Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы получения низконуклеофильных борорганических реагентов и особенности их поведения в катализируемых палладием реакциях кросс-сочетания с арилгалогенидами 10
1.1. Синтез низконуклеофильных борорганических реагентов и их поведение в присутствии оснований 11
1.1.1. Синтез нефторированных ароматических производных бора 11
1.1.2. Синтез фторированных ароматических производных бора 19
1.1.3. Синтез нефторированных алифатических производных бора 20
1.1.4. Синтез фторированных алифатических производных бора 24
1.1.5. Синтез соединений тетракоординированного бора, основанный на реакциях, протекающих с сохранением связи С-B 27
1.1.6. Поведение низконуклеофильных борорганических реагентов в основных условиях 32
1.2. Катализируемые комплексными соединениями палладия реакции кросс-сочетания низконуклеофильных борорганических реагентов 37
1.2.1. Механизм катализируемых палладием реакций кросс-сочетания борорганических реагентов с органическими электрофилами 37
1.2.2. Реакции кросс-сочетания полифторированных борорганических реагентов c органическими электрофилами 46
1.3. Заключение к главе 1 58
Глава 2. Экспериментальная часть 59
2.1. Инструментальные методы анализа 59
2.2. Использовавшиеся в работе реактивы и растворители 59
2.3. Синтез исходных реагентов и катализаторов 60
2.4. Реакции кросс-сочетания K[C6F5BF3] 66
2.4.1. Исследование влияния природы фосфиновых лигандов 66
2.4.2. Исследование влияния природы палладийсодержащих предшественников 67
2.4.3. Исследование влияния добавок предшественников N-гетероциклических карбеновых лигандов 68
2.4.4. Взаимодействие K[C6F5BF3] с арилбромидами 68
2.4.5. Взаимодействие K[C6F5BF3] с арилхлоридами 70
2.4.6. Взаимодействие K[C6F5BF3] с бензилгалогенидами 71
2.5. Реакции нуклеофильного замещения K[C6F5BF3] 72
2.5.1. Взаимодействие K[C6F5BF3] с O-нуклеофилами 72
2.5.2. Взаимодействие K[C6F5BF3] с N-нуклеофилами 80
2.6. Реакции кросс-сочетания K[4-RC6F4BF3] 87
Глава 3. Исследование факторов, влияющих на протекание реакций кросс-сочетания низконуклеофильного K[C6F5BF3] с арилгалогенидами 95
3.1. Влияние природы фосфиновых лигандов на каталитические свойства палладиевых комплексов 96
3.2. Влияние природы палладийсодержащих предшественников на каталитические свойства палладиевых комплексов 99
3.3. Влияние добавок на каталитические свойства палладиевых комплексов 102
3.4. Влияние природы субстрата на протекание реакций кросс-сочетания 105
3.4.1. Взаимодействие K[C6F5BF3] с арилбромидами 105
3.4.2. Взаимодействие K[C6F5BF3] с арилхлоридами 108
3.4.3. Взаимодействие K[C6F5BF3] с бензилгалогенидами 110
3.5. Заключение к главе 3 111
Глава 4. Синтез органофторборатов K[4-RC6F4BF3] и их реакционная способность в реакциях кросс-сочетания с арилгалогенидами 113
4.1. Реакции K[C6F5BF3] с O-нуклеофилами 114
4.2. Реакции K[C6F5BF3] с N-нуклеофилами 119
4.3. Спектральные характеристики солей K[4-RC6F4BF3] 125
4.3.1. Cпектры ЯМР полифторарилтрифторборатов 125
4.3.2. Использование аддитивных схем для интерпретации спектров ЯМР 19F... 128
4.4. Влияние природы заместителя R в солях K[4-RC6F4BF3] на их реакционную способность в катализируемых Pd реакциях кросс-сочетания с арилгалогенидами .. 130
4.5. Заключение к главе 4 137
Выводы 138
Список литературы
- Синтез фторированных ароматических производных бора
- Синтез исходных реагентов и катализаторов
- Влияние природы палладийсодержащих предшественников на каталитические свойства палладиевых комплексов
- Влияние природы заместителя R в солях K[4-RC6F4BF3] на их реакционную способность в катализируемых Pd реакциях кросс-сочетания с арилгалогенидами
Введение к работе
Актуальность проблемы. Разработка новых методов образования углерод-углеродных связей, основанных на реакциях кросс-сочетания, катализируемых соединениями переходных металлов, и позволяющих синтезировать труднодоступные органические соединения, в т.ч. содержащие биарильный фрагмент, является одной из наиболее важных задач современной синтетической органической химии. Соединения, содержащие биарильный фрагмент, являются ценными полупродуктами для получения лекарственных препаратов, средств защиты растений, материалов для молекулярной электроники, нелинейной оптики и т.