Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современные представления о патогенезе и путях прогрессирования хронических вирусных гепатитов 14
1.2. Внепеченочные поражения при хронических вирусных гепатитах ВиС 24
1.3. Поражение миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом и при хроническом описторхозе 36
1.4. Роль гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний 47
Глава 2. Материалы и методы исследования 56
2.1. Общая структура исследования 56
2.1.1. Клиническая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом 61
2.2. Методы исследования 69
2.2.1. Общеклинические методы исследования 69
2.2.2. Серологические и молекулярно-генетические методы диагностики вирусных гепатитов 71
2.2.3. Методы морфологического исследования печени 72
2.2.4. Методика проведения ультразвукового исследования сердца 73
2.2.5. Методика проведения сцинтиграфии миокарда 75
2.2.6. Методы исследования иммунного статуса 76
2.2.7. Количественное определение ФНОа, продуцируемого мононуклеарами 76
2.2.8. Скрининг нарушений в системе протеина С 77
2.2.9. Определение общего L-гомоцистеина 78
2.2.10. Изучение агрегации тромбоцитов 79
2.2.11. Определение уровня тропонина Т в сыворотке крови 80
2.2.12. Методы диагностики хронического описторхоза 80
2.3. Методы статистической обработки 80
Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение 82
3.1. Клинические проявления кардиального синдрома при хроническом вирусном гепатите в сочетании с хроническим описторхозом 82
3.2. Эхокардиографические критерии ранней диагностики поражения миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом 89
3.3. Состояние миокарда, изученное с помощью сцинтиграфии миокарда с 99шТс-пирофосфатом, у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом 100
3.3.1. Исследование тропонина Т у обследованных больных 108
3.4. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом 106
3.5. Исследование уровня гомоцистеина и определение его роли в повреждении миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом 112
Заключение 119
Выводы 135
Практические рекомендации 137
Список литературы 138
- Современные представления о патогенезе и путях прогрессирования хронических вирусных гепатитов
- Внепеченочные поражения при хронических вирусных гепатитах ВиС
- Общая структура исследования
- Клинические проявления кардиального синдрома при хроническом вирусном гепатите в сочетании с хроническим описторхозом
Введение к работе
Актуальность исследования. В настоящее время гепатит В и С - одна
из самых широко распространенных и опасных вирусных инфекций,
вызывающих повсеместную тревогу за здоровье населения, сокращение
средней продолжительности жизни людей во всем мире [7,60,128,188]. По
данным Минздрава, сейчас в России насчитывается уже более 7 миллионов
заболевших различными формами вирусного гепатита, и количество больных
растет каждый месяц. Всего же на планете, по данным ВОЗ, насчитывается
около 170 миллионов больных гепатитом С, а людей с другими формами
гепатита еще больше. Так, общая численность больных хроническим
гепатитом В и носителей HBV-инфекции превышает миллиард [7,8,18]. По
данным Центра по изучению клиники и биологии болезней, передаваемых
половым путем (Франция), в настоящее время в мире гепатитом В заражено
более 2 млрд. человек. По общей численности и распространенности
больных хроническим гепатитом в России до сих пор нет надежных данных.
Заболеваемость в девяностые годы росла с 18,1 на 100 тыс. населения в 1992
году до 36,3 в 1997 году [7]. Высокая степень хронизации, преимущественно
молодой возраст инфицированных обуславливают серьезную социальную
значимость HCV-инфекции [43,151,164,169,218]. і
Активное участие ученых различных специальностей в решении данной проблемы привело к накоплению знаний о патогенезе и путях прогрессирования HCV и HBV —инфекций. Наблюдаемые значительные нарушения основных звеньев иммунной системы (дисфункция Т-звена, аутоиммунные нарушения и другие), а также возможность репликации вирусов гепатита В и С в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения обуславливают своеобразие течения и клинических проявлений инфекции, в том числе и развитие внепеченочных поражений.
В непеченочные проявления могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни и, протекая под масками других заболеваний
(ревматологических, гематологических, дерматологических), быть причиной ее позднего распознавания.
Многочисленными исследованиями показано, что ХВГ вовлекает в патологический процесс и сердечно-сосудистую систему. Среди внепеченочных проявлений хронического вирусного гепатита поражение сердца занимает, по данным большинства авторов, от 8 до 18,4% [103,128,180]. Ягода А.В. и соавт. указывают на обнаружение повышения уровня антимиокардиальных антител у каждого третьего больного ХГВ, у половины пациентов с ХГС (с преобладанием За генотипа HCV) и в 2/3 случаев ХГВ + С в стадии репликации вирусов [180]. В то же время, лишь у 18 % больных сердечные признаки сразу расценивались как проявление системного поражения вирусом гепатита [101,128,161]. Следует отметить, что истинная частота миокардита при ХВГ до настоящего времени не установлена. Можно согласиться с авторами, которые считают, что миокардит остается зачастую нераспознанным, маскируясь сочетающимися поражениями [180].
