Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертония
1.1.1 .Строение и функция эндотелия 14
1.1.2. Современные представления о механизмах развития эндотелиальной дисфункции и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии 25
1.2. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза при артериальной гипертонии 30
1.3. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную дисфункцию и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз 35
1.4. Комбинированная"терапия в лечении артериальной гипертонии. Комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и диуретика 38
1.5. Заключение по обзору литературы 41
ГЛАВА II. Материал и методы исследования
2.1. Общая характеристика больных и организация исследования 43
2.2. Методы исследования
2.2.1. Общеклинические методы исследования 50
2.2.2. Инструментальные методы исследования
2.2.2.1 .Суточное мониторирование артериального давления 50
2.2.2.2. Ультразвуковые методы исследования 53
2.2.3. Лабораторные методы исследования
2.2.3.1 .Исследование агрегационной активности тромбоцитов 55
2.2.3.2.Метод определения уровня фактора Виллебранда в плазме 58
2.2.3.3.Исследование факторов констрикции и релаксации сосудистого эндотелия 60
2.2.4.Статистическая обработка результатов 61
ГЛАВА III Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и агрегационной активности тромбоцитов у больных аг на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом
3.1. Оценка показателей суточного мониторирования АД у наблюдаемых больных на фоне лечения
3.1.1 .Исходные показатели суточного мониторирования АД в группах наблюдения 62
3.1.2. Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне монотерапии периндоприлом 63
3.1.3.Изменения показателей суточного мониторирования АД на фоне комбинированной терапии 65
3.1 АОценка показателей суточного мониторирования АД в Шофуппе 67
3.2. Агрегационная активность тромбоцитов у больных АГ II степени на фоне лечения
3.2.1. Исходные параметры тромбоцитарного гемостаза у больных АГ II степени 71
3.2.2. Сравнение динамики агрегационной активности тромбоцитов на фоне моно- и комбинированной антигипертензивной терапии 73
ГЛАВА IV Оценка состояния функции эндотелия у больных аг ii степени на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом. корреляции между изучаемыми показателями
4.1. Изменения сосудодвигательной функции эндотелия у больных АГ на фоне лечения
4.1.1. Исходные показатели кровотока плечевой артерии в группах наблюдения 78
4.1.2. Динамика сосудодвигательной функции эндотелия у наблюдаемых больных на фоне монотерапии 80
4.1.3. Изменения показателей кровотока плечевой артерии на фоне комбинированной терапии 81
4.1.4. Оценка состояния сосудодвигательной функции эндотелия у больных АГ в III группе 83
4.2. Динамика уровня фактора Виллебранда у наблюдаемых больных на фоне лечения 85
4.3. Динамика уровней вазоактивных эндотелиальных пептидов на фоне моно- и комбинированной терапии у больных АГ II степени 89
4.4. Корреляционный анализ
4.4.1. Корреляционные связи между показателями эндотелийзависимой вазодилатации, уровнями фактора Виллебранда и вазоактивных эндотелиальных пептидов у больных АГ II степени 92
4.4.2. Корреляции.,меж-ду уровнем фактора Виллебранда и агрегационной активностью тромбоцитов у больных АГ II степени 95
4.4.3. Значимые корреляции между уровнем фактора Виллебранда и показателями суточного мониторирования АД 98
Клинические примеры 101
Глава V. Обсуждение полученных результатов..:. 108
Выводы 124
Практические рекомендации 125
Список литературы
- Современные представления о механизмах развития эндотелиальной дисфункции и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии
- Ультразвуковые методы исследования
- Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне монотерапии периндоприлом
- Исходные показатели кровотока плечевой артерии в группах наблюдения
Введение к работе
з
Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) - один из
основных факторов риска развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда, тромбозы сосудов. Распространенность АГ в различных регионах России составляет около 40%. У больных с АГ выявлено повышение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-5 раз [Abrams W.B., 1995]. Таким образом, определение тактики лечения больных с АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии.
