Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Профессиональные аспекты ИБС и коронарного атеросклероза у работников железнодорожного транспорта (обзор литературы) 11-42
1.1. ИБС и коронарный атеросклероз у работников железнодорожного транспорта 11-15
1.2. Средовые факторы риска ИБС и коронарного атеросклероза 15-23
1.3. Взаимосвязь коронарного атеросклероза с генетическими факторами 24-36
1.4. Структура и классификация факторов риска коронарного атеросклероза и ИБС 37-38
1.5. Определение индивидуального суммарного сердечно-сосудистого риска 39-41
Глава 2. Материалы и методы исследования 43-51
Глава 3. Характеристика средовых и генетических факторов риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад (результаты собственных исследований) 52-113
3.1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование . 52-62
3.2. Анализ традиционных средовых факторов риска ИБС в изучаемых группах пациентов 63-79
3.3 Результаты медико-генетического исследования 80-87
3.4. Оценка связи факторов риска ИБС и коронарного атеросклероза с полиморфизмом аллелей генов-кандидатов ИБС 87-96
3.5. Оценка структуры средовых и генетических факторов риска коронарного атеросклероза и ИБС в изучаемых группах 97-100
3.6. Оценка индивидуального генетического и суммарного риска ИБС у работников локомотивных бригад 101-108
3.7 Прогностическая модель оценки риска коронарного атеросклероза и ИБС на основании клинико-генетических признаков 109-113
Глава 4. Соотношение средовых и генетических факторов риска коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад (обсуждение результатов исследования) 114-138
Выводы 139
Практические рекомендации 140
Список литературы 141-180
- Средовые факторы риска ИБС и коронарного атеросклероза
- Общая характеристика пациентов, включенных в исследование
- Оценка связи факторов риска ИБС и коронарного атеросклероза с полиморфизмом аллелей генов-кандидатов ИБС
- Соотношение средовых и генетических факторов риска коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад (обсуждение результатов исследования)
Введение к работе
Актуальность научного исследования
В настоящее время ИБС, в основе которой лежит коронарный атеросклероз, является ведущей причиной заболеваемости и смертности работоспособного населения [Оганов Р.Г., 2007; Mathers C.D., 2006]. Согласно концепции факторов риска ИБС и коронарного атеросклероза, вероятность этой патологии увеличивается при наличии у человека артериальной гипертензии, дислипидемии, табакокурения, сахарного диабета, ожирения, отягощенной по ИБС наследственности (так называемых «традиционных», средовых факторов риска) [Аронов Д.М., 2005; Cooper J.A., 2005]. Кроме того, показано значение ряда дополнительных факторов, ассоциированных с развитием болезни. К таковым относят стрессы и длительное напряжение на рабочем месте, сменную работу (в том числе с ночными сменами), дисбаланс показателя работа/вознаграждение и др. [Tenkanen L., 1997; Sundquist K., 1997; Kuper H., 2003; Zdrenghea D., 2005; Haupt C.M., 2008]. Предполагается влияние профессии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц операторских профессий, включая работников локомотивных бригад [Цфасман А.З., 2008; Осипова И.В., 2010], что может быть связано с повышением заболеваемости ИБС. А.З. Цфасман (2007), приводя данные об учащении ИБС у работников локомотивных бригад (машинисты и помощники машинистов), подчеркивает важность рассмотрения проблемы ИБС у этой категории пациентов с точки зрения понимания возможностей её прогнозирования с целью повышения безопасности движения на железной дороге. Особое внимание обращено на необходимость установления подходов к определению факторов риска состояний, увеличивающих опасность для движения, а также разработки критериев для выявления лиц, имеющих такие изменения [Атьков О.Ю., 2005].