Прогноз ХВГ и эффективность противовирусной терапии связана, в частности, с наличием поражения миокарда, что и определяет актуальность ранней высокоинформативной диагностики поражений сердца.
Несмотря на то, что наиболее достоверное суждение о характере поражения сердца при некоронарогенных заболеваниях миокарда позволяет сделать прямое исследование ткани миокарда морфологическим путем, эндомиокардиальная биопсия все же не дает полной гарантии постановки диагноза, поскольку при очаговом процессе высока вероятность биопсии неизмененного участка миокарда (ложноотрицательная проба). По данным литературных обзоров [35,49] эндомиокардиальная биопсия подтверждает клинический диагноз миокардита в 17-37% случаев. В связи с этим считаем, что проведение череззондовой трансвенозной биопсии при поражении миокарда у больных ХВГ не отвечает современным деонтологическим требованиям к диагностике, т.е. риск самой инвазивной процедуры, связанной с зондированием сердца и взятием биопсии достаточно велик и
превышает зачастую риск данного заболевания для жизни [97]. Все это диктует необходимость поиска более совершенных, малоинвазивных, специфичных методов диагностики нарушений сердца у больных ХВГ.
Одним из путей получения информации о состоянии сердечной мышцы у больных ХВГ может служить использование методов ядерной медицины, которые дают возможность оценить патофизиологические процессы, происходящие в пораженном органе [142,35,136].
Кроме того, в последние годы клиницисты уделяют большое внимание процессам структурно-геометрической и функциональной перестройки сердца и сосудов при различной патологии, определяемой термином «ремоделирование» [3,30,39,50,123,153,155]. Эти изменения, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда, дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии, нарушению систолической и диастолической функций, по данным Pfeffer, McKay, предшествуют клиническим проявлениям хронической сердечной недостаточности и являются предвестниками и одновременно предикторами декомпенсации сердечной деятельности [30]. При этом диастолические маркеры точнее систолических отражают функциональное состояние миокарда и его резерв, предшествуют изменениям систолической функции уже на начальных стадиях заболевания, что представляет определенный интерес с позиций ранней диагностики.
Многие аспекты механизма вовлечения в патологический процесс сердечно-сосудистой системы, в силу различных причин, остаются недостаточно изученными. Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что в патогенезе сосудистых повреждений важную роль играют циркулирующие в крови факторы воспаления и прокоагулянты. Изучение роли гомоцистеина в поражении миокарда у больных ХВГ позволит по новому взглянуть на патогенез поражения сердечно-сосудистой системы и откроет новые возможности лечебного воздействия на изменения в микроциркуляторном русле.
В пределах Западной Сибири, где описторхоз является распространенным заболеванием и инвазированность населения достигает
70-95%, вирусный гепатит нередко развивается на фоне хронической описторхозной инвазии [109,126,137]. В настоящее время внимание многих ученых направлено на изучение состояния миокарда при хроническом описторхозе [6,74,76,153,155]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что в основе выявляемых изменений лежат процессы структурно-функциональной перестройки кардиомиоцитов [71,74,75,76,155]. Поражение сердца при микст-инфекции - одна из важных и наименее изученных проблем вирусного гепатита [78,109,134,137]. В связи с этим представляется интересным изучить особенности поражения миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с описторхозной инвазией, используя современные высокоинформативные методики.
Цель исследования. Изучить состояние миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту клинических проявлений поражения миокарда у
больных хроническим вирусным гепатитом.
Изучить по параметрам эхокардиографического исследования основные показатели геометрии, систолической и диастолической функции левого желудочка у больных хроническим вирусным гепатитом.
Исследовать состояние миокарда при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с шТс-пирофосфатом и определения уровня тропонина Т у больных хроническим вирусным гепатитом.
Определить роль описторхозной инвазии в поражении миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом.
Изучить степень и характер сопряженности нарушений в системе клеточного и гуморального звеньев иммунитета с изменениями миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хронической описторхозной инвазией.
11
6. Оценить взаимосвязь между изменением уровня гомоцистеина в
сыворотке крови и поражением миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка состояния миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом посредством эхокардиографического исследования, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца с Тс-пирофосфатом (ОЭКТ с Тс-ПФ), определения в сыворотке крови тропонина Т в зависимости от типа вируса. Получены новые данные, касающиеся роли гипергомоцистеинемии в патогенезе развития поражения миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом.
Практическая значимость работы. В результате исследования показано, что у больных хроническим вирусным гепатитом в патологический процесс вовлекается миокард. Наличие сопутствующей описторхозной инвазии усиливает поражение миокарда. Для раннего выявления поражения миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом необходимо осуществлять клинико-инструментальный мониторинг сердечных функций на всем протяжении заболевания с проведением электрокардиографии, эхокардиографии с анализом параметров трансмитрального кровотока. Для оценки поражения миокарда у пациентов с хроническим вирусным гепатитом целесообразно определение в сыворотке крови уровня тропонина Т и проведение сцинтиграфии миокарда.