В последнее время у больных АГ уделяется большое внимание изучению эндотелиальной дисфункции (ЭД) и возможностям ее коррекции [Задионченко B.C., 2002; Агеев Ф.Т., 2001; Panza J.A., 1997; Mattei P., 1997]. ЭД играет важную роль в развитии тромботических осложнений у больных AT [Sharifi AM., 1998; Vogel Г.А, 1997]. Многочисленные исследования последних лет показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) способствуют замедлению прогрессирования и/или обратному развитию ЭД. Выявлено, что подавление АПФ стимулирует выделение эндотелием оксида азота (NO) и простациклина (PG Ь) через опосредованный брадикинином механизм. Уже получены данные о положительном влиянии на систему гемостаза монотерапии индапамидом и периндоприлом у больных АГ [Кочетов А.Г., 1999]. Однако, монотерапия при лечении больных с высоким уровнем артериального давления (АД) часто бывает недостаточной для его нормализации, что требует применения нескольких антигипертензивных препаратов.
В работах Celermaier D.S. (1992) и Boneu В. (1975) было показано, что эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) и уровень фактора Виллебранда (ФВ) косвенно отражают состояние эндотелия сосудов. Есть данные о том, что у больных АГ содержание ФВ достоверно выше, чем у здоровых добровольцев [Vaziri N.D.,-1993]. Ряд авторов считают, что повышение уровня ФВ отражает нарушение /функций эндотелия, и определение его в плазме может иметь
существенное клиническое значение и позволит оценить интенсивность прогрессирования патологического процесса [Blann A.D., 1993; Lip G.Y., 1997]. И все же объективной информации по обозначенным проблемам недостаточно.
Все вышеизложенное определяет актуальность изучения влияния комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и ЭД.
Цель исследования: Сравнить влияние монотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом и его комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией II степени.
Задачи исследования:
Сравнить динамику показателей агрегационной активности тромбоцитов при эффективной монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом у больных АГП степени через 12 и 24 недели лечения.
Сопоставить динамику процентного содержания фактора Виллебранда в плазме, показателей эндотелийзависимой вазодилатации, уровней простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота у больных АГ II степени на фоне моно- и комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на протяжении 12 и 24 недель.
Провести корреляционный анализ между показателями эндотелий-зависимой вазодилатации, процентным содержанием фактора Виллебранда в плазме и уровнями простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота у больных АГ II степени.
Определить связь между процентным содержанием фактора Виллебранда в плазме и агрегационной активностью тромбоцитов у больных АГ II степени.
Оценить возможность использования динамики уровня фактора Виллебранда в плазме на фоне лечения как дополнительного критерия эффективности антигипертензивной терапии у больных АГ.
Научная новизна работы. Впервые проведено сравнение изменений агрегационной активности тромбоцитов на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом. Выявлено, что у больных АГ II степени при проведении комбинированной терапии более значимое уменьшение показателей спонтанной и ДДФ-индуцированной агрегации происходит быстрее. В ходе комплексного обследования отмечено, что у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии происходит улучшение функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствуют улучшение показателей эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и уровня оксида азота, а также снижение процентного содержания фактора Виллебранда в плазме и уровня тромбоксана. При проведении комбинированной терапии вышеперечисленные изменения наступают раньше, чем на фоне монотерапии.
Впервые проведен корреляционный анализ между показателями функционального состояния эндотелия у больных АГ II степени до назначения антигипертензивной терапии и в процессе лечения.
Практическая значимость работы. Продемонстрированы дополнительные преимущества комбинированной антигипертензивной терапии, заключающиеся в том, что наряду со стабильным снижением АД до целевого уровня на фоне комбинации ингибитора ангиотензинпревращаюшего фермента и тиазидоподобного диуретика у больных АГ II степени происходит более быстрое (уже через 12 нед.) улучшение функционального состояния эндотелия, а также более значимое снижение показателей спонтанной агрегационной активности тромбоцитов, что позволит снизить риск тромботических осложнений у этой категории больных. Больным АГ II степени с повышенными показателями агрегации тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией следует назначать комбинированную терапию.
У больных АГ в качестве дополнительного критерия эффективности антигипертензивной терапии и функционального состояния эндотелия вместе с изучением показателей эндотелийзависимой вазодилатации и уровней вазоактивных эндотелиальных пептидов можно предложить использовать
определение динамики процентного содержания фактора Виллебранда в плазме в процессе лечения.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс и применяются в терапевтическом отделении КБ№85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ, а также используются в научном и педагогическом процессе на кафедре терапии №2 ФЦДО ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ.
Основные положения, выносимые на защиту:
Преимущество комбинации периндоприла и индапамида при лечении больных с АГП степени по сравнению с монотерапией иАПФ выражается в более быстром и значимом улучшении показателей функционального состояния эндотелия и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.