п. Синтетические подходы, базирующиеся на каталитических реакциях кросс-сочетания, позволили внести изменения в ряд существующих методов получения химических продуктов, структурно близких к биарилам. Среди известных каталитических методов образования углерод-углеродных связей в результате взаимодействия металло- или элементоорганических реагентов с органическими электрофилами особое место занимают превращения с участием борорганических соединений. Важным преимуществом использования этих реагентов, по сравнению с соответствующими производными лития или магния, является то, что они, как правило, нечувствительны к воздействию влаги и кислорода воздуха. Специфическая реакционная способность органических соединений бора обуславливает возможность модифицирования их органического остатка путем введения широкого круга функциональных заместителей. В отличие от оловоорганических реагентов они дают малотоксичные, нелетучие и легко отделяемые от целевых побочные продукты. Однако, несмотря на значительный прогресс в изучении реакций кросс-сочетания борорганических соединений, остаются нерешенными ряд существенных проблем. Одной из наиболее значимых является проблема эффективного вовлечения в реакцию кросс-сочетания электронодефицитных и гетероароматических борорганических реагентов, склонных к вступлению в конкурентные реакции гидродебо-рирования и гомо-сочетания. Попытки задействования этого класса веществ с применением стандартных для реакций кросс-сочетания условий приводят к неудовлетворительным результатам.
Цель работы состояла в изучении основных факторов, влияющих на протекание катализируемых комплексными соединениями палладия реакций кросс-сочетания низконуклеофильных борорганических реагентов (на примере фторированных органофторборатов) с арилгалогенидами.
В рамках обозначенной цели решались следующие задачи:
-
Выявлялось влияние природы палладийсодержащих предшественников и стабилизирующих лигандов – основных компонентов катализаторов, на стабильность и активность последних, а также на селективность реакций кросс-сочетания.
-
Изучались особенности протекания реакций кросс-сочетания в зависимости от особенностей строения арилгалогенидов и природы галогена.
-
Разрабатывались новые методы получения широкого круга органотрифтор-боратов с различными свойствами.
-
C целью выявления факторов, определяющих возможность вовлечения в реакции кросс-сочетания низконуклеофильных органофторборатов, исследовалось влияние их строения и свойств на арилирующую способность в катализируемых палладием реакциях кросс-сочетания.
Научная новизна. Впервые систематически исследованы закономерности протекания реакций кросс-сочетания низконуклеофильного пентафторфенилтрифтор-бората калия с арилгалогенидами ArHal (Hal = Br, Cl), катализируемых генерируемыми in situ комплексными соединениями палладия. Изучены основные факторы, определяющие активность катализаторов и селективность реакций кросс-сочетания. Предложен способ повышения активности и стабильности катализаторов путем модифицирования добавлением N-гетероциклических карбенов (NHC), генерируемых in situ из солей NHCHX (X = Cl, BF4) в присутствии оксида серебра. Установлено влияние строения карбена и природы противоиона соли NHCHX на активность катализаторов. Разработан новый подход к получению 4-замещенных тетрафторфенилтрифторборатов калия, основанный на взаимодействии пентафтор-фенилтрифторбората калия с O- и N-нуклеофильными реагентами. Определены индуктивные (I) и резонансные (R) константы, а также константы Гаммета (p) для серии заместителей 4-RC6F4, характеризующие их электронные эффекты. Проведено сравнение относительных скоростей катализируемых Pd реакций кросс-сочетания органотрифторборатов K[4-RC6F4BF3] с 4-бромтолуолом. Обнаружено отсутствие взаимосвязи между -константами групп 4-RC6F4 и реакционной способностью солей K[4-RC6F4BF3] в данном типе реакций.
На защиту выносятся следующие положения:
-
Результаты исследования влияния природы палладийсодержащих предшественников и стабилизирующих лигандов – компонентов катализаторов на активность и стабильность последних, а также на селективность реакций кросс-сочетания. Разработка подходов к увеличению активности катализаторов.
-
Влияние особенностей строения арилгалогенидов и природы галогена на скорость реакций кросс-сочетания и их селективность.
-
Разработка простого и эффективного способа получения широкого круга полифторированных борорганических соединений, основанного на реакциях ароматического нуклеофильного замещения.
-
Результаты исследования протекания реакций кросс-сочетания в зависимости от строения и электронных свойств полифторированных органофторборатов.