Практическое внедрение результатов работы. Предлагаемые методы обследования и тактика ведения больных ХВГ в сочетании с ХО внедрены в практику отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томская областная клиническая больница. Результаты, выводы и практические рекомендации используются в педагогическом процессе на кафедре терапии ФПК и 11L1C
ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, кафедре терапии усовершенствования врачей ФГОУ ВПО Томский Военно-медицинский институт МО РФ.
Основные положения, выносимые на защиту:
Поражение миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом сопровождается накоплением в миокарде 99тТс-пирофосфата.
У большинства больных хроническим вирусным гепатитом имеет место изменение структурно-функционального состояния левого желудочка, характеризующееся развитием ремоделирования и нарушением диастолической функции.
3. Выраженность поражения миокарда у больных хроническим
вирусным гепатитом связана с типом вируса, морфологической степенью
активности, стадией хронизации процесса, уровнем артериального давления,
а также с наличием описторхозной инвазии.
4. Одним из патогенетических звеньев развития поражения миокарда у
больных хроническим вирусным гепатитом является гипергомоцистеинемия.
Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на 11-ой и 15-ой научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии» (сентябрь 2003, 2007гг., г. Томск), научно-практических конференциях «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (март 2003г., апрель 2004г, г. Томск), на областном научно-практическом обществе терапевтов (Томск, 2004), на областном научно-практическом обществе кардиологов (Томск, 2004), на пятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы» (Томск, 2004), на заседании проблемной комиссии
«Внутренние болезни» (Томск, 2001г.), на заседании экспертной комиссии по внутренним болезням СибГМУ (Томск, 2007г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них - 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материал и методы, результаты и обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Данные проиллюстрированы 24 таблицами и 5 рисунками. Список литературы включает 251 источник, из них 63 зарубежных.
Современные представления о патогенезе и путях прогрессирования хронических вирусных гепатитов
Парентеральные вирусные гепатиты являются актуальной проблемой здравоохранения всех стран мира [7,1]. На долю хронических вирусных гепатитов в общей структуре хронических поражений печени приходится около 70% [60]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, более 1/3 населения мира уже инфицированы различными формами хронических вирусных гепатитов и сейчас 5% из них, т.е. более 350 млн. человек, являются носителями этой инфекции [169]. Число инфицированных ВГВ в мире оценивается в 350 млн. человек, а больных ХГС - более чем в 170 млн. [47].
Ежегодно от патологий, связанных с этой болезнью, умирают 1 млн. человек. О важности и актуальности проблемы говорит также сохранение значительной частоты неблагоприятных исходов этого заболевания при достаточно ограниченных возможностях терапии [127,169].
В патогенезе хронического гепатита В (ХГВ) рассматриваются: репликация вируса гепатита в печени и вне ее; мутации генома вируса; иммуногенетическая основа хозяина; индуцированные вирусом иммунные нарушения. Главная роль в патогенезе повреждения печени при HBV-инфекции отводится не прямому цитотоксическому действию вируса, а опосредованной реализации путем активации иммунокомпетентных клеток [66,127]. Существенным доказательством справедливости этого положения являются результаты многочисленных электронно-микроскопических, гистологических, иммуноморфологических исследований об обнаружении в портальных и перипортальных фокальных очагах некроза Т-супрессоров, NK-клеток, макрофагов, цитотоксических лимфоцитов [248]. Выявлена связь между степенью дефекта супрессорной функции Т-лимфоцитов и некротическими изменениями вирусинфицированных гепатоцитов [102]. HBV-инфекция сопровождается специфическим и неспецифическим гуморальным ответом. Специфический гуморальный ответ включает иммунную реакцию на циркулирующие и клеточные антигены вируса -HBsAg, HBcAg, HBeAg и др., а также печеночно-специфический липопротеин. Антитела к указанным антигенам имеют значение в нейтрализации частиц вируса вне клетки (в кровотоке), выработке защитного иммунитета (анти-HBs), а также могут являться маркерами инфекции (анти-НВе, анти-НВс).
Неспецифический гуморальный ответ характеризуется нарастанием уровня сывороточных иммуноглобулинов и развитием аутоиммунных реакций [66,79]. К пусковым факторам, определяющим появление аутоантител относятся следующие: отклонения в процессах иммунорегуляции, сопровождающиеся ослаблением супрессорной активности лимфоцитов и пролиферацией неконтролируемого клона В-лимфоцитов; поликлональная активация В-лимфоцитов; образование новых антигенных структур на поверхности мембран гепатоцитов под действием вируса. Включение вирусных антигенов в наружные мембраны гепатоцитов приводит к образованию с белками и липопротеинами гепатоцитов вирус -ассоциированных антигенов. Последние воспринимаются как чужеродные и иммунная система реагирует на антигены вирусной клетки и на антигены гепатоцитов печени макроорганизма, что приводит к образованию аутоантител и формированию иммунопатологических реакций. У больных ХГВ обнаруживаются антитела к различным модифицированным антигенным структурам печени (к липопротеинам мембран, нуклеопротеинам, к плазматическим мембранам гепатоцитов) и антитела к субклеточным структурам гладкой мускулатуры [101]. Реакции гиперчувствительности замедленного типа определяют появление в печени, других органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Возможно сочетание этих реакций с иммунокомплексными. С последними связывают развитие васкулитов (капилляриты, артериолиты, венулиты, артерииты) различной локализации [21].