При эффективной антигипертензивной терапии происходит статистически значимое снижение агрегационной активности тромбоцитов, что сопровождается уменьшением уровня фактора Виллебранда, увеличением продукции оксида азота и простациклина; при этом спонтанная агрегация на фоне монотерапии периндоприлом достоверно снижается через 24 нед., а при его комбинации с индапамидом - через 12 нед.
Динамическое определение процентного содержания фактора Виллебранда в плазме, коррелирующего с показателями эндотелийзависимой вазодилатации, ДДФ-индуцированной агрегации, уровнями оксида азота и простациклина, в процессе лечения больных АГ объективизирует эффективность проводимой терапии.
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедр терапии №2 ФЦДО и госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ и врачей КБ№85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ 24 июня 2004 года. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической терапии» (Москва, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием
материала и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 247 источников, из них 72 отечественных и 175 иностранных.
Современные представления о механизмах развития эндотелиальной дисфункции и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии
Артериальная стенка состоит из трех слоев: интимы, медии (гладкомышечные клетки (ГМК)) и адвентиции (наружный слой, содержащий кровеносные сосуды - vasa vasorum и нервные окончания). Основным компонентом интимы является эндотелий, представляющий собой один слой клеток, который, как считалось ранее, выполняет только барьерную функцию между клетками крови и стенкой кровеносного сосуда. В 1980 году в журнале «Nature» Furchgott и Zavadski впервые заявили о роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса [116]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного толуса- в ответ на ацетилхолин без участия - центральных (нейрогуморальних) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы как «сердечнососудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [116].
Клетки эндотелия перекрывают друг друга по краям, что обеспечивает клеточный резерв для поддержания непрерывности слоя при чрезмерном расширении сосуда или при других механических воздействиях, связанных с нормальной пульсацией. Контакты между эндотелиальными клетками препятствуют прохождению через этот слой макромолекул. Молекулы, соответствующие по размеру липопротеидам низкой плотности (ЛГВДП), могут проникать через эндотелий с помощью цепочек пиноцитозных пузырьков. Некоторые исследователи считают, что повреждение и разрыв этой системы транспорта вносят определённый вклад в накопление ЛПНП в стенке артерий [63,69]. Продолжительность жизни «нормальной» эндотелиальной клетки, определенная при изучении синтеза ДНК, варьирует от 100 до 180 суток для большинства участков сосудистого дерева, причем обновление клеток в местах изгибов или около отверстий боковых ветвей происходит в течение 60 - 120 суток. Способность эндотелия сосудов к регенерации изучалась очень интенсивно, на этот счет существует несколько точек зрения. Spaet и Gaynor сообщают, что обновление эндотелиальных клеток происходит лишь несколько раз в течение жизни. В то же время есть мнение, что заживление дефекта эндотелия путем регенерации происходит за счет прорастания эндотелиальных клеток от периферии к центру. Вместе с тем, высказывается предположение, что источником клеток для регенерации могут быть лейкоциты крови, а также рассматривается возможность образования новых эндотелиальных клеток вследствие миграции в интиму и дифференциации ГМК и возникновения новых эндотелиальных клеток из моноцитов крови.
В настоящее -время известно, что эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, в процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности, в обмене жидкости и метаболитов различной молекулярной массы между кровью и окружающей тканью, в метаболизме липопротеидов и хиломикронов благодаря активности липопротеид-липазы [34,35,91,169,224,234].
Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих (оксид азота, фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин, натрий-уретический пептид С типа, адреномедуллин) и сосудосуживающих (ангиотензин, Г.П, эндотелии, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2a и тромбоксан А2) факторов [17,89,126,164,166,238]. Эти факторы не только проявляют краткосрочные эффекты в отношении сосудистого тонуса, но и способствуют ремоделированию сосудов [213]. 1.1.1.1. Эндотелиальные вазодилататоры.
Оксид азота (NO). NO является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению, сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения [100,122,168,171,196]. Оксид азота образуется в клетках эндотелия путем окисления терминального атома азота гуанидина в L-аргинине под каталитическим влиянием кальций-кальмодулинзависимой изоформы фермента NO-синтазы при участии ряда кофакторов [195]. NO-синтаза (NOS) существует в виде трех основных изоформ, получивших свое название по типу клеток, в которых они были впервые выделены: нейрональная (nNOS или NOS I), эндотелиальная (eNOS или NOS III) и NO-синтаза макрофагов или индуцибельная (iNOS или NOS II) [184]. Нейрональная и эндотелиальная NO-синтазы являются ферментами со стабильной активностью, а активность макрофагальной NO-синтазы в основном регулируется цитокинами [32]. Эндотелиальная NO-синтаза стабильно экспрессируется в эндотелиальных клетках. Кроме того, она была выделена из эпителиальных клеток почечных канальцев и пирамидных клеток гиппокампа [147,156].
