Введение к работе
Актуальность проблемы
В концепции Президентской программы «Здоровье работающего населения России на 2004-2015 г.г.» приводятся оценки, по которым Российская Федерация по состоянию здоровья населения и его благосостоянию относится к категории развивающихся стран. Действительно, в России ежегодно более 1 миллиона человек впервые признаются инвалидами, а смертность трудоспособного населения в 4,5 раза превышает аналогичный показатель по Евросоюзу. В связи" с этим, раннее выявление и эффективная терапия таких тяжелых хронических заболеваний, как сахарный диабет (СД), приобретает медико-социальное значение. Это определяется его широкой распространенностью в мире - по данным ВОЗ (2002) оно занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, тяжелыми осложнениями, приводящими к инвалидизации [Дедов И.И. и соавт., 2003], и экономическими затратами, связанными с организацией помощи больным СД, обеспечением их лабораторным обследованием и лекарствами [Белоусов Ю.Б., 2001]. СД хроническое заболевание и оно накапливается в общей популяции. По разным данным [Дедов И.И., 2002; Балаболкин М.И. и соавт., 2003; Майоров АЮ. и соавт., 2003; ПетерковаВА и соавт. 2003; Ludvigsson J., BolKG.B., 2001; Libman I.M. et al, 2003] число больных всеми формами СД в мире составляет от 70 до 200 миллионов и эта цифра ежегодно увеличивается на 5-7%, а каждые 15 лет удваивается [Касаткина Э. П. и соавт., 1999]. Поэтому негативное влияние СД на демографическую ситуацию не вызывает сомнений. Не случайно во многих странах программа профилактики и лечения СД приобрела не только медицинское, но и общегосударственное значение. Свидетельством тому является принятие во многих странах государственных программ по борьбе с этим заболеванием [Шестакова М.В. и соавт., 2003].
Понятно, что для эффективной профилактики и терапии СД необходимо максимально точное понимание процессов патогенеза заболевания, который, несмотря на множество опубликованных научных работ на эту тему, еще недостаточно изучен. На данный момент в специальной литературе превалирует аутоиммунная концепция патогенеза СД типа 1, согласно которой основным патогенетическим звеном заболевания является развитие аутоиммунного инсулита [Дедов И.И., 2002; Балаболкин М.И. и соавт., 2003] и избирательного апоптоза, приводящих к деструкции в-клеток [Махорт Т.В. и соавт., 2000; GrodzickyT., ElkonK.B., 2002; 0'BraenB.A etal, 2002; Dharnidhrka V.R. etal., 2002; Prudhomme G.J. etal, 2002]. Д.А Воеводин и соавт. (2003), обосновывают токеико-инфекционную концепцию патогенеза СД 1, отмечая, что при формировании антистрессового механизма организма в задачи центральной нервной системы входит, главным образом, этап инициации реакции адаптации, а за поддержание и контроль этого процесса в большей мере ответственна иммунная система.
Не требует аргументации тот факт, что иммунная система, участвуя^
поддержании гомеостаза функционирует в тесной взаимосвязи и с другими системами организма. Ключевыми регуляторами развития и эффекторных функций иммунной системы являются стероидные гормоны, в первую очередь, глюкокортикостероиды. Существует и обратная связь - иммунная система способна регулировать синтез и биотрансформацию стероидов [Сибиряк СВ., 2003]. При этом известно [Балаболкин М.И., 2000], что избыток контринсулярных гормонов, в том числе, стероидов за счет влияния на различные звенья процесса метаболизма глюкозы в организме часто приводят к нарушению углеводного обмена. В'некоторых исследованиях значительная роль в развитии и течении СД отводится реакции центральной нервной системы на психоэмоциональную и физическую травму - стресс [Прихожан В.М., 1981; Кондратьева Е.И., 2001 ]. В связи с этим, весьма актуальной проблемой является углубление знаний в области взаимодействия центральной нервной, эндокринной, иммунной систем и метаболических сдвигов в патогенезе развития и течения сахарного диабета типа 1.
Для нашего исследования принципиально важным в обосновании выбора объектов исследования являются литературные данные об общей закономерности - снижении уровня инсулина в сыворотке крови при любом стрессе [Тигранян РА„1990; Меерсон Ф.З., 1993; Хегай М.Г., 1998; KahnC.R. etal, 1994; Rabin B.S. etal, 1996; NiisatoN. etal., 1999; Hurley B.F. etal., 2000; LemmerLT. etal, 2001], позволяющем мобилизации запасы глюкозы, что важно для расширения границ адаптации [Меерсон Ф.З., 1993; ЧебышеваЕ.В. исоавт., 2002; Dengel D. etal, 1996; Eriksson J. etal, 1998; RyanA.S., 2000]. Как оказалось, глюкоза важна нетолько как энергетический материал [Berger Metal., 1988; 1993;Ткачук ВА, 2002], но и для биосинтеза кортизола из холестерола [Мак-Кьюсик У, 1980; Назаренко Г.И., Кишкун АА, 2002]. Некоторые авторы [Nieman D.C. et al, 1999; Joseph L.J.O. et al, 1999] считают, что изменение уровня глюкозы в крови свидетельствует о динамике уровня стресс-гормонов и их влияния на иммунную функцию. Этот вывод о прямой зависимости уровня глюкозы и стресс-гормонов, на наш взгляд, недостаточно оценен, поскольку предполагает упрощение процесса диагностики, уменьшая количество дорогостоящих методов исследования.