Вместе с тем, имеются отдельные сообщения об отсутствии корреляции между тяжестью поражений печени и уровнем антител [101].
Существенное место в поддержании воспалительного процесса в печени отводится циркулирующим иммунным комплексам (ЦИК). Патогенное действие ЦИК связано с их способностью активировать систему комплемента, кининовую систему, факторы свертывания крови и другие противовоспалительные элементы, что усугубляет развитие воспалительной реакции в зоне локализации вирусных антигенов или ассоциированных с вирусными белками гепатоцитов. Благодаря наличию на клетках гепатоцитов рецепторов к FC - фрагменту иммуноглобулинов, ЦИК фиксируются на гепатоцитах, эндотелии сосудов, усугубляя как воспалительный процесс в печени, так и внепеченочные поражения (артриты, васкулиты и др.) Высокий уровень ЦИК у больных с ХВГ обусловлен не только активацией иммунного ответа на вирусные антигены, но и снижением механизма их элиминации. Последний факт связан с ослаблением функции клеток моноцитарно -макрофагальной системы - клеток, поглощающих и дезинтегрирующих иммунные комплексы [121]. У больных ХВГ с помощью метода электронной микроскопии обнаружено угнетение поглотительной функции клеток Купфера (макрофага) печени, которые наряду с эпителиальными клетками печени благодаря наличию на их поверхности єс-рецепторов к IgA и IgM, входящих в состав ЦИК, захватывают и элиминируют ЦИК из организма [14].
Главным участником в "игре вируса с организмом хозяина" являются Т-лимфоциты, которые опосредуют как элиминацию вируса, так и поддержание хронического воспаления [16, 22]. Хронизация HBV-инфекции характеризуется в первую очередь слабым Т-клеточным ответом, проявляющимся транзиторным появлением клонов вирусоспецифических ЦТЛ и Т-хелперов (Th). Снижение уровня Т-лимфоцитов обусловлено непосредственным цитотоксическим действием вируса на клетку, блокадой рецепторов Т-лимфоцитов ЦИК, СРБ, сиаловыми кислотами и др. метаболитами воспалительной реакции, увеличением концентрации лимфоцитарноподавляющего фактора в сыворотке крови, перераспределением Т-лимфоцитов в связи с их миграцией в орган - мишень (печень) [68,152,240]. Есть данные, наглядно демонстрирующие, что изменение цитокинового статуса в виде нарушения баланса Thi/Tli2 цитокиновой продукции и является одним из механизмов неадекватного иммунного ответа, играющего ключевую роль в развитии и прогрессировании заболевания.
В элиминации вируса при хронической HBV - инфекции ведущее значение приобретает HBc/HBeAg-специфический Т-клеточный ответ. Допускается, что главный дефект Т- клеток при хронической HBV -инфекции обусловлен недостаточной функцией CD4+x, что ведет к растормаживанию киллерной активности, а это в свою очередь способствует прогрессированию цитолитических процессов в печени и инициации аутоиммунных реакций [230]. Установлено, что С08+-цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) являются активными и многочисленными при острой саморазрешающейся инфекции, тогда как без - они фактически не обнаруживаются при хронической HBV-инфекции [26]. При CD8+-HTUI ответе вирусспецифические ЦТЛ играют главную роль в элиминации вируса, что обусловлено, с одной стороны, их способностью вызывать гибель инфицированных клеток, экспрессирующих соответствующие пептиды [36], а с другой — способностью секретировать противовирусные факторы (ИФН-альфа, ФНО-альфа) после распознавания МНС I класса/пептидного комплекса [31].
При HBV-инфекции кроме цитолитической (некроз и апоптоз гепатоцитов) имеет место и нецитолитическая (без гибели гепатоцитов) элиминация вируса, которая связана с эффектами HBV-специфических CD8+" ЦТЛ и ИЛ-12. Показано, что HBV-специфические СЭ8+-ЦТЛ, которые продуцируют высокие уровни противовирусных цитокинов, обладают способностью регулировать экспрессию и репликацию HBV. ИЛ-12, продуцируемый антигенпрезентирующими клетками (моноцитами, макрофагами, В—лимфоцитами и др.), является ключевой молекулой в регуляции иммунного ответа хозяина.
Процесс нецитолитического клиренса HBV является в 10 - 100 раз более сильным (чем путь, приводящий к деструкции гепатоцитов) и опосредуется ИФН-гамма, ФНО-а секретируемыми ЦТЛ, вирусспецифическими Тх и антигеном неспецифических макрофагов. Эти цитокины ингибируют репликацию HBV в гепатоцитах (не убивая их) двумя независимыми механизмами: первый - элиминируют частицы вируса, внутри которых содержится нуклеокапсид с вирусными геномами; второй -дестабилизируют вирусную РНК [25, 18].