Практическое значение работы заключается в том, что предложен новый удобный подход к получению полифторированных соединений тетракоординиро-ванного бора. Найдены условия, позволяющие высокоэффективно использовать низконуклеофильные борорганические реагенты в реакциях кросс-сочетания с
арилбромидами, арилхлоридами и бензилгалогенидами.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на всероссийских и международных конференциях различного уровня: на 16-м Европейском симпозиуме по химии фтора (16th European Symposium on Fluorine Chemistry (Slovenia, Ljubljana, 2010); на Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012); на Всероссийской научной конференции «Химия фтора» (Москва, 2012); на Всероссийских научных школах-конференциях «Химия под знаком «СИГМА»» (Омск, 2012, 2014); на Всероссийском симпозиуме «Металлокомплексный катализ в органическом и ме-таллоорганическом синтезе» (Уфа, 2013).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в виде трех статей в рецензируемых журналах и представлены в виде шести тезисов докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, двух глав обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 163 наименования. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 31 таблицу.
Синтез фторированных ароматических производных бора
В обзоре рассматриваются литературные данные, относящиеся к методам получения низконуклеофильных органических соединений четырехкоординированного бора и особенностям их поведения в катализируемых палладием реакциях кросс-сочетания с арилгалогенидами. В рамках обзора не рассмотрены методы синтеза гетероциклических ароматических производных бора, подробно описаные в других работах, например, в обзоре [1]. Также не обсуждаются подходы к получению таких фтор-содержащих соединений бора, как полифторорганобораны, подробно рассмотренные в обзорной статье [2].
Органотрифторбораты калия K[RBF3] - формальные производные соответствующих борорганических кислот RB(OH)2 являются перспективными реагентами в современном органическом синтезе. Наиболее важным применением этих соединений является их использование в реакциях образования углерод-углеродных связей, и в частности, в реакциях кросс-сочетания с органическими электрофилами, такими как соли арендиазония, органические галогениды и трифлаты. По сравнению с соответствующими органоборными кислотами, органторифторбораты калия обладают рядом существенных преимуществ. Так, органоборные кислоты склонны к спонтанному образованию ангидридов, для которых невозможно определить точный молекулярный состав реагента. Для некоторых соединений не удается выделить кислоту в чистом виде, хотя известны производные таких кислот (например, триалкоксибораты или сложные эфиры). Склонность большинства органоборных кислот к реакции гидроде-борирования приводит к необходимости использования значительного избытка элемен-тоорганического реагента. Применение органотрифторборатов калия позволяет преодолеть большинство вышеописанных недостатков. Интенсивно исследовать эти соединения начали только после разработки эффективного метода их синтеза. Было обнаружено, что практически любое борорганическое соединение типа RBY2 (R = алкил, алкенил, арил, гетероарил, алкинил), содержащее две лабильных группы Y (Y = галоген, OH, OR, NR2, аллил), может быть трансформировано в соответствующие органотрифторбораты обработкой KHF2. Данное свойство органических соединений бора позволяет применять хорошо исследованные методы получения органоборных кислот и их производных для получения соответствующих органотрифторборатов без существенных изменений процедур. Особое внимание в обзоре уделяется способам получения соединений тетракоординированного бора, основывающимся на реакциях, протекающих с сохранением связи C-B и самой группы BF3-.
Во второй части обзора рассмотрены катализируемые комплексными соединениями палладия реакции кросс-сочетания низконуклеофильных борорганических реагентов с органическими электрофилами. К настоящему моменту реакции с участием соединений бора, содержащих несколько электроноакцепторных групп, остаются практически не изученными. Специфическая реакционная способность этих веществ и склонность к конкурентным реакциям гидродеборирования и гомо-сочетания существенно затрудняет их использование. Для эффективного вовлечения низко-нуклеофильных реагентов в реакции кросс-сочетания необходимо значительное изменение стандартных методик.
Одним из наиболее распространенных методов получения органоборных кислот RB(OH)2 и их эфиров RB(OR )2 является трансметаллирование между органическими соединениями Li, Mg, Al, Zn и др. металлов и алкоксиэфирами борной кислоты B(OR")3. Благодаря доступности и легкости приготовления реагентов, наибольшее распространение получили способы синтеза основанные на использовании магний- и литийорганических соединений. Последовательный обмен литий/галоген или внедрение магния (реакция Гриньяра), борирование, кислотный гидролиз приводят к образованию целевого продукта (Схема 1).
Для подавления побочных реакций взаимодействие металлорганического реагента с триалкоксиборатом проводят при низкой температуре, используя обратный порядок смешения реагентов. Благодаря легкости замещения второго алкоксила при атоме бора с помощью использования двух эквивалентов реагента R-M можно получать кислоты типа R2B(OH) (Схема 2).