Имеются два уровня секреции N0: базальный и стимулированный. Тонус сосудов в покое поддерживается постоянной базальной секрецией. Различные химические вещества, такие как ацетилхолин, аденозинтрифосфат (АТФ), брадикинин, оказывающие свое действие через рецепторы на поверхности эндотелия, а также гипоксия, механическая деформация, напряжение сдвига, вызывают так называемую стимулированную секрецию N0 и увеличивают синтез этого вещества. Стимулированная секреция требует увеличения содержания внутриклеточного кальция. Выделяющийся в просвет сосудов N0 быстро инактивируется свободным, гемоглобином. Активность NQj- снижается также под действием свободных радикалов [32,34,91].
Ультразвуковые методы исследования
Ультразвуковое исследование сердца выполнялось всем пациентам, находившимся под наблюдением, в отделении функциональной диагностики КБ № 85 (зав. отделением д.м.н., доцент Стручков П.В.). Исследование осуществлялось в М, В и импульсно-волновом допплеровском режимах, ,1, -..синхронно со II отведением ЭКГ на ультразвуковом аппарате Acuson iVM28xp/10 (США) датчиками 3,5; 2,5 и 2,0 Мгц . Локация сердечных структур осуществлялась из парастернального и верхушечного доступов по длинной и короткой осям в положении пациента на спине или левом боку. Измерение конечно-диастолического и конечно-систолического размеров левого желудочка осуществлялось чуть ниже створок митрального клапана по стандартной методике. Конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка вычислялись автоматически, с последующим автоматическим расчетом показателей ударного объема, фракции выброса левого желудочка. По стандартным формулам рассчитывались масса миокарда и индекс массы миокарда левого желудочка. Возможное нарушение диастолической функции левого желудочка определялось по трансмитральному.
Ультразвуковое исследование плечевой артерии выполнялось всем пациентам, находившимся под наблюдением, в отделении УЗИ-диагностики КБ № 85 (зав. отделением к.м.н. Клемашова Т.Н.). Исследование проводилось с помощью системы Acuson 128 хр/10 (США), оснащенной датчиком с частотой 7,5 Гц, снабженным допплерографической функцией. Использование датчиков 7-8-Гц позволяет оценить диаметр с точностью до 0,1-0,2 мм. Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-10 см выше локтевого сгиба. Диаметр плечевой артерии измеряли на фиксировнном расстоянии от анатомических маркеров на границе между средним и адвентициальным слоями артерии. Измерения выполняли трехкратно по стандартной методике, предложенной Celermaier в 1992 году [95,220].
Исследования начинали после 10-15 минутного пребывания пациента в горизонтальном положении. Измерение диаметра проводили сначала в покое, затем после эндотелийзависимого стимула, снова в покое и на фоне действия эндотелийнезависимых вазодилятаторов. Стимулом, вызывающим зависимую от эндотелия дилятацию периферических артерий, являлась - иг..-.реактивная гиперемия [29,47,48]. В манжете, расположенной дистальнее изучаемого участка в течение 5 мин. создавалось давление 200-300 мм рт.ст., затем давление устранялось, при этом в проксимальном отделе артерии увеличивается кровенаполнение и скорость кровотока, т. е. создается реактивная гиперемия. Диаметр артерии измерялся через 90 с. после декомпрессии (время максимальной дилятации артерии) [220]. После 15-минутного восстановления проводилась проба с экзогенными нитратами. Условно принято считать нормальной реакцией плечевой артерии ее дилятацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра, меньшее ее значение или вазоконстрикцию считают патологической [34].
Таким образом, мы рассчитывали процент прироста диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая вазодилатация) и пробы с нитроглицерином (эндотелийнезависимая вазодилатация). Другие ультразвуковые исследования проводили на системах Philips, Pie Medical, и HDI 5000 ATL (США) по стандартным методикам секторальными и конвексными датчиками 3,5-7,5 МГц. Оценивали состояние магистральных артерий головы, крупных сосудов живота, органов брюшной полости, почек (почечных артерий). 2.2.3. Лабораторные методы исследования. 2.2.3.1. Исследование агрегационной активности тромбоцитов.