Исходя из того, что развитие коронарного атеросклероза и ИБС у конкретного больного, как правило, определяется сочетанием известных факторов риска и индивидуальными особенностями организма [Моисеев В.С., 2007; Williams F.M.K., 2004; Kullo I.J., 2007; Luo A.K, 2007], становится значимым поиск маркеров, позволяющих оценить вероятность возникновения заболевания и его прогноз. Современные подходы к прогнозированию включают выявление как средовых, так и генетических факторов, ответственных за развитие болезни. На сегодня предложены различные методы оценки риска развития сердечно-сосудистых событий (например, шкалы SCORE, PROCAM, Framingham), учитывающие определенные средовые факторы, и разработаны методики типирования индивидуального генетического профиля по генам-кандидатам, в отношении которых получены доказательства связи с развитием болезни [Morrison A.C., 2007; Wray N.R., 2007; Arnett D.K., 2007; Altshuler D., 2008; Ioannidis J.P.A., 2009]. Выделение определенных полиморфизмов ДНК генов-кандидатов, связанных с развитием ИБС, создает условия для использования генодиагностики в комплексе лечебно-профилактических мероприятий, в первую очередь, в группах работающих в особых условиях труда и создает предпосылки для оценки вклада профессионального фактора в развитие болезни. Однако внедрение данного подхода требует всестороннего изучения соотношения средовых и генетических факторов с развитием коронарного атеросклероза и ИБС, в том числе с применением современных методов математического анализа. С целью более точной стратификации коронарного риска в конкретных профессиональных группах необходима разработка методики оценки риска болезни, учитывающей одновременно средовые и генетические факторы. В связи с этим актуальным является изучение комплекса традиционных средовых факторов риска и полиморфизма генов-кандидатов, связанных с развитием коронарного атеросклероза и ИБС, у работников локомотивных бригад в сравнении с работниками других профессий.
Цель исследования: совершенствование диагностики коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад и железнодорожников других профессий на основе изучения традиционных средовых факторов риска и нуклеотидного полиморфизма комплекса генов-кандидатов ИБС.
Задачи исследования:
-
Оценить и сопоставить частоту традиционно рассматриваемых средовых факторов риска ИБС у работников локомотивных бригад и железнодорожников других профессий с коронарным атеросклерозом, верифицированным по данным коронарной ангиографии.
-
Изучить особенности факторов риска при разных клинических вариантах ИБС: безболевой ишемии миокарда, стенокардии напряжения, инфаркте миокарда.
-
Провести генотипирование пациентов — работников локомотивных бригад и в группе сравнения, определив частоты полиморфных вариантов генов-кандидатов ИБС, отвечающих за разные звенья патогенеза заболевания: гена липопротеинлипазы (LIPC-250 и LIPC-514), гена синтазы оксида азота (NOS), гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE)), гена ангиотензиногена (варианты AGT-235 и AGT-174), гена ангиотензиногена II рецептора I типа (AGTR), гена активатора плазминогена (PAI-1), генов группы сysteine-rich LIM-only proteins (CRP-1, CRP-2, CRP-3); изучить корреляцию изучаемых генов с коронарным атеросклерозом.
-
Проанализировать структуру комплекса изучаемых средовых и генетических факторов у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад, и выделить наиболее значимые факторы, коррелирующие с коронарным атеросклерозом и ИБС.
-
Обосновать количественные показатели индивидуального суммарного коронарного риска, основанные на комплексном анализе средовых и генетических факторов риска.
Научная новизна исследования
Впервые у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад, проведен комплексный анализ средовых и генетических факторов развития коронарного атеросклероза и ИБС с использованием широкого набора лабораторно-инструментальных методов обследования, включая коронароангиографию и современные методики генотипирования. На основании полученных результатов впервые проведена оценка факторов риска ИБС с учетом клинического варианта ИБС (безболевой ишемии, стенокардии, инфаркта миокарда) и характера поражения коронарных артерий.
Продемонстрировано увеличение риска коронарного атеросклероза в изучаемой когорте мужчин при вариантах полиморфизма генов группы CRP (сysteine-rich LIM-only proteins): GС гена CRP-1, АА и AT гена CRP-2, AA и AG гена CRP-3.