Эти данные позволили предсказать, что коинфекция или суперинфекция HBV-инфицированной печени другими патогенами (продуцирующими в печени противовирусные цитокины - ИФН-альфа, ФНО альфа, к которым чувствителен HBV), может способствовать элиминации HBV. Показано, что хроническая HBV-инфекция может разрешаться при интермиттирующем инфицировании HAV или HCV [19].
В последние годы изучение патогенеза хронического гепатита В связано с исследованиями иммуногенетических основ HBV-инфекции. Установлены аллели (кодирующие молекулы HLA II класса с низкими способностями презентации пептидов, сочетание DR2 и DR7), которые влияют на предрасположенность к персистенции HBV (не менее чем на 50%) [34].
Внепеченочные поражения при хронических вирусных гепатитах ВиС
При инфицировании вирусом гепатита С (HCV) и В (HBV) у многих больных на различных стадиях прогрессирования печеночного процесса развиваются поражения других органов и систем, которые могут протекать как латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний (рис. 1). В связи с этим вирусы гепатита В и С могут считаться возбудителями мультисистемных заболеваний. Частота внепеченочных поражений, по результатам исследований больших групп больных хроническим гепатитом С (ХГС), в странах Европы составляет от 40 до 74 % [206], по данным Клиники им. Е.М.Тареева (исследовано 230 больных) - 47% [43]. В общей популяции HCV-, HBV-инфицированных частота внепеченочных поражений может быть несколько ниже, чем у больных, госпитализированных в гепатологические центры. Внепеченочные поражения чаще встречаются у женщин, при длительном течении заболевания, на стадии цирроза печени [43,44,45,120,206].
У некоторых больных клинические проявления наблюдаются только при развитии цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы [4,8,12,19,66,103]. Несмотря на это, качество жизни, связанное со здоровьем и физическим статусом, у больных ХВГ оказывается существенно ниже, чем в общей популяции [121].
Внепеченочные проявления могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни и, протекая под масками других заболеваний (ревматологических, гематологических, дерматологических), быть причиной ее позднего распознавания. У 20% больных ХГС, по данным Игнатовой Т., заболевание манифестировало внепеченочными проявлениями [43]. Последние влияют на прогноз. Причиной смерти при ХГС могут быть генерализованный васкулит, криоглобулинемический гломерулонефрит, узелковый полиартериит, миокардит, В-клеточная лимфома.
При HCV-инфекции наблюдается широкий спектр внепеченочных поражений, условно разделенных на три основные группы [10,14,17,105,121,127]: ? появление органоспецифичных и неспецифичных аутоантител в сыворотке крови, во многих случаях сопровождаемое аутоиммунным поражением соответствующих органов; ? криоглобулинемия; ? злокачественные лимфопролиферативные заболевания. В патогенезе внепеченочных поражений решающее значение имеет репликация HCV вне печени. В настоящее время доказана возможность низкого уровня репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения, что позволяет говорить о непосредственном повреждающем действии HCV. Однако наибольшее значение имеют лимфотропность HCV (репликация в клетках крови, преимущественно в зрелых В-лимфоцитах) и значительная гетерогенность его структуры, увеличивающая вероятность молекулярной мимикрии между антигенными структурами вируса и структурами клеток хозяина. Кроме того, показано, что репликация ВГС происходит в гемопоэтических стволовых CD34+ - клетках, хотя и медленно. Предполагается, что эти клетки служат дополнительным резервуаром инфекции. Результатом взаимодействия поверхностных антигенов HCV со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов - CD81, которые, как известно, в комплексе с другими белками участвуют в контроле клеточной пролиферации, являются снижение порога активации В лимфоцитов и повышенная экспрессия белка Вс1-2, ингибирующего их апоптоз. В результате возникает поли- и моноклональная пролиферация В лимфоцитов с повышенной продукцией аутоантител, в том числе поликлональных, а также олиго- и моноклональных Ig М с активностью ревматоидного фактора (РФ), представляющих собой основу смешанной криоглобулинемии соответственно III, промежуточного (III - II) и II типа. Образующиеся иммунные комплексы создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе внепеченочных поражений. У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при участии неизученных наследственных и средовых факторов ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [209,252].
Представленные Ивановой И.В., Волчковой Е.В. и соавт. данные по выявлению аутоантител на ранних этапах HCV- инфекции, свидетельствуют в пользу большого патогенетического и клинического значения наличия аутоиммунных поражений печени уже на ранних этапах инфекционного процесса [23]. Аутоантитела обнаруживаются в сыворотке крови 18 — 91% больных ХГС. Высокая гетерогенность показателей является следствием различий в наборе определяемых аутоантител. В целом, при ХГС в сыворотке крови выявляются антиядерные (ANA, у 8 - 63% больных), антигладкомышечные (SMA, 5 - 65%), антимитохондриальные (АМА, 4 - 8%), антитиреоидные (10 - 20%), антитромбоцитарные антитела, антитела к ДНК и нуклеопротеинам, к микросомам печени и почек (LKM —1,0- 20%), к кардиолипину (22 - 34%), эпителиальным антигенам, париетальным клеткам желудка (GPC, 32%) и антигенам цитоплазмы нейтрофилов.