Исследование агрегационной активности тромбоцитов проводили на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов «БИОЛА -230 LA» (Россия). Использование современных лазерных агрегометров типа «БИОЛА» позволяет получить широкую и наиболее важную информацию о функциональных параметрах тромбоцитов [14].
Исследования проводились методом, предложенным сотрудниками отдела автоматизации научных исследований Института экспериментальной , кардиологии КНЦ РАМН в 1989 году.-Особенностью данного метода является то, что агрегация тромбоцитов регистрируется как традиционным турбодиметрическим методом, основанным на регистрации изменений светопропускания обогащенной тромбоцитами плазмы, так и методом, который основан на анализе флюктуации светопропускания, вызванных случайным изменением числа частиц в оптическом канале [21,88,191].
Метод высокочувствителен, и, в отличие, от турбодиметрического метода пригоден для исследования спонтанной агрегации тромбоцитов, агрегации под действием низких концентраций индукторов, а также агрегации субклеточных частиц и макромолекул [22].
Общеизвестный метод, предложенный в 1962 г. Born и О Вгаеп, при образовании микроагрегатов без добавления индуктора не позволяет достоверно регистрировать появление агрегации, поскольку в данном случае уровень светопропускаемости может колебаться за счет изменения формы тромбоцитов. В используемом нами анализаторе подобные изменения светопропускания, обусловленные вращением несферических тромбоцитов в потоке, подавляются с помощью специальных селективных фильтров. Это дает возможность при изучении агрегационной активности тромбоцитов получать кривую, отображающую процесс спонтанной агрегации без добавления какого-либо индуктора. Степень агрегации тромбоцитов зависит от относительной дисперсии флуктуации светопропускания. Авторами предложенного метода являются Габбасов 3. А., Попов Е. Г., Гаврилов И. Ю., Позин Е. Я., Маркосян Р. (ВКНЦ). Они статистически доказали, что эта величина пропорциональна среднему оптическому радиусу агрегатов, в которых находится наибольшее количество тромбоцитов, и объемной концентрации тромбоцитов в исследуемой плазме [21].
Результаты исследования регистрируются с помощью программы «AGGR», разработанной авторами данной методики, использующей оригинальный интерфейс для передачи информации на персональный IBM-а л совместимый компьютер. Программа отображает кривые агрегации тромбоцитов, сохраняет их с временными метками и сопроводительной информацией на диске, позволяет в дальнейшем их просматривать и обрабатывать.
Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне монотерапии периндоприлом
Однако, надо отметить, что это исследование - достаточно трудоемкий процесс (методика подробно описана во II главе), и не существует общепринятых норм показателей агрегационной активности тромбоцитов. Нормы отрабатываются на группах здоровых добровольцев и учитываются только при последующем проведении анализа на данном агрегометре. При изучении индуцированной агрегации тромбоцитов можно использовать ряд индукторов в различных концентрациях: аденозиндифосфат (АДФ), ристомицин, коллаген и др. Таким образом, методика проведения данного анализа должна быть четко отработана с определением используемых индукторов и изучаемых показателей.
Литературные данные по поводу изменения показателей агрегационной активности тромбоцитов на фоне лечения тоже неоднозначны. Полученные нами результаты свидетельствуют о статистически значимом снижении спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации, на фоне эффективной антишпертензивной терапии на протяжении 24;с.нед., в то время как у пациентов, нерегулярно принимавших назначенные препараты и не достигших целевого уровня АД, достоверных изменений показателей тромбоцитарного гемостаза не выявлено.
Что касается спонтанной агрегации тромбоцитов, то у больных АГ II степени на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом произошло достоверное уменьшение среднего значения максимального радиуса агрегатов тромбоцитов уже через 12 нед. лечения, в то время как на фоне монотерапии периндоприлом - только через 24 нед. При этом размер агрегатов у больных, получавших комбинированное лечение, становится сопоставим с этим показателем у здоровых добровольцев, а у пациентов, принимавших только периндоприл, несмотря на статистически значимое уменьшение по сравнению с исходным значением, радиус агрегатов все равно достоверно отличается от среднего значения в контрольной группе.