Впервые с применением метода опорных векторов (SVM) проведена классификация признаков, связанных с коронарным атеросклерозом и ИБС, и разработана модель с точностью прогноза 83,9% для коронарного атеросклероза и 92,1% для ИБС; проведена оценка вклада различных факторов в прогностическую модель коронарного атеросклероза и ИБС у пациентов-железнодорожников.
Обоснован набор средовых и генетических признаков, обладающий адекватной информативностью для оценки индивидуального суммарного коронарного риска у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад. Предложена методика расчета индивидуального суммарного коронарного риска по комплексу клинико-лабораторных и генетических признаков, определяемых у данной категории пациентов. Впервые определена доля лиц с высоким генетическим риском по изучаемым генам-кандидатам среди работников локомотивных бригад с ИБС.
Практическая значимость исследования
Получены данные о частоте факторов риска сердечно-сосудистых событий и определена доля лиц с высоким индивидуальным суммарным коронарным риском у работников локомотивных бригад с ИБС.
Определена высокая частота безболевой ишемии миокарда у работников локомотивных бригад с ИБС в сравнении с лицами других профессий.
Продемонстрирован ряд полиморфных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с коронарным атеросклерозом у изучаемой категории пациентов.
Разработана прогностическая модель коронарного атеросклероза и ИБС, включающая одновременно средовые и генетические признаки, коррелированные с этой патологией.
Показана возможность использования генетических признаков в оценке риска данного заболевания у пациентов изучаемой профессиональной группы. Разработан алгоритм определения индивидуального суммарного коронарного риска на основе данных клинико-лабораторного обследования и генотипирования.
Результаты настоящего исследования могут служить отправной точкой для разработки «генетического паспорта» работников железнодорожного транспорта, связанных с обеспечением безопасности движения.
Положения, выносимые на защиту:
Существуют различия в частоте выявления традиционных средовых факторов риска коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад в сравнении с пациентами других профессий.
В структуре переменных факторов, коррелированных с коронарным атеросклерозом, наибольшим значением обладают: профессия, гены-кандидаты ИБС, показатели липидного обмена, сахарный диабет.
Качество прогностической модели коронарного атеросклероза и ИБС повышается при добавлении обоснованного комплекса генетических маркеров к традиционным средовым факторам риска.
Основные положения диссертации представлены: на XIII научно-практической международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни», Москва, 2008; на II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2008; на XIV Российском национальном Конгрессе «Человек и его здоровье», Санкт–Петербург, 2009; на научно-практической конференции «Актуальные вопросы железнодорожной медицины», Москва, 2009.
Апробация работы: на совместной научной конференции кафедры инструментальных методов диагностики МБФ РГМУ им. Н.И. Пирогова, кафедры семейной медицины ФППОВ и отдела сердечно-сосудистой хирургии 1 МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры госпитальной хирургии РУДН.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко и НУЗ ЦКБ №6 ОАО «РЖД».
Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 328 источников отечественных и зарубежных авторов, содержит 33 таблицы и 12 рисунков.
Средовые факторы риска ИБС и коронарного атеросклероза
Работами исследователей разных стран мира, проведенными преимущественно во второй половине XX века, была установлена связь ИБС, патоморфологической основой которой является атеросклероз коронарных сосудов, с рядом так называемых факторов риска. Это позволило сформировать «концепцию риска сердечно-сосудистых заболеваний», которая рассматривает характеристики, способствующие развитию и прогрессированию заболеваний, в том числе ИБС [77,79].