С присутствием аутоантител связаны аутоиммунные заболевания, частота которых у больных ХГС достоверно выше, чем у неинфицированных ВГС: плоский лишай ротовой полости, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит и тромбоцитопения, кожные аллергические реакции, ксеростомия и ксерофтальмия, миозиты и миалгия, полиневропатия, синдром Шегрена, артралгии и артриты. Для больных гепатитом С характерна также большая частота встречаемости сахарного диабета. Кроме того, у пациентов с ХГС и аутоиммунными реакциями повышен риск развития сахарного диабета при лечении интерфероном.
Корреляция между аутоиммунными проявлениями и длительностью заболевания указывает на то, что длительное воздействие антигена на иммунную систему хозяина является предпосылкой развития аутоиммунитета.
Следует отметить, что у пациентов с наличием серологических маркеров аутоиммунных нарушений при генотипировании HCV выявлено преобладание генотипа lb (72%) [57].
Общая структура исследования
В работу были включены 90 пациентов (72,2% мужчин и 27,8% женщин) с хроническим вирусным гепатитом, наблюдавшихся в отделении гастроэнтерологии ОКБ с 2002 по 2004 гг.
Все пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия описторхозной инвазии. Основную группу (1-я гр.) составили 52 больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом. В группу сравнения (2-я гр.) вошли 38 пациентов с хроническим вирусным гепатитом без описторхоза.
В зависимости от этиологии вирусного гепатита, основная группа и группа сравнения были разделены на 2 подгруппы каждая. Подгруппы «А» представлены больными хроническим вирусным гепатитом С - 44 человека из 1 гр. (подгруппа 1А) и 28 пациентов из 2 гр. (подгруппа 2А). Подгруппы «В» составили больные хроническим вирусным гепатитом В — 8 человек из 1 гр. (подгруппа 1В) и 10 пациентов из 2 гр. (подгруппа 2В). Для получения корректных результатов исследования о состоянии миокарда при ХВГ, сравнения проводились между этиологическими вариантами вирусного гепатита: ХГВ+описторхоз и ХГВ, ХГС+описторхоз и ХГС.
Критериями исключения являлись: возраст старше 40 лет, беременность, прием лекарственных препаратов (НПВП, гормональных контрацептивов), сопутствующие заболевания, которые могли оказать влияние на результаты проводимых исследований (сердечно - сосудистая патология, эндокринная патология и прочие). Для исключения патологии щитовидной железы 6 пациентам проведено ультразвуковое исследование органа и 17-ти определен уровень антител к тиреоглобулину. Для суждения о нормальных параметрах изучаемых показателей исследовано 20 здоровых лиц, сопоставимых с основной группой по возрастным и половым характеристикам (контрольная группа).
Средний возраст составил 27,0 (22,0;33,5) в 1-й группе и 23,25 (21,0;32,0) во 2-й. Подавляющее большинство - 65,5% (59 человек) были пациентами молодого возраста: до 30 лет в 1-й группе - 32 (61,5%), во 2-й группе - 27 (71,0%). В обеих группах преобладали мужчины - в 1-й 36 (69,2%), во 2-й - 29 (76,3%) (табл. 1).
Длительность клинически выраженного периода заболевания к моменту биопсии печени была от 7 месяцев до 17 лет, в среднем составила 2,5 года у пациентов 1-й группы и 2,2 у больных 2-й группы (табл. 2).
До момента исследования больные не получали длительных, рекомендованных ведущими гепатологами стандартных схем этиотропной противовирусной терапии. Больные, получавшие на момент исследования лечение препаратами интерферона, в работу включены не были.
Длительность описторхозной инвазии была от 1 года до 11 лет (в среднем 6,0 (4,0;7,0) в подгруппе 1А и от 3 до 10 лет ( в среднем 6,5 (5,5;9,0) в подгруппе 1В, что выяснено на основании эпидемиологического анамнеза (употребление недостаточно термически обработанной речной рыбы семейства карповых с детского возраста) и анамнеза истории заболевания. Так как высокая интенсивность инвазии встречалась относительно редко (4,55% в 1А подгр.), больные разделены на а) со слабой (ниже 1000) и б) с интенсивной инвазией (от 1000 до 5000 и более яиц в 1 гр. кала). Преимущественно выявлена слабая степень инвазии - у 39 человек (75,0%). У 7-ми пациентов в анамнезе была дегельминтизация хлоксилом. Таким образом, у большинства пациентов ХВГ развился на фоне имеющегося ХО (табл. 4).
Пациенты исследуемых групп были сопоставимы как по полу, возрасту, так и по «стажу» заболевания к моменту наблюдения.
