (для всех р 0,0001). Установлены независимые переменные, ассоциированные с женским полом: возраст, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, хроническая болезнь почек (р 0,0001 для всех параметров). У женщин чаще определялся класс Killip III и IV (р 0,0001); однако с учетом факторов, ассоциированных с женским полом, нивелированы различия в группах, разделенных по полу (р = 0,130). Уровень госпитальной летальности у женщин также имел тенденцию к более высокому уровню (10,0% - летальность в группе мужчин, 13,3% - летальность в группе женщин, р=0,093). В то же время, коррекция с учетом факторов, ассоциированных с женским полом, нивелировала различия в группах, разделенных по полу (р=0,931), что не позволило отнести половую принадлежность больных ИМ с фактору риска летального исхода.
Наличие гипертонической болезни является установленным фактором риска инфаркта миокарда и других сосудистых катастроф. В нашем исследовании больные инфарктом миокарда с сопутствующей гипертонической болезнью, по сравнению с больными ИМ без ГБ, чаще были женского пола (51,5% и 20,3%, р 0,001) и более старшего возраста (66,8±11,1 и 61,7±13,6 лет, р 0,001), у них чаще имелись сопутствующие заболевания: ИБС (78,8% и 64,9%, р 0,001), сахарный диабет (24,7% и 9,6%, р 0,001), ниже уровень СКФ (70,3 (53,1;86,5) и 74,1 (59,8;92,3), p 0,01), соответственно. При проведении Эхо-кардиографии у больных ИМ с сопутствующей ГБ, по сравнению с больными ИМ без ГБ, установлен более высокий индекс массы миокарда левого желудочка (160,1 (135,7;194,3) и 146,3 (114,7; 179,8), р 0,001), более высокая относительная толщина стенок левого желудочка (0,42 (0,37;0,48) и 0,4 (0,36;0,46), р 0,001), чаще развивалось ремоделирование миокарда по типу концентрической гипертрофии (31,8% и 19,2%, р 0,001), реже - нормальная конфигурация сердца (19,3% и 26,9%, р 0,001) и концентрическое ремоделирование миокарда (5,6% и 12,6%, р 0,001), соответственно. В группе больных ИМ с сопутствующей ГБ, по сравнению с больными ИМ без ГБ, реже регистрировался класс Killip IV (7,3% и 14,2%, р 0,001), реже формировался инфаркт миокарда с зубцом Q (при ИМиБТ — 59,8% и 61,7%, при HM6nST - 13,0% и 27,3%; р 0,05), соответственно; госпитальная летальность составила 9%, у больных ИМ без ГБ - 22,8% (р 0,001). По-видимому, защитная роль предшествующей ГБ обусловлена формированием концентрической гипертрофии миокарда, в результате чего у больных ИМ с ГБ миокард оказывается подготовленным к внезапному возрастанию нагрузки. Снижению госпитальной смертности могло способствовать более высокое САД при поступлении, обуславливающее поддержание перфузии в зоне ишемии миокарда.