В таблице 1 приведены примеры, демонстрирующие типичные условия синтеза борорганических соединений, содержащих сильноэлектроноакцепторные группы, полученных путем взаимодействия Li- или Mg-органических соединений с B(OMe)3 или B(OPri)3. Недостатками данного подхода к получению органических борных кислот являются: необходимость проведения реакции в абсолютно безводной среде, низкая стабильность ароматических гетероциклических соединений лития, ограниченный выбор функционализированных субстратов, обусловленный чувствительностью металоорганических реагентов к группам, содержащим электрофильные атомы, таким, как -CN, -CO и др.
Ароматические борные кислоты можно получать с высокой региоселективностью с помощью прямого металлирования аренов. Необходимым условием применимости данного подхода является наличие в ароматическом кольце субстрата группы X, направляющей литиирование в орто-положение (Схема 4) [5]. Обработка полученного интермедиата триалкоксиборатом с последующим кислотным гидролизом приводят к получению целевых продуктов.
Наиболее доступными литийорганическими реагентами являются литиированные производные бутана (Таблица 2, опыт 1), в качестве растворителя, как правило, используется ТГФ, металлирование проводится при низкой температуре. Развитием данного подхода стало использование более селективных литиирующих реагентов -диизопропиламида лития (ЛДА) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидина лития (ЛТМП). Эти сильные органические основания позволяют использовать в качестве субстратов замещенные арены, содержащие группы, несовместимые со стандартными для процедуры прямого литиирования реакционными условиями (Таблица 2, опыты 2, 3).
Синтез исходных реагентов и катализаторов
ДМФА очищали кипячением над P4O10 с последующей перегонкой при пониженном давлении. MeOH, EtOH, PrnOH, PriOH, BunOH и ButOH очищали кипячением над CaO с последующей перегонкой, ButOH был дополнительно очищен кристаллизацией при замораживании. AllylOH перегонялся над K2CO3. Диглим, ДМСО (Panreac), ДМЭ (Acros) и НМП (Acros) перегоняли над CaH2. NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (Sigma-Aldrich), BzOH (Acros) и ButOK (Merck), пиррол (Fluka), имидазол (Acros), индол (Acros), ацетат палладия (Fluka), оксид серебра (Degussa), PPh3 (42) (Panreac), P(Tolo)3 (31) (Fluka), P(But)3 (9) (Aldrich), P(Cy)3 (32) (Acros), MePhos (60) (Acros), Cyclohexyl JohnPhos (8) (Acros), XPhos (3) (Acros), SPhos (4) (Acros), DavePhos (46) (Acros), RuPhos (61) (Acros), XantPhos (41) (Acros), JohnPhos (45) (Aldrich), 1-метил-2-(2-дициклогексилфосфинофенил)-1H-бензимидазол (Aldrich) (63), арилгалоге-ниды (Acros), бензилбромид (64) (Fluka) и бензилхлорид (65) (Acros) использовались без дополнительной очистки. Перед использованием K2CO3 прокалили при 450 C в течение 4 ч. Морфолин и диэтиламин очищали обработкой CaH2 в течение 8 ч с последующей перегонкой. Твердые вещества для всех каталитических экспериментов взвешивали в перчаточном боксе (содержание в атмосфере O2 и H2O менее 0.1 м.д.). Толуол дегазировали с помощью метода «freeze-pumphaw» непосредственно перед проведением реакции. Все реакции с участием катализаторов или NaH проводили в атмосфере сухого аргона.
Дегазирование растворителя (метод «freeze-pumphaw») Растворитель помещают в круглодонную колбу (объем растворителя не должен превышать одну треть объема колбы) и с помощью жидкого азота замораживают до твердого состояния. Колбу откачивают до достижения высокого вакуума, откачку прекращают, содержимому колбы дают нагреться до температуры 25 С. После чего содержимое колбы снова замораживают, откачивают до высокого вакуума. Эту процедуру повторяют трижды, затем колбу заполняют сухим аргоном. Растворитель отбирается с помощью шприца в токе сухого аргона.
В трехгорлую колбу 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и масляной баней поместили 13 г (0.5 моль) магниевой стружки. В атмосфере сухого аргона, магний активировали иодом. В сосуд добавили 180 мл абсолютного Et2O, затем при перемешивании прикапывали раствор 48.6 г (31 мл, 0.25 моль) пентафторхлорбензола и 47.9 г (22 мл, 0.25 моль) 1,2-дибромэтана в 50 мл эфира со скоростью, обеспечивающей равномерное кипение эфира (для инициирования реакции добавили одной порцией 8 мл раствора). После прибавления раствора органилгалогенидов реакционную массу кипятили с обратным холодильником до полного растворения магния. Полученный реактив Гриньяра охладили до комнатной температуры и с помощью сифона по каплям добавили к охлажденному до 0 С раствору 26.0 г (28.4 мл, 0.25 моль) B(OCH3)3 в 100 мл эфира при интенсивном перемешивании. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем гидролизовали 200 мл 10% раствора HCl. Продукт экстрагировали 350 мл Et2O. После отгонки растворителя продукт растворили в кипящем толуоле, кипятили 0.5 ч с активированным углем. Раствор отфильтровали горячим. Кристаллы, выпавшие после охлаждения, отфильтровали, промыли 230 мл толуола, высушили на воздухе. Получили 28.1 г пентафторфенилборной кислоты (53 %).