На сегодня определены следующие основные факторы риска ИБС: артериальная гипертензия, курение, повышенный уровень общего холестерина крови, пол, возраст, раса, семейный анамнез по раннему развитию ИБС у родственников, низкая физическая активность, сахарный диабет, избыточная масса тела и ожирение.-Выделяют и другие факторы: гипергомоцистеинемия, повышенный уровень фибриногена, С-реактивного протеина, психосоциальные, в числе которых особенности поведения (тип А, враждебность, циничность, раздражительность и пр.), депрессии, стресс, низкая социальная поддержка и т.д. Традиционно их группируют на некоррегируемые (немодифицируемые) и корригируемые (модифицируемые), а также на внутренние (эндогенные, генетически обусловленные) и внешние — экзогенные (связанные с образом жизни и социальные) [7, 77, 51]. Некорригируемыми факторами риска ИБС считают наследственную предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, мужской пол, возраст (для мужчин — старше 45 лет, для женщин — старше 55 лет). К корригируемым факторам риска относят дислипидемию, артериальную гипертензию, курение, сахарный диабет, ожирение. В последнее время применяют и другой подход: все факторы риска подразделяют на генетические и средовые. Генетические факторы существуют постоянно, в том числе продолжают действовать после появления у человека атеросклероза и клинических признаков ИБС или другого сосудистого заболевания, тем самым, способствуя прогрессированию заболевания. Под средовыми в широком смысле слова понимают все не генетические факторы, в количественной генетике — факторы среды, влияющие на вариативность признака, в узком — социальные, стиль жизни, метео- и другие природные факторы. Исследование взаимодействия генетических и средовых факторов является важным элементов при построении патофизиологических и иных моделей заболеваний, используемых в клинической медицине [202, 338].
Изучение факторов риска идет по нескольким направлениям: поиск, выявление и исследование новых факторов, ассоциированных с ИБС и коронарным атеросклерозом, а также уточнение значения уже известных факторов риска в отдельных группах пациентов. Последнее имеет практическое значение в отношении лиц трудоспособного возраста, особенно работников, чья деятельность связана с обеспечением безопасности населения. К ним в числе прочих относятся профессиональные водители транспорта. В связи с этим рассмотрим более подробно имеющиеся сведения об основных средовых факторах риска коронарного атеросклероза и ИБС. Фактор риска: пол, возраст. Тендерные и возрастные аспекты в отношении коронарного атеросклероза исследованы с разных точек зрения: различия в показателях заболеваемости, связи с факторами риска (метаболический статус, ИМТ, курение и др.), особенности поражения коронарного русла, клинических проявлений и т.д. С точки зрения обсуждаемой темы, эти факторы важны, так как работники локомотивных бригад — это мужчины преимущественно среднего возраста. Как установлено, мужской пол является одним из важных независимых факторов риска атеросклероза коронарных сосудов. Во многих странах мира распространенность ИБС вследствие этого процесса у мужчин кратно, в среднем в 4,5 раза, выше по сравнению с женщинами при одинаковом уровне холестерина в сыворотке, хотя отмечены колебания соотношения мужчины/женщины в разных географических зонах и среди разных национальностей [140, 231, 255]. У мужчин определяется большая, чем у женщин степень стенозирования и множественность атеросклеротического поражения коронарных артерий, выявляемого при коронароангиографии [282]. Причиной этого обычно считают первичные тендерные различия в половых гормонах. Так, показана связь андрогенов (тестостерона дегидроэпиандростерона) с ИБС [310, 346]. Наряду с этим обсуждаются негормональные факторы, такие как, например, абдоминальное ожирение, тендерные различия в регуляции эндотелиальной функции сосудов [346], а также генетический фактор. Обнаружено, что у молодых мужчин с ИБС, в том числе с коронарным атеросклерозом, подтвержденным при коронароангиографии, преобладает аллель 4G гена PAI-1 [142, 172, 248]. Связь атеросклероза и возраста убедительно продемонстрирована множеством классических работ (И.В. Давыдовского 1962 и др.), и, как считается, ИБС, в основе которой лежит коронарный атеросклероз, является закономерной болезнью старения. Риск заболевания растет с увеличением возраста. По данным аутопсий, у лиц в возрасте 70 лет и старше 50% стеноз как минимум одной коронарной артерии выявляют в 70% случаев. В атерогенезе у пожилых придают значение дислипидемии, возрастным нарушениям функции эндотелия, в том числе снижению продукции оксида азота и нарушению механизмов распознавания сигнала эндотелиоцитами, увеличению активности симпатической нервной системы, артериальной гипертензии и пр. [160].