Принципиально важным фактором сохранения качества и продолжительности жизни пациентов с СД 1 является их своевременная адекватная патогенетическая терапия. На сегодняшний день не существует методов радикального излечения СД 1. Поэтому введение экзогенного инсулина является единственным и основным методом лечения [Петеркова В А и соавт., 2003].
Современная концепция терапии СД расширяет показания к назначению инсулина [Дедов И.И. исоавт., 2000; 2002; 2004; Балаболкин И.И. исоавт., 2003]. Число больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2), требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает, уже давно превысив количество больных СД 1. В настоящее время около 30% всех больных СД 2 получают инсулин [Майоров АЮ. и соавт., 2003] и около 60-70% для постоянного контроля гликемии нуждаются в инсулинотерапии на долгосрочной основе [Levy Ph.,2003].
По мнению И.И. Дедова, М.В. Шестаковой [2003], с позиции патофизиологии инсулинотерапия в определенной степени может компенсировать все три главных дефекта, характерных для СД 2: недостаточность секреции инсулина, избыточную продукцию глюкозы печенью и снижение периферической утилизации глюкозы.
А.Ю. Майоров и соавт. (2003) считают, что эффективность инсулинотератга во многом определяется компетентностью врачей, а также осведомленностью и мотивацией больных По данным АГ. Мазовецкого (1990), А.В. Древаль и соавт. (1993), Т.Е. Чазовой (2002), И.И. Дедова и соавт. (2002) и для больного, и для врача серьёзной проблемой продолжает оставаться эмпиризм в подборе дозы препарата. Одной из задач современной диабетологии является оптимизация и интенсификация терапевтических подходов, которые позволили бы повысить как терапевтическую, так и экономическую эффективность лечения больных СД [ПетерковаВА и соавт., 2003].
С учетом дороговизны средств лечения СД 1, серьезное значение приобретает разработка ресурсосберегающих технологий контроля гликемии. Попытки различных исследователей предложить математические подходы к решению задач адекватного лечения СД [Ackerman Е. et al., 1965; Norvich К.Н., 1969; Бергман Р., Бьюколоу P., 1973; Шуб АИ., 1974; Антомонов Ю.Г. и соавт., 1977; BolieV.W., 1978; Фрадкин С.Э. и соавт., 1978; ДэвисМ.Дж, 1979;КендышИ.Н., 1985; Hosker J. etal, 1985; Bergman R. etal, 1985; ШвитраД.И., 1986; Christin L. etal, 1986; Alford F. etal., 1987; HaradaM. etal., 1987; ShermanN.M. etal, 1987; Швитра Д.И. и соавт., 1989; Holt Т., 2002] не привели к разработке оптимальной прикладной модели. Поэтому становится очевидным, что разработка прикладных методик, позволяющих создавать индивидуализированную модель терапии больных СД 1 с помощью программ для персональных компьютеров, является актуальной научной и практической задачей.
Цель исследования.
Обосновать с позиций патофизиологии математическую модель нарушений углеводного обмена на примерах сахарного диабета типа 1 и истощающих физических нагрузок.
Задачи исследования:
Разработать математическую модель нарушения углеводного обмена при декомпенсированном сахарном диабете типа 1 «Диабет».
На основе модели «Диабет» разработать улучшающую эффективность терапии сахарного диабета типа 1 автоматизированное рабочее место врача-диабетолога (АРМВД).
Для оценки непосредственных результатов применения АРМВД и интенсивной схемы инсулинотерапии (ЛИГ) при декомпенсированном сахарном диабетеа типа 1 изучить динамику клинических проявлений и психонейроиммунно-эндокринного статуса.
Изучить эффективность отдаленных результатов лечения больных с декомпенсацией сахарного диабета типа 1 при использовании АРМВД и ИИТ.
5)Разработать математическую модель энергетического обеспечения организма при истощающих физических нагрузках «Спорт» для подготовки спортсменов и оценить ее эффективность.
6) Разработать новый сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофенилбороновой кислотой для определения HbAlc.
Основные положения, выносимые на защиту:
Создана математическая модель нарушения углеводного обмена -основного патогенетического звена сахарного диабета типа 1 (СД 1), на основе которой разработана прикладная программа автоматизированное рабочее место врача-диабетолога (АРМВД). Применение АРМВД по сравнению с интенсивной схемой инсулинотерапии (ИИТ) не приводит к существенному улучшению клинико-биохимических, иммунных и психо-нейроэндокринных показателей непосредственно в период госпитализации, но позволяет значительно улучшить отдаленные результаты лечения (статистически достоверно уменьшить сроки пребывания пациента на больничной койке, снизить эффективную дозу инсулина и повысить процент достижения компенсации углеводного обмена, снизить показатели среднего пребывания больного в стационаре и больничной летальности, увеличить оборот койки, а также снизить количество случаев инфекционно-воспалительных осложнений, кетоза, гипогликемии и необходимости в экстренной госпитализации) за счет более адекватной стратегии инсулинотерапии.