Пентафторфенилтрифторборат калия (52) [100] В пластиковом стакане растворили 37.5 г (0.48 моль) KHF2 в 300 мл воды, добавили 28.1 г (0.12 моль) пентафторфенилборной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 7 часов. Воду упарили на воздухе, твердый остаток растворили в 400 мл ацетонитрила, нерастворимый остаток отфильтровали. После упаривания растворителя в вакууме получили 27.0 г пентафторфенилтрифторбората калия (82 %).
В колбу емкостью 250 мл поместили о-фенилендиамин (24.0 г, 0.22 моль) и концентрированную муравьиную кислоту (90%, 17.0 г, 0.33 моль). Смесь нагревали при перемешивании на масляной бане (100 С) в течение 2 ч, после охлаждения до 25 С при тщательном перемешивании к ней прилили раствор NaOH (10 %) до достижения pH 7-8. Выпавший осадок отфильтровали на воронке Бюхнера, промыли 15 мл холодной воды. Для очистки полученный бензимидазол растворили в 170 мл кипящей воды, смесь кипятили с активированным углем (0.45 г) в течение 0.5 ч, раствор отфильровали горячим. Осадок, выпавший из охлажденного до 10 С маточного раствора отфильтровали на воронке Бюхнера, промыли 10 мл холодной воды. Продукт высушили при 100 С. Выход 66 - 83 % (21.8 г).
Фенолят калия (67)
В колбу емкостью 25 мл поместили фенол (2.9 г, 0.03 моль), KOH (1.7 г, 0.03 моль) и 10 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивали в течение 30 мин в атмосфере сухого аргона, затем отогнали воду на ротационном испарителе. Получили 3.9 г (98 %) твердого вещества. Имидазолид калия (68)
В колбу емкостью 250 мл поместили имидазол (68.08 г, 1 моль) и KOH (56.11 г, 1 моль). Колбу интенсивно встряхивали до тех пор, пока смесь не стала жидкой. Смесь поместили на 30 мин в кипящую водяную баню. Смесь упарили в высоком вакууме, нагревая до 130–140 С. Получили 104 г (98 %) твердого белого вещества, которое хранили в атмосфере аргона.
Бис(дибензилиденацетон)палладий (69) [102]
В колбу 250 мл поместили дибензилиденацетон 2.30 г (9.8 ммоль), ацетат натрия 1.95 г (23.8 ммоль) и 75 мл метанола. Смесь нагрели при перемешивании до 50 С, добавили одной порцией хлорид палладия 0.53 г (3.0 ммоль). Суспензию перемешивали при 40 С в течение 4 ч, охладили до 25 С. Образовавшийся осадок отфильтровали под Ar, промыли водой (25 мл) и ацетоном (35 мл), высушили в вакууме. Выход Pd(dba)2 1.54 г (89 %).
Трис(дибензилиденацетон)палладийхлороформ (70) [102]
В колбе 250 мл растворили 0.85 г (0.0015 ммоль) Pd(dba)2 в 30 мл горячего хлороформа (50 С). Полученный темно-фиолетовый раствор профильтровали через стеклянный фильтр, к маточнику медленно прибавили с помощью сифона 43 мл диэтилофого эфира. Выпавшие темно-фиолетовые кристаллы отфильтровали на стеклянном фильтре под Ar, промыли Et2O (25 мл), высушили в вакууме. Выход Pd(dba)2CHCl3 0.62 г (80 %).