Фактор риска: наследственность. Наследственная предрасположенность — один из хорошо известных факторов индивидуального риска развития коронарного атеросклероза и ИБС. Анализ клинических наблюдений обнаруживает довольно четкую связь между развитием ИБС как у мужчин, так и у женщин с наличием ИБС у их родственников [79, 281]. Определено, что семейный анамнез считается отягощенным при выявлении у пациента двух и более родственников первой степени родства (родители, родные братья, сестры, дети), перенесших инфаркт миокарда или умерших от внезапного сердечного заболевания до 55 лет — мужчины, до 65 лет — женщины. У лиц с наследственной отягощенностью по ИБС наблюдалось пятикратное увеличение риска смерти от коронарных событий [79]. По данным двух Британских исследований, подобная связь прослеживается у 32-57% пациентов [139, 177]. Обращается внимание на роль этого фактора при раннем возникновении ИБС [277, 312]; от 50% до 80% случаев ранних форм ИБС концентрируются в 5—15% семей [92, 318]. Кроме того, показано, что семейный анамнез ИБС имеет значение в качестве фактора риска не только при клинически манифестном, но и при субклиническом течении атеросклероза коронарных артерий [277]. Отмечается существование семейного накопления ИБС: повышение вероятности развития ИБС у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными близнецами (например, в Норвегии показатель конкордантности по ИБС в парах монозиготных и дизиготных близнецов составляет 0,65 и 0,25 соответственно) [144].
Внимание к этому фактору риска у работников железнодорожного транспорта становится понятным, исходя из традиции семейных рабочих династий в отрасли. В одной из работ указывается, что семейный анамнез ранней сердечно-сосудистой патологии имеется у 50% машинистов и помощников машинистов [84].
Общая характеристика пациентов, включенных в исследование
В соответствии с целью и задачами настоящей работы, обследовано 373 мужчин с предполагаемым или ранее установленным диагнозом ИБС. Они составили 2 группы: 1-я — 159 работников локомотивных бригад (машинисты и поммашинисты), 2-я — 214 работников других железнодорожных профессий. Все обследованные были жителями России, принадлежали к европеоидной расе, не состояли в родстве.
Среди работников локомотивных бригад 107 (67,3%) пациентов были машинистами, 52 (32,7%) — помощниками машинистов. Стаж работы по специальности составлял от 5 до 30 лет. Во 2-й группе работающие имели железнодорожные специальности: бригадиры и монтеры пути, диспетчер, дежурный по переезду, дорожный мастер, осмотрщик-ремонтник, дежурный по станции и пр.; 19,4% из них были пенсионерами по возрасту, в прошлом не работниками локомотивных бригад.
Все пациенты были направлены в кардиологическое отделение для уточнения диагноза ИБС и тактики лечения, а работники локомотивных бригад также для последующего решения вопроса о соответствии состояния здоровья медицинским требованиям (экспертизы профпригодности). Почти у трети из них причиной госпитализации были впервые появившиеся симптомы ИБС или выявленные изменения на ЭКГ. Основные клинические характеристики, лабораторные и функциональные показатели пациентов в изучаемых группах представлены в таблице 3.1.
Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту (р 0,05). Диагноз ИБС на основании результатов комплекса клинико-инструментальных исследований был подтвержден в 79,9% пациентов, в том числе у 97 (61,0%) пациентов в 1-й и 201 (93,9%) — во 2-й группе (р 0,05). Стенокардия напряжения была диагностирована у 74,3% работников локомотивных бригад: I ФК - у 33,3%, II ФК - у 47,2%, III ФК - 18,1%, IV ФК - 1,4%. Среди пациентов 2-й группы стенокардия напряжения была у 96,1%, в том числе I ФК - у 9,8%, II ФК - у 43,5% III ФК - у 34,2% и IV ФК-у 12,5%.