Как в I, так и во II группе больных отмечается статистически значимое уменьшение максимального размера и количества агрегатов при АДФ Ill индуцированной агрегации уже через 12 нед. лечения, причем у пациентов на фоне монотерапии происходит дальнейшее снижение агрегационной активности тромбоцитов через 24 нед., в то время как в группе комбинированной терапии существенных изменений этих показателей при дальнейшем наблюдении уже не происходит.
Таким образом, выявленное нами усиление агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ, достоверно снижается на фоне эффективной антигипертензивной терапии, тогда как нерегулярный прием препаратов не приводит к улучшению показателей тромбоцитарного гемостаза. При исходно более выраженных изменениях АДФ-индуцированной агрегации, быстрее происходит снижение ее активности на фоне лечения по сравнению с показателями спонтанной агрегации, на улучшение которых большее воздействие оказывает комбинация периндоприла и индапамида, чем монотерапия.
Учитывая то, что тромбоциты находятся вгтесном взаимодействии с сосудистой стенкой, и при повреждении эндотелия повышается вероятность активации тромбоцитарного звена гемостаза, обсуждение полученных результатов относительно изменения показателей агрегационной активности на фоне анитигипертензивной терапии у наблюдаемых нами больных с АГ, следует продолжить после анализа данных комплексной оценки функционального состояния эндотелия у этих пациентов.
Для комплексной оценки функционального состояния эндотелия в настоящем исследовании изучалась динамика уровней вазоактивных эндотелиальных пептидов, процентного содержания в плазме фактора Виллебранда и показателей эндотелийзависимой вазодилатации при проведении пробы с реактивной гиперемией.
Мы провели сравнительно небольшое количество исследований динамики вазоактивных эндотелиальных пептидов — у 28 больных с АГ исходно, через 12 и 24 нед. на фоне антигипертензивной терапии, что было обусловлено техническими трудностями: хранение плазмы при очень низкой температуре (-70С) и транспортировка в лабораторию Российского кардиологического научно-производственного комплекса при максимально возможном соблюдении температурного режима. Также это было связано с высокой стоимостью реактивов для проведения данных анализов.
Несмотря на то, что именно определение уровней вазоактивных эндотелиальных пептидов является единственным прямым методом для оценки функционального состояния эндотелия, он не может быть использован в широкой клинической практике ввиду вышеперечисленных причин. Таким образом, возникает необходимость применения других, менее трудоемких и дорогостоящих методов для изучения функции эндотелия.
В настоящее время применяется предложенная Celermaier в 1992 году неинвазивная техника исследования плечевой артерии с помощью ультразвуковых аппаратов с высокой разрешающей способностью [250]. Метод ограничивается изучением поверхностных артерий большого и среднего-размера, таких как бедренная, плечевая,-и лучевая. Для оценки функционального состояния эндотелия проводятся субмилиметровые измерения диаметра сосуда в определенных условиях.
В качестве эндотелийзависимого стимула мы использовали пробу с реактивной гиперемией, эндотелийнезависимого - пробу с нитроглицерином (методика подробно описана во II главе). Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) рассчитывалась как процент прироста диаметра плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией (поток-индуцированная вазодилатация), эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВД) - как процент прироста диаметра артерии после сублингвального приема нитроглицерина.
Общепринято считать нормальной реакцией плечевой артерии ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра, меньшее ее значение или даже вазоконстрикция свидетельствуют о наличии эндотелиальной дисфункции [34].
Исходные показатели кровотока плечевой артерии в группах наблюдения
По данным литературы медленное и длительно сохраняющееся увеличение ФВ в плазме возникает при острых или обострениях хронических воспалительных заболеваний, остром коронарном синдроме, циррозе печени, паранеопластических процессах, диабете, гемолитической анемии, в послеоперационном периоде [10,12,52,65,209]. В такой ситуации сложно судить о причинах, приведших к повышению этого гликопротеина в крови и нельзя рассматривать данные изменения как свидетельство нарушения функции эндотелия. Во избежание неправильного трактования полученных результатов, больные с проявлениями вышеперечисленной патологии в исследование не включались, и при обострении хронических воспалительных процессов забор крови для проведения анализа не проводился.
.Так из нашего исследования была исключена пациентка с АГ, наблюдавшаяся в I группе, у которой обращал наїсебя внимание значительно повышенный уровень ФВ (+68,3% от среднего значения в контрольной группе здоровых добровольцев), впоследствии ей был поставлен диагноз аденокарциномы головки поджелудочной железы.