Бис(ацетилацетонато)палладий (71) (по аналогии с [103], с. 101-102) В конической колбе 25 мл смешали 1.30 г хлорида палладия (0.007 ммоль) и 3 мл горячей воды (70 С). Затем при перемешивании добавили 2 мл ацетилацетона (0.020 ммоль), нейтрализованного 3 мл водного раствора (1:3) KOH (0.020 ммоль). Смесь нагревали при 45 С до перехода окраски в соломенно-желтый цвет. После выпадения осадка добавили еще 1 мл ацетилацетона (0.010 ммоль), нейтрализованного 1.5 мл водного раствора (1:3) KOH (0.010 ммоль) и повторили процедуру нагрева до полного изменения окраски. Выпавший осадок отфильровали, промыли водой (60 С, 25 мл), высушили при температуре 60-70 С. Полученную массу растворили в горячем бензоле, профильтровали через бумажный фильтр. Кристаллы, образовавшиеся после охлаждения раствора до 25 С, отфильтровали на воронке Бюхнера. Выход Pd(acac)2
Влияние природы палладийсодержащих предшественников на каталитические свойства палладиевых комплексов
За последние три десятилетия был достигнут большой прогресс в изучении реакций кросс-сочетания борорганических реагентов с органическим электрофилами, катализируемых комплексными соединениями палладия [68]. Тем не менее, вовлечение производных бора RB(OR )2 или K[RBX3] (X = F, ОMе), имеющих сильные электроно-акцепторные заместители в органическом фрагменте R, в эти реакции остается сложной задачей. Специфическая реакционная способность низконуклеофильных борорганических реагентов и их склонность к вступлению в конкурентные реакции гидродебориро-вания и гомо-сочетания обуславливают необходимость значительной модификации стандартных процедур. Например, несмотря на то, что органотрифторбораты K[RBF3] (R = арил, алкенил) легко реагируют с тетрафторборатами арендиазония в диоксане при 20 C в присутствии Pd(OAc)2, при этих условиях перфторированный аналог K[C6F5BF3] не вступает в реакцию [98]. Для получения приемлемых выходов (20-60 %) целевых продуктов в реакцииях солей K[C6FnH5-nBF3] (n = 3-5) с диазосоединениями [4-XC6H4N2][BF4] необходимо применение в качестве катализатора комплекса палладия с фосфиновыми лигандами [Pd(PPh3)4], обладающего большей активностью и стабильностью [98].
Известные примеры катализируемых палладием превращений полифторирован-ных борорганических соединений при взаимодействии с органическими электрофилами (арилгалогенидами, солями арендиазония и арилсульфонатами) являются важными модельными трансформациями, имитирующими поведение электроно-дефицитных и гетероароматических борорганических реагентов в реакциях кросс-сочетания [48,74,95,119-123]. Мы исследовали факторы, влияющие на протекание катализируемых комплексами палладия реакций кросс-сочетания низконуклеофильных борорганических реагентов с арилгалогенидами на примере полифторированных органотрифторборатов калия
Зависимость каталитических свойств палладиевых комплексов, генерируемых in situ из Pd(OAc)2 и органических фосфинов, от природы лигандов исследовали на примере реакций кросс-сочетания K[C6F5BF3] (52) с 4-бромтолуолом (76) (Схема 25, Таблица 14). Реакции проводили при следующих условиях: 1.2 экв. органотрифтор-бората 52 взаимодействует с 1 экв. соединения 76 в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/2PR3 (5 % мол.) и добавок Ag2O (1.2 экв.) и К2СО3 (2 экв.) при 100 С в толуоле (эти условия были оптимизированны ранее в нашей группе для взаимодействия соли 52 с более активными арилиодидами [72]).
Катализатор, полученный из Pd(OAc)2 и PPh3 (42) обладает сравнительно низкой активностью (Таблица 14, опыт 1), что согласуется с данными более раннего исследования [72] . Значительно увеличить конверсию субстрата позволяет применение в качестве лигандов пространственно затрудненных фосфинов Р(Tolo)3 (31) или XantPhos (41), но активность и селективность генерируемых из них катализаторов не являются оптимальными (Таблица 14, опыты 2 и 3). Примечательно, что Р(Tolo)3 не подвергается кватернизации, характерной для ароматических фосфинов [124], протекание которой подтверждается образованием 2,3,4,5,6-пентафтордифенила (80) в случае использования PPh3 (Таблица 14, опыт 1) и XantPhos (Таблица 14, опыт 3). Таблица 14. Катализируемые Pd(OAc)2/2L реакции кросс-сочетания
Разработанные группой Бухвальда фосфины, содержащие биарильный фрагмент, проявляют высокую эффективность в качестве лигандов в различных катализируемых палладием реакциях кросс-сочетания с арилхлоридами и арилбромидами [125,126]. Благодаря комбинации оптимальных стерических и донорных свойств, они способствуют ускорению стадий окислительного присоединения и восстановительного элиминирования каталитического цикла реакций кросс-сочетания. Важным преимуществом таких лигандов явялется возможность дополнительной стабилизации высокореакционного состояния Pd (0) за счет его взаимодействия с -системой ароматического кольца, не связанного с атомом фосфора. Наличие заместителей в орто-положениях этого кольца предотвращает процесс циклопалладирования, а также обеспечивает увеличение стерического объема (Подробнее см. раздел 1.2.1) [127,128].