При рассмотрении данных анамнеза и при обследовании выявлена сопутствующая патология у 24 пациентов. Лидирующие позиции занимают заболевания желудочно-кишечного тракта (табл. 5).
Клинически и анамнестически у больных были исключены злоупотребление алкоголем и гепатотоксичными веществами (кроме хлоксила). У части больных в анамнезе были единичные эпизоды наркомании, на момент обследования абстиненция была более 6-ти месяцев. На учете у нарколога пациенты не состояли.
Морфологическая верификация диагноза по биоптату печени с установлением степени активности и стадии хронизации процесса проведена 84 больным (в 93,3% случаев).
В клинической картине пациентов обеих групп доминировали астено-вегетативный (от 60 до 100,0%) и болевой синдромы (от 67,9 до 87,5%), при этом соответствующие жалобы чаще отмечались у больных ХВГ с описторхозной инвазией (соответственно в 65,1 и 75,0% случаев при ХГС и 100,0 и 87,5% при ХГВ). Субфебрилитет имел тенденцию к более частой встречаемости также у больных 1 группы, так в 1А подгруппе его частота составила 20,9%, в 1В подгруппе 25,0% по сравнению с 7,1% и 20,0% у пациентов 2А и 2В подгрупп соответственно. Частота встречаемости диспепсического синдрома выше в подгруппе 1А (38,6%), и также превалирует в группе с описторхозом (37,5% у пациентов 1В подгруппы и 25,0 и 20,0% соответственно в подгруппах 2А и 2В). Гепатомегалия выявлялась от 25,0 до 45,45% в подгруппах 1В и 1А и от 46,43 до 60,0% в подгруппах 2А и 2В. Полученные данные по частоте встречаемости синдромов и симптомов у больных ХВГ не согласуются с данными М.И. Рачковского (2001). Превалирование болевого и астено-вегетативного синдромов у пациентов подгруппы 1В, гепатомегалии в подгруппе 2В мы связали с различиями в структуре обследуемых (подгруппа 1А больше подгруппы 1В и 2В, более чем в 4 раза). Спленомегалия присутствовала у 6,82% больных подгр. 1А и у 12,5% и 7,14% пациентов в подгр. 1В и 2А соответственно. Физикально у таких больных пальпировался болезненный край селезенки. Увеличение печени и селезенки по физикальным данным соответствовало таковому по данным УЗИ. У всех больных обнаружены диффузные изменения печени по данным УЗИ, проявлявшиеся усилением эхосигналов. Это можно объяснить наличием жировой дистрофии гепатоцитов у данных больных, которая приводит к повышению эхоплотности печени [128].
Внепеченочные поражения (артралгии, миалгии, увеличение щитовидной железы, поражение почек, поражение кожи), выявленные на основании объективного и инструментального исследования, доминировали у больных ХГС и составили 34,1% и 32,14% соответственно в подгр. 1А и 2А. Поражение почек в подгр. 1В и 2В встречалось у 12,5% и 20,0% больных в рамках хронического нефрита. Вторичный мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит верифицирован морфологически у 18,0% и 17,7% пациентов в подгр. 1А и у 7,1% в подгр. 2А. У всех больных выявлена артериальная гипертензия, являющаяся прогностически неблагоприятным фактором в отношении почечной недостаточности. Увеличение щитовидной железы с диффузным усилением эхосигналов по данным УЗИ, возникшее после заболевания вирусным гепатитом, обнаружено у пациентов подгр. 1А и 2А в 9,1 и 7,1% случаев в стадии эутиреоза. Результат анализа на антитела к тиреоглобулину у всех пациентов был отрицательным. Данные о частоте встречаемости симптомов и синдромов в подгруппах представлены в таблице 6.
Клинические проявления кардиального синдрома при хроническом вирусном гепатите в сочетании с хроническим описторхозом
Результаты клинического и электрокардиографического обследования больных I и II групп имели отличия не только по сравнению с контрольной группой, но и в зависимости от наличия описторхознои инвазии и типа вируса. Однако, несмотря на многообразие полученных результатов, они были неспецифическими, малоинформативными и позволяли лишь заподозрить развитие кардиальных поражений при ХВГ и ХО.
В субъективном статусе пациентов превалировал синдром кардиалгии (соответственно по подгруппам 61,4%, 87,5%, 42,85% и 50%). При этом у пациентов с описторхознои инвазией отмечалась более частая регистрация жалоб на боли в сердце по сравнению с лицами II группы (р 0,05) (рис.1). Кардиальные боли носили преимущественно характер ноющих у лиц 1А и 2А подгрупп (31,8 и 28,6% соответственно) и колющих у больных 1В и 2В подгрупп (62,5% и 30,0%) (рис.2), были чаще кратковременные (36,36%, 75,0%, 32,1% и 50,0% по подгруппам) (рис.3), связывались обычно с переутомлением у 27,3% лиц 1А, 37,5% 1В, 32,1% 2А и 40,0% 2В подгрупп (рис.4).