Следует отметить, что 87 (54,7%) из 159 работников локомотивных бригад были направлены в связи с предполагаемой безболевой ишемией. Однако этот диагноз был подтвержден результатами обследования у 25, то есть у 28,7%, из них. Наиболее часто, у 22 из 25 (88%), определялся I тип по P.Cohn, в то время как II тип - у 2-х и III тип - у 1 пациента. В остальных 62 случаях диагноз безболевой ишемии, поставленный на догоспитальном этапе, был снят. Во 2-й группе безболевая ишемия была выявлена только у 3,9%. Таким образом, безболевая ишемия чаще выявлялась в группе машинистов. Возможно, это связано с диссимуляцией болезни у машинистов в связи с предстоявшей экспертизой трудоспособности и решением вопроса о их допуске к работе.
Следует отметить, что в случаях, когда по данным инструментальных исследований (ЭКГ, ВЭМ, ЭКГ по Холтер) выявляли признаки ишемии миокарда, но при КАГ признаков коронарного атеросклероза не было обнаружено, диагностировали вазоспастический вариант стенокардии. Таких пациентов было 3 (4,2% от общего числа) среди работников локомотивных бригад и 3 (1,6%) - в группе сравнения (р 0,05).
Таким образом, у работников локомотивных бригад чаще, чем у других встречалась стенокардия I ФК и безболевая ишемия миокарда. Анамнез инфаркта миокарда у работников локомотивных бригад определялся реже, чем в группе сравнения: у 19,5 и 74,3%, соответственно. Это вполне закономерно, так как инфаркт миокарда является противопоказанием к продолжению работы по данной специальности (у всех пациентов этой группы инфаркт миокарда имел место незадолго до поступления в клинику, до прохождения врачебно-экспертной комиссии). С этим же связаны различия между группами по частоте выявляемой депрессии ST: у 7,5% в 1-й группе и у 26,2% во 2-й (р 0,05).
Обращает на себя внимание тот факт, что у работников локомотивных бригад инфаркт миокарда чаще возникал в молодом возрасте, в среднем в 42-43 года, тогда как в группе других профессий в основном в возрасте старше 50 лет.
Данные о нарушениях ритма сердца представлены в таблице 3.2. При обследовании работников локомотивных бригад наджелудочковая эктопическая активность была зарегистрирована в 90,5%, пробежки наджелудочковой тахикардии в 5,1% случаев, тогда как у пациентов других профессий в 82,7 и 7,0%, соответственно (р 0,05). У машинистов чаще встречались наджелудочковые экстрасистолы, в том числе парные, би- и тригемении. Фибрилляцию предсердий зарегистрировали у 0,6 % машинистов и у 1,8% лиц других профессий (р 0,05). Желудочковые экстрасистолы были выявлены у 12,5% работников локомотивных бригад и 59,8% пациентов других профессий (р 0,05), пробежки желудочковой тахикардии у 0,6 и 3,3%, соответственно (р 0,05). То, что в группе других профессий по сравнению с машинистами, чаще регистрировались значимые, в том числе жизнеугрожающие, нарушения ритма объясняется, как и в случаях с инфарктом миокарда, существующими регламентами обеспечения безопасности движения на транспорте и отстранением от работы лиц, у которых при периодических или иных медицинских осмотрах выявляют такого рода аритмии.
Диагноз коронарного атеросклероза по данным КАГ был установлен 294 пациентам, в том числе в 1-й группе — 97 (61%) и во 2-й группе — 197 (92,1%). В зависимости от варианта поражения коронарных артерий пациенты распределились следующим образом (табл. 3.3): у большинства было поражение правой коронарной артерии (ПКА) — 256 (68,6%) и передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) — 185 (45,6 %).