Несмотря на то, что в реакциях кросс-сочетания нефторированных арилборных кислот с арилхлоридами палладиевые катализаторы с лигандами Cyclohexyl JohnPhos (8) или JohnPhos (45) обечспечивают достижение высоких выходов целевых продуктов [126], в случае реакции соли 52 с 4-бромтолуолом (76) их использование приводит к неудовлетворительным результатам (Таблица 14, опыты 4, 5). Использование MePhos (60) (Рисунок 18) в качестве лиганда позволяет получить более активный катализатор и повысить селективность реакции (Таблица 14, опыт 6). Для соединений SPhos (4) и DavePhos (46) были получены аналогичные результаты (Таблица 14, опыты 7, 8) [129]. Среди исследованных диалкилбиарилфосфинов наибольшей эффективностью (Таблица 14, опыты 9, 10) обладают XPhos (3) и Ruphos (61) (Рисунок 18). Так, с помощью применения их в качестве лигандов удается достичь селективности реакций и конвер-сий субстрата близких к количественным.
Следующим этапом работы было изучение влияния природы палладий-содержащих предшественников на активность получаемых комплексов и селективность реакций кросс-сочетания соли 52 с 4-бромтолуолом (76) (Схема 25, Таблица 15, Рисунок 20). Катализаторы генерировались in situ из соответствующих соединений Pd (0) или Pd (II) и одного из третичных фосфинов - Xphos (3), Sphos (4) или P(But)3 (9), использование которых в случае ацетата палладия позволяет получить целевой дифенил 77 с выходами, близкими к количественным. (Таблица 14 опыты 7, 9, 13) [131]. Меньшую эффективность, по сравнению с Pd(OAc)2, проявил бис(дибензилиден-ацетон)палладий (69), широко примененяемый в качестве источника Pd (0) (Таблица 15, опыты 1-3). Перекристаллизацией Pd(dba)2 (69) из хлороформа был получен Pd2(dba)3CHCl3 (70). В случае его использования имеет место заметное увеличение, как конверсии субстрата, так и селективности по продукту кросс-сочетания (Таблица 15, опыты 4-6). При переходе к соединениям палладия (II) наблюдаются большие различия в активности генерируемых из них катализаторов. Сравнительно невысокие значения конверсии и селективности, полученные при использовании PdCl2 (Таблица 15, опыты 7-9), по-видимому, объясняются плохой растворимостью последнего в толуоле. Каталитические свойства комплексов палладия, генерируемых из Pd(acac)2 (71) зависят от природы используемых стерически затрудненных третичных фосфинов (Таблица 15, опыты 10-12). Вероятно, снижение селективности реакций кросс-сочетания в случаях применения Xphos (3) и Sphos (4) может быть обусловлено влиянием стерического фактора, приводящего к недостаточно эффективной координации фосфорсодержащих лигандов, по сравнению с ацетилацетоном (acac).
Влияние природы заместителя R в солях K[4-RC6F4BF3] на их реакционную способность в катализируемых Pd реакциях кросс-сочетания с арилгалогенидами
Положение сигналов атомов фтора в спектрах ЯМР 19F полифтор-фенилтрифторборатов K[4-RC6F4BF3] зависит от природы заместителя R (Таблица 26). Так, в спектре ЯМР 19F соли K[C6F5BF3], записанном в CD3CN, наблюдается три сигнала при –135.2, –165.3 и –160.7 м.д., соответствующие атомам фтора в орто-, мета- и пара-положениях ароматического кольца относительно атома бора. Замена атома фтора на кислородсодержащие заместители R O приводит к небольшому смещению сигналов атомов фтора в орто-положениях на 0.3-1.5 мд. Для атомов фтора в мета-положениях наблюдается значительное дезэкранирование, приводящее к изменению химических сдвигов на + 5-11 м.д. Введение в пара-положение ароматических гетероциклов) оказывает большее влияние на хим. сдвиги атомов фтора, находящихся как в орто-, так и в мета-положениях. В этих случаях имеет место смещение сигналов в более сильное поле на 0.5-1.5 и 13-15 м.д., соответственно.
В большинстве случаев для проведения интерпретации спектральных данных ЯМР 19F применимы различные аддитивные схемы расчета химических сдвигов. Благодаря сохранению аддитивности влияния заместителей на резонансные частоты атомов фтора ароматического кольца существенно упрощается процесс отнесения сигналов для замещенных полифторфенилтрифторборатов. В таблице 27 приведены инкременты заместителей S(), рассчитанные исходя из резонансных частот замещенных пентафторбензолов и гексафторбензола.