Тем не менее, все равно нельзя утверждать, что у всех наблюдаемых пациентов с АГ, у которых было отмечено увеличение процентного содержания ФВ, это являлось отражением нарушения функции эндотелия.
Также существует мнение, что при повышении агрегационной активности тромбоцитов существенная часть ФВ в плазме может быть не эндотелиального, а тромбоцитарного происхождения. Однако по литературным данным всего лишь 15% этого гликопротеина синтезируется мегакариоцитами и содержится в альфа-гранулах тромбоцитов, основным же источником его синтеза являются эндотелиальные клетки. При экзоцитозе ФВ из телец Weibel-Palade происходит быстрое и кратковременное его повышение, в то время как повреждение эндотелия приводит к увеличению синтеза гликопротеина, в результате чего наблюдается медленное и длительное повышение. Есть ряд экспериментальных работ, доказывающих, что тромбоцитарный ФВ не оказывает существенного влияния на его общее содержание [82,90].
У наблюдаемых нами больных с АГ исходно было выявлено нарушение сосудодвигательной функции эндотелия, о чем свидетельствует уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации (менее 10% от исходного диаметра) при достаточном расширении плечевой артерии на фоне экзогенного внесения нитратов (нитроглицерин). При снижении уровня эндогенного оксида азота применение нитроглицерина восполняет его дефицит и при сохраненной чувствительности рецепторов вызывает вазодилатацию.
Через 24 нед. на фоне антигипертензивной терапии происходит статистически значимое улучшение ЭЗВД, которая становится больше 10% (11,45±1,42% и 12,15±1,54% в I и II группе, соотвественно). У пациентов, которые1 нерегулярно принимали назначенные препараты, достоверных изменений этого показателя не отмечено.
Сравнив динамику увеличения ЭЗВД на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом, мы пришли к выводу, что при комбинированном лечении улучшение вазорегулирующей функции эндотелия происходит быстрее (уже через 12 нед.).
Что касается литературных данных по поводу уровня ФВ у больных АГ, то они довольно противоречивы. Некоторые авторы сообщают о его достоверном повышении при эссенциальной гипертонии, другие - только при злокачественном течении заболевания [241,242]. По результатам исследования Makris Т.К. и соавт. статистически значимые различия в процентном содержании ФВ у больных АГ и здоровых добровольцев вообще отсутствуют [173].
В нашем исследовании при сравнении уровня ФВ у больных АГ и здоровых добровольцев, выявлено достоверное увеличение этого гликопротеина у наблюдаемых пациентов, причем процентное содержание 116 ФВ у больных со II стадией заболевания было статистически значимо выше, чем в начальной стадии. Эти данные могут косвенно свидетельствовать о нарушении эндотелиальной функции и усугублении ее проявлений по мере прогрессирования заболевания и присоединения поражения органов-мишеней.
В I и II группах наблюдения на фоне лечения процентное содержание ФВ в плазме достоверно снижается через 12 нед. Однако, несмотря на дальнейшее его снижение к 24 нед., среднее значение все равно превышает этот показатель в контрольной группе. У больных III группы, у которых проводимая терапия была признана неэффективной по различным причинам, существенных изменений уровня ФВ за весь период наблюдения не отмечалось.
Оценивая динамику содержания вазоактивных эндотелиальных пептидов в- крови на фоне лечения, мы выявили статистически значимое увеличение уровня метаболитов оксида азота и снижение тромбоксана через 12 нед. у больных, получавших комбинированную терапию и через 24 нед. — на фоне монотерапии. Достоверное увеличение уровня простациклина через 24 нед. отмечено только при проведении комбинированного лечения. При этом через 24 нед. на фоне комбинации периндоприла и индапамида уровень оксида азота увеличился на 37,5% от исходного, а при монотерапии - на 14,5%; уровень тромбоксана снизился на 21,1% и 25,3% в I и II группе, соотвественно.
Существуют литературные данные о значительном снижении у больных АГ уровня эндотелина-1 на фоне терапии иАПФ через 3 месяца [138]. В нашем же исследовании, статистически значимых изменений этого вазоконстрикторного эндотелиального пептида за весь период наблюдения не отмечено. Возможно, это обусловлено небольшим числом проведенных исследований и большим разбросом значений. В то же время данные о концентрации ЭТ в плазме крайне противоречивы [96,159].