Респираторные расстройства (одышка, чувство «нехватки воздуха») отмечались у 14,5%, 1,8% и 7,3% подгрупп 1А, 1В, и 2А. Эпизоды нарушения ритма сердца ощущали 48,7%, 42,7%, 36,8% и 25,0% каждой подгруппы, а жалобы на сердцебиение чаще отмечались в 1 группе (24,14% и 28,57% в 1А и 1В подгруппах) по сравнению с лицами 2 группы (15,8% в 2А подгруппе). При объективной оценке кардиального статуса не выявлено каких - либо значимых различий между группами больных, анализируемых по типу вируса гепатита и наличию описторхозной инвазии. Показатели САД и ДАД в обеих группах были сопоставимы: САД составило в 1А и 2А подгруппах 120 (120,120) мм рт. ст., у лиц 2А подгруппы 120 (120;125) мм рт. ст. и 2В 120 (120;145) мм рт. ст.; ДАД у 2В подгруппе 80 (80;95) мм рт. ст., в остальных 80 (80;80). При этом САД выше 130 мм рт. ст. и ДАД выше 85 мм рт. ст. зафиксировано у 9 (20,45%) пациентов 1А, 1 (12,5%) 1В, 6 (21,43%) 2А и 3 (30,0%) лиц из 2В подгруппы. Наличия приподнятого верхушечного толчка, патологической пульсации над областью крупных сосудов зарегистрировано не было. У 6,7% всех обследованных (4,5% в 1А, 25,0% в 1В и 7,1% в 2 А подгруппе) отмечено расширение левой границы относительной сердечной тупости влево. Аускультативная картина характеризовалась наличием тахикардии покоя в 6,67 % случаев (9,1% и 7,1% в подгруппах 1А и 2А соответственно), брадикардии у 17,8% больных (20,5%, 14,2% и 30% соответственно в 1А, 2А и 2В подгруппах), аритмии у 12,2% пациентов (в 1А 13,6%, в 1В 25,0% и 10,7% в подгруппе 2А.
Приглушенность тонов, в основном I тона, на верхушке сердца отмечалась у 16,7% всех обследованных (распределение по подгруппам 18,2%, 25,0%, 14,2% и 10,0%). Акцент II тона на аорте выслушивался у 6,7% обследованных (соответственно в 4,5%, 12,5%, 7,1% и 10% случаев). Систолический шум на верхушке сердца, не связанный с I тоном, отмечался в 11,1% случаев (15,9%, 12,5%, 7,1%, 10%). Признаков недостаточности кровообращения у наших пациентов зарегистрировано не было.
Анализ электрокардиографических данных показал, что у всех больных регистрировался синусовый ритм. У 48 (53,3) обследованных нами пациентов выявлены различные виды нарушений ритма сердца и проводимости, представленные в таблице 10, из которой видно, что изменения носили в основном неспецифический характер.
Нарушения процессов реполяризации миокарда отмечались у 20,4%, 12,5% и 3,6% соответственно по трем первым подгруппам, составив достоверную разницу с показателями контроля (р 0,05) в 1А подгруппе. Изменения конечной части желудочкового комплекса выражались в депрессии сегмента ST, формировании сглаженного или отрицательного симметричного или несимметричного зубца Т в нескольких электрокардиографических отведениях. Выраженным нарушениям метаболизма в подгруппах 1А и 2А у ряда пациентов соответствовала низковольтность желудочкового комплекса в 15,9% и 17,8%.
Обращает на себя внимание частая регистрация у больных ХВГ синдрома ранней реполяризации желудочков (СРРЖ): у 6,8%, 25,0%, 17,8% и 20,0% пациентов соответственно по подгруппам. Выявлены статистически значимые различия (р 0,05) в 1В и 2А подгруппах по сравнению с лицами контрольной группы (5%). М.Ю. Щербакова и соавт. (2001) определили высокую частоту встречаемости СРРЖ у детей из семей высокого риска по атеросклеротической патологии, подчеркивая значение этого ЭКГ-показателя как одного из первых косвенных признаков, свидетельствующих о дисбалансе липидного обмена и способствующего ускорению раннего атеросклеротического поражения сердца.
Обнаруженные электрокардиографические феномены, свидетельствуют о колебаниях автоматизма синусового узла и нарушениях проведения импульса, основной причиной которых является хроническая гипоксия и хроническая интоксикация вызывающая % метаболические нарушения в миокарде у пациентов ХВГ в сочетании с описторхозной инвазией.
Таким образом, число патологических ЭКГ, характеризующихся наличием синусовой брадикардии и нарушений процессов реполяризации,
возрастает при ХГС в особенности при сочетании с микст-инвазией описторхисами и свидетельствует о наличии у них метаболических изменений в миокарде.
Результаты клинико-анамнестического и электрокардиографического обследования пациентов молодого возраста с ХВГ и ХВГ в сочетании с описторхознои инвазией позволило предположить наличие у них дистрофического и воспалительного характера поражения миокарда у лиц.