Применение аддитивной схемы позволило с помощью ЯМР спектроскопии 19F определить структуры побочных продуктов нуклеофильного замещения - солей K[(Az)2C6F3BF3], образующихся при взаимодействии K[C6F5BF3] с азолидами MAz (M = Na, K; Az = 1-Imidazolyl (Im), 1-Pyrazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1-Indolyl). Например, в ЯМР спектре реакционной смеси кроме сигналов основного продукта K[4-ImC6F5BF3] (111) присутствуют сигналы при –116.7, –125.9, –152.2 и –133.9 м.д. с соотношением интенсивностей 1:1:1:3 [150]. Среди наборов значений хим. сдвигов, рассчитанных для всех возможных изомеров K[Im2C6F3BF3] хорошая сходимость результатов наблюдается только при сравнении с K[3,4-Im2C6F3BF3] (176), для которого значения (F, м.д.) составили -115.8 (F ), -122.4 (F ) и -145.9 (F ). (Химические сдвиги атомов фтора соединений K[2,3-Im2C6F3BF3] ((F) = -122.4 (F ), -141.3 (F ), -152.5 (F ) м.д.), K[2,4-Im2C6F3BF3] ((F) = -129.0 (F ), -132.7 (F ), -139.3 (F ) м.д.), K[2,5-Im2C6F3BF3] ((F) = -115.8 (F ), -141.3 (F ), -145.9 (F ) м.д.), K[2,6-Im2C6F3BF3] ((F) = -139.3 (F ), -139.3 (F ), -154.5 (F ) м.д.), K[3,5-Im2C6F3BF3] ((F) = -109.2 (F ), -109.2 (F ), -128.1 (F ) м.д.)). Аналогичным образом были отнесены сигналы для атомов фтора органотри-фторбората K[3,4-(1-Pyrazolyl)2C6F3BF3] (113).
Для солей K[(Az)2C6F3BF3] (Az = 1-Benzimidazolyl, 1-Indolyl) были предсказаны химические сдвиги -118.1 (F ), -127.7 (F ) и -148.2 (F ). В спектрах реакционных смесей, содержащих бораты K[4-(1-Indolyl)C6F4BF3] (119) и K[4-(1-Benzimidazol-yl)C6F4BF3] (117) были обнаружены группы сигналов -114.1, -114.4, -126.6, -149.6, -149.7 (1:1:2:1:1), -135.0 (BF3) м.д. и -114.6, -114.9, -124.3, -148.8, -149.5 (1:1:2:1:1), -135.1 (BF3) м.д., соответственно [150]. При этом в обоих случаях группы сигналов, задетектированные около 114 м.д. (мультиплеты) и 149 м.д. (дублеты дублетов) имели идентичную структуру. Мы предполагаем, что они принадлежат двум стереомерам K[(Az)2C6F3BF3] с различным взаимным расположением объемных соседних заместителей Az. В одном из них обе азолильные группы расположены по одну сторону от плоскости, в которой располагается полифторфенильное кольцо (z/wc-конфигурация), в другом - по разные стороны (даранс-конфигурация). Влияние природы заместителя R в солях K[4-RC6F4BF3] на их реакционную способность в катализируемых Pd реакциях кросс-сочетания с арилгалогенидами
В органической химии корреляционный анализ широко применяется для выяснения особенностей механизма различных реакций, строения интермедиатов и реагентов [156]. Одним из базовых соотношений, устанавливающих связь между реакционной способностью соединений и их структурой является уравнение Гаммета (формула 2):
Все группы 4-RC6F4 обладают электроакцепторными свойствами (имеют отрицательный индуктивный и резонансный эффекты, I, R 0). Отметим, что значения резонансных констант R практически не зависят от природы заместителя R и находятся в интервале 0.01-0.03. По-видимому, данный факт может быть связан с тем, что -системы полифторированного и монофторированного фрагментов в дифенилах 4-RC6F4C6H4F-4 и 4-RC6F4C6H4F-3 слабо взаимодействуют между собой в силу того, что они находятся в разных плоскостях. Например, в близком по строению 2,3,4,5,6-пентафтордифениле по данным рентгеноструктурного анализа угол между плоскостями фенильных колец составляет 52.9 [163].
С помощью метода конкурентных реакций была исследована реакционная способность замещенных тетрафторфенилтрифторборатов K[4-RC6F4BF3] в реакциях кросс-сочетания с 4-бромтолуолом, катализируемых комплексными соединениями палладия, генерируемыми in situ из Pd(OAc)2 и P(But)3 (Схема 30) .