Преобладали пациенты с правым типом кровоснабжения миокарда — у 217 (58,4%); левый тип был отмечен у 83 (22,1%) пациентов, сбалансированный тип кровообращения у 73 (19,5%). Стенозирование до 70% выявлено у 59,5%, стеноз 70-95% — у 69,4%, субокклюзия (окклюзия) — у 19,5% пациентов.
При совокупной оценке поражения коронарных артерий с учетом числа пораженных сосудов и локализации стеноза по шкале КО — КЗ, приведенной в главе 2, было выявлено, что среди работников локомотивных бригад большую долю составляли пациенты с К1, который был выявлен у 60 (37,8%) из них, в то время как К2 — у 22 (13,8%), КЗ — у 15 (9,5%). У 3 (1,9%) были обнаружены аномалии развития коронарных артерий в виде «мышечных мостиков», у 5 (3,1%) — сочетание «мышечных мостиков» с коронарным атеросклерозом (в этих случаях пациенты были отнесены в группы, соответствующие определенному характеру атеросклеротического поражения). У 59 (37,1%) работников локомотивных бригад атеросклероз коронарных артерий отсутствовал (табл. 3.4).
Оценка связи факторов риска ИБС и коронарного атеросклероза с полиморфизмом аллелей генов-кандидатов ИБС
На следующем этапе было последовательно проанализировано распределение полиморфных вариантов генов-кандидатов в зависимости от традиционных средовых факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, курение, ожирение) у больных с поражением коронарных артерий. Данные о значимых вариантах полиморфизма генов, которые достоверно связаны с факторами риска представлены в таблице 3.25.
При анализе связи генотипа с показателями липидного профиля была выявлена ассоциация гиперхолестеринемии с вариантами полиморфизма GG гена NOS, DI гена АСЕ, СС гена AGT-235, GG гена CRP-1, AT гена CRP-2, с гипертриглицеридемией — GG гена NOS, DI гена АСЕ, СТ TQm.AGT-174, GG гена CRP-1, ТТ гена CRP-2. Атерогенный тип дислипидемии (гиперхолестерин- и гипертриглицеридемия) был достоверно связан с вариантами: GG гена NOS, DI гена АСЕ, СС гена AGTR, ТТ гена CRP-2.
При анализе распределения полиморфизма генов у больных в зависимости от нарушения углеводного обмена (сахарный диабет и нарушение толерантности к углеводам) выявлена достоверная связь со следующими вариантами полиморфизма: GT гена NOS, DD гена АСЕ, СС гена AGT-235, GG гена CRP-1, ТТ гена CRP-2 и GG гена CRP-1.
Распределение по варианту полиморфизма генов и показателям ИМТ выявило, что генотип АС гена ЫРС-514 достоверно связан одновременно с увеличением массы тела (% = 16,23, р = 0,039).
Анализ взаимосвязи табакокурения и вариантами полиморфизма обнаруживает, что у курящих с коронарным атеросклерозом достоверно чаще выявляется полиморфизм II гена АСЕ (% 5,00, р = 0,03), СС гена AGT-174 (х = 4,03, р - 0,05), GT гена NOS (%2 = 3,19, р = 0,04). По другим генам взаимосвязи не обнаружено.
Обнаружена достоверная связь артериальной гипертензии с вариантами полиморфизма: GT гена NOS, DI гена АСЕ, СС гена AGT-235, СТ гена AGT-174, АА гена AGTR, 45 гена PAI, GG гена CRP-1, ТТ гена CRP-2, АА гена CRP-3 (табл. 3.25).
У работников локомотивных бригад с артериальной гипертензией выявлялась достоверно большая частота гомозиготности по аллелю С гена AGT-235 (р 0,000) и аллелю Т гена AGT-174 (р 0,000) по сравнению с пациентами других профессий. Частоты встречаемости аллелей других изучаемых генов, в том числе гена АСЕ, NOS, AGTR в обеих группах были сходными. Обобщение полученных данных о рассмотренных выше факторов риска и вариантах полиморфизма генов-кандидатов свидетельствует, что нет однотипной связи факторов риска и коронарного атеросклероза с полиморфизмом изучаемых генов.
