Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время антиаритмическая фармакотерапия является основным методом лечения нарушений сердечного ритма в широкой медицинской практике (Фогорс Р.Н., 2009). Обзор ее современного состояния показывает, что известные и широко применяемые в медицинской практике средства для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма — хинидин, новокаинамид, пропранолол, амиодарон, соталол, верапамил и др., могут в определенных условиях оказывать кардиотоксическое, проаритмогенное действие (Бобров В.А., Крупновицкая И.Г.,1991; Дощицын В.Л.,1993; Алперт Дж.,Фрейсис Г., 1994). Возможность развития аритмогенного эффекта, по данным Сметнева А.С. и соавт. (1993), Zipes (1988), Gorgeles A. et al.(1992), составляет около 10% для большинства антиаритмических средств и чаще встречается у больных с сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации и нарушениями функции левого желудочка, т.е. в тех клинических ситуациях, когда аритмии возникают наиболее часто и требуется незамедлительная антиаритмическая терапия.
Вместе с тем, несмотря на постоянно растущие возможности современной медицины, проблемы эффективного и безопасного лечения разнообразных нарушений сердечного ритма и сегодня пока еще далеки от решения. Это свидетельствуют о необходимости создания препаратов с универсальными механизмами антиаритмического действия, обладающих при этом специфической активностью в отношении конкретных видов аритмий (Woosley R.L. et al., 1984; Каверина Н.В., 1986; Машковский М.Д. и соавт., 1995). Возможности их профилактики и лечения ограничены либо недостаточной эффективностью используемых препаратов, либо наличием у них ряда нежелательных побочных эффектов (Голицын С.П., Савельев И.В., Бокалов С.А., 1998; Дощицын В.Л., 1993,1999; Кушаковский М.С., 1998).
В настоящее время отличительными особенностями разработки и создания лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма является широкое использование соединений различных химических классов, ранее не являвшихся традиционными для разработки антиаритмических препаратов (Яхонтов Л.Н., Либерман С.С.,1985; Толстиков Г.А., Борисова Е.Я. и соавт., 1991; Кукес В.Г., Стародубцев А.К., 2003).
Одним из направлений для разработки антиаритмиков нового поколения является синтез новых гетероалифатических функционально замещенных аминов (Борисова Е.Я., Г.А.Толстиков и соавт., 1991; Дородникова Е.В., 1992;. Афанасьева Е. Ю., Арзамасцев Е. В., Борисова Е. Я., 2007; Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г. и др., 2009). Изучение антиаритмических свойств, токсикологических характеристик, взаимосвязи структура-активность и других особенностей впервые синтезированных соединений данных классов химических веществ представляет несомненный научный и практический интерес для современной клинической фармакологии и кардиологии.
Цели и задачи исследования. Целями настоящей работы являлось изучение антиаритмических свойств, фармакологическая и токсикологическая характеристика впервые синтезированных функционально замещенных аминоамидов, аминоэфиров и аминоамидоэфиров; выявление наиболее активных соединений, перспективных для разработки на их основе антиаритмических лекарственных средств.
Для достижения этих целей были поставлены следующие задачи:
- На модели аконитиновой аритмии у крыс провести первичную оценку антиаритмических свойств изучаемых веществ.
- Определить характер зависимости между химическим строением, токсичностью и антиаритмической активностью соединений.
- Отобрать наиболее эффективные и наименее токсичные соединения, перспективные для дальнейшего изучения.
- Исследовать особенности антиаритмического действия отобранных веществ на различных моделях нарушения сердечного ритма, изучить зависимость их эффектов от дозы и способов введения. Сравнить их активность с действием известных антиаритмических средств.
- Изучить фармакодинамику и провести первичную оценку токсичности и мутагенности наиболее активных соединений, перспективных для создания лекарственных средств и лечения нарушений сердечного ритма.
Научная новизна. Впервые проведено изучение антиаритмических свойств и токсичности 28 оригинальных функционально замещенных аминоамидов, аминоэфиров и аминоамидоэфиров. Получены данные о зависимости между химическим строением, антиаритмической активностью и токсичностью в ряду изучаемых соединений. Установлена роль различных групп и некоторых особенностей химического строения соединений в проявлении их антиаритмического действия и токсичности, что позволило провести направленный синтез веществ с выраженными антиаритмическими свойствами и низкой токсичностью.
Среди впервые синтезированных и изученных веществ выявлены соединения, обладающие высокой антиаритмической активностью, сравнимой, а в ряде случаев и превосходящей активность известных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.
Выявлено 3 оригинальных соединения с условными шифрами Б-46, Б-50 и Б-104, которые имеют высокий антиаритмический индекс (АИ=ЛД50/ЕД50), превосходящий аналогичный показатель амиодарона на модели аконитиновой аритмии в 4 раза, и перспективных для создания на их основе лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.
Выявленные активные вещества являются малотоксичными при однократном введении лабораторным животным, хорошо переносятся при повторном назначении, не обладают мутагенностью.
Научно-практическая ценность работы. Экспериментально показана возможность создания на основе выявленных активных соединений новых высоко эффективных лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма. В результате изучения зависимости «структура-активность» обоснована перспективность дальнейшего направленного синтеза соединений в указанном классе веществ с целью поиска и создания новых высокоэффективных и малотоксичных антиаритмических препаратов.
Результаты проведенных исследований расширяют представления о биологической активности указанных соединений, а установленные закономерности в свете проблемы «структура-активность» используются в Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В.Ломоносова для направленного синтеза новых биологически активных веществ.
Отобранные в результате фармакологических и токсикологических исследований соединения Б-46, Б-50 и Б-104, обладают выраженными антиаритмическими свойствами, высоким антиаритмическим индексом и представляют большой практический интерес для разработки на их основе новых лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.
Апробация работы.
Основные положения диссертации были представлены и доложены на XV, XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2008г., 2010г., 2011г.), на 2-ой Международной научно-практической конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств», (Казань, 15-16 октября 2010г.). Протокол апробации № 5 от 17 октября 2011г. в лаборатории лекарственной токсикологии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвия РФ.
Личный вклад автора.
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализ и обобщение полученных результатов.
Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от экспериментальных исследований на лабораторных животных новых впервые синтезированных аминов до обсуждения и формулировки результатов в научных публикациях и докладах.
Полученные данные дают возможность рекомендовать изученные соединения для дальнейшего исследования и разработки на их основе новых лекарственных препаратов для применения в клинической практике.
Научные публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ. Из них: 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК России.
Положения, выносимые на защиту:
Функционально замещенные аминоамиды, аминоэфиры и аминоамидоэфиры являются оригинальными соединениями, обладающими выраженными антиаритмическими свойствами.
Характеристика программы скрининга антиаритмических средств, основанная на использовании аконитиновой модели аритмии у крыс, стандартных препаратов сравнения, предварительной токсикологической оценке изучаемых соединений и определении антиаритмических индексов.
Анализ установленных закономерностей между химическим строением, токсичностью и антиаритмической активностью изучаемых веществ.
Особенности антиаритмического действия наиболее активных соединений на различных моделях нарушения сердечного ритма у лабораторных животных.
Фармакологические свойства и токсикологическая характеристика отобранных соединений, перспективных для разработки на их основе новых эффективных и малотоксичных антиаритмических средств.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 161 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав с изложением проведенных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы.
Библиография включает 260 литературных источников, из которых 164 отечественных и 96 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 36 таблицами.