Разработанная информационная технология является универсальной и может бьпь использована для управления механизмами энергообеспечения при истощающих физических нагрузках в процессе подготовки спортсменов. Использование прикладной математической модели «Спорт» позволяет индивидуализировать тренировочный процесс и достигать высших спортивных результатов при более щадащем режиме тренировки.
Сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерипро-пилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-минофенилбороновой кислотой обеспечивает 45-кратное определение HbAlc с высокой точностью.
Научная новизна
АРМ врача-диабетолога, разработанная на основе математической управляюще-прогностической модели «Диабет», позволяет наиболее полно учитывать нарушения гомеостаза у больных при декомпенсации сахарного диабета типа 1 и повысить эффективность непосредственных и отдаленных результатов лечения. В качестве расширенного применения предложенной нами технологии разработки математических моделей биологических объектов, создана модель энергетического обеспечения организма при истощающих физических нагрузках «Спорт», показавшую высокую эффективность при подготовке спортсменов.
У больных с тяжелой формой декомпенсированного СД 1 выявлен
патогенетический синдром дезадаптации с клиническими проявлениями напряженности нервной системы. В основе этих нарушений лежат нарушения гомеостаза, выражающиеся в гормональных изменениях, характерных для стресса, стимулирующих катаболические процессы, что проявляется в метаболических и иммунологических сдвигах.
Впервые получены данные, позволяющие охарактеризовать иммунную систему больных с тяжелой формы сахарного диабета типа 1 с длительностью заболевания более 10 лет как состояние патологической активации в сочетании с функциональной недостаточностью.
Впервые установлено, что преобладание процессов системного апоптоза наиболее характерно для тяжелой формы сахарного диабета типа 1 с длительностью заболевания более 10 лет с сопутствующими инфекционно-воспалителыгыми заболеваниями.
В работе показано, что повышение уровня тканеспецифических антител к ретинальному S-антигену может служить одним из основных патогенетических признаков развития универсальной диабетической микроангиопатии. Полученные данные расширяют представления о механизме патологии иммунитета при тяжелой форме сахарного диабета типа 1.
Разработанный нами сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофенилборо-новой кислотой, обеспечивает 45-кратное определение HbAlc с высокой точностью, значительно превышающей точность его определения при использовании сорбента на основе агарозы, который используется для определения HbAlc.
Практическая значимость исследования
Разработанный в ходе исследования АРМ врача-диабетолога на основе упра-вляюще-прогностической математической модели <Диабет» повышают эффективность терапии больных сахарным диабетом и могут использоваться организаторами здравоохранения при планировании сети эндокринологических коек, использоваться врачами эндокринологами.
Результаты диссертационной работы, используются в ряде специализированных центров и учреждений Республики Башкортостан: в отделе иммунологии и ВИЧ Всероссийского Центра глазной и пластической хирургии МЗ РФ (г. Уфа); врачамидиабетологами Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, Республиканской детской клинической больницы, Отделенческой больницы станции Уфа Куйбышевской железной дороги МПС РФ, городской клинической больницы № 13 г. Уфы, эндокринологических кабинетах поликлиник г. Уфы; врачами Республиканского врачебно-физкулыурного диспансера; тренерским составом школы высшего спортивного мастерства Республики Башкортостан, федерации пауэрлифтинга РФ и РБ.
Материалы диссертационной работы, относящиеся к научной и практической новизне, включены в учебный процесс кафедр Башкирского государственного медицинского университета: физического воспитания, лечебной физкультуры и врачебного контроля; поликлинической медицины. Материалы диссертационной
работы используются при проведении семинаров для тренеров в Уфимском филиале Челябинской академии физической культуры.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на: 2-м Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991); 4-Й Всеуральской научно-практической конференции «Физическая культура и олимпийское движение Урала» (Уфа, 1997); Башкирской республиканской научно-практи-ческой конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Уфа, 1997); Российской научно-практической конференции «Фун-даментализация образования в современном обществе» (Уфа, 1998); Башкирской республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической эндокринологии» (Уфа, 1998); 5-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); меж-кафедральной конференции Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы патологии» (Уфа, 2004), VII международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт в системе образования. Здоровьесберегающие технологии» (Красноярск, 2004), VII междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2004), Всероссийском центре глазной и пластической хирургии МЗ РФ (Уфа, 2004), расширенном межлабораторном семинаре Института биологии Уфимского филиала РАН (Уфа, 2004).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 43 научные работы, в том числе 6 монографий, получен патент на изобретение № 2231059.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 главы собственных, исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 391 источник, из которых 156 опубликовано в отечественных и 235 в зарубежных изданиях. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 36 рисунками.