Тем не менее, можно выделить варианты полиморфизма, которые одновременно связаны как с конкретными факторами риска, так и коронарным атеросклерозом. Так, с коронарным атеросклерозом и артериальной гипертензией связаны варианты: GT гена NOS, АА гена AGTR, АА гена CRP-3; с коронарным атеросклерозом и сахарным диабетом — GT гена NOS, DD гена АСЕ. Вариантов полиморфизма изучаемых генов-кандидатов одновременно связанных с коронарным атеросклерозом и атерогенной дислипидемией, повышением ИМТ и курением мы не выявили, хотя можно говорить об одновременной связи с аллелями риска. Так, например, в случае дислипидемии и коронарного атеросклероза — с аллелем G гена NOS, D гена АСЕ, С гена AGT-235; повышения ИМТ и коронарного атеросклероза — с аллелем А гена ЫРС-514, курения и атеросклероза — с аллелем С гена AGT-174 и G гена NOS.
Соотношение средовых и генетических факторов риска коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад (обсуждение результатов исследования)
В соответствии с целью работы нами был изучен комплекс средовых и генетических факторов риска коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад и железнодорожников других профессий. Основанием исследования стала необходимость совершенствования диагностики, а также определения стратегии первичной и вторичной профилактики ИБС, которая имеет исключительно важное значение с точки зрения обеспечения безопасности движения на железной дороге. Выполнение работы в представленном объеме оказалось возможным благодаря тому, что существующая сегодня система организации кардиологической помощи железнодорожникам в ОАО «РЖД» позволяет обследовать пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС в соответствии с современными требованиями, имея в виду, прежде всего, выполнение коронароангиографии. Факт проведения коронарографии стал основным при включении пациентов в исследование. При этом нужно заметить, что коронарографию выполняли по установленным показаниям, но не специально для данного исследования. Другим не менее важным условием проведения данной работы стала доступность генетического анализа. Метод идентификации точечных полиморфизмов (SNP), основанный на проведении полимеразной цепной реакции (ПИР) для увеличения числа копий участка ДНК, последовательность которого включает исследуемый полиморфизм, реакции минисеквенирования, дает возможность точно идентифицировать SNP; принципиально важно, что метод является недорогим, удобным для пациента (для анализа проводится традиционный забор 2 мл венозной крови), а также быстрым, поскольку всего за нескольких часов одновременно можно проанализировать до 150 SNP в геноме человека. Следующим важным условием выполнения работы нужно считать возможность математической обработки данных с обобщением информации для решения задач классификации и прогнозирования. Для этого мы использовали метод опорных векторов (Support Vector Machine, SVM).
Вся информация, полученная благодаря указанным методикам, нами рассматривалась в совокупности с клиническими данными и, в первую очередь, с данными анамнеза и лабораторно-клинического исследования, отражающими средовые факторы риска ИБС.
Следует сразу отметить то, что изучаемую выборку составили мужчины-работники железнодорожного транспорта, направленные в кардиологическое отделение для уточнения диагноза ИБС при наличии у них симптомов ИБС или изменений на ЭКГ. Поэтому конкретные полученные результаты применимы для решения медицинских вопросов в этой профессиональной группе, и их нельзя экстраполировать на всех железнодорожников, также как на все население в целом. Одновременно с этим мы пытались выделить общие закономерности и разработать подходы к решению практических задач, которые можно использовать независимо от пола и профессии человека.
Ранее проведенными работами разных авторами, многоцентровыми исследованиями (MONICA, ARIC и др.) показано, что существуют тендерные, этнические и иные особенности в распространенности средовых факторов риска (дислипидемия, курение, сахарный диабет, артериальная гипертония, абдоминальное ожирение), приводящих к увеличению вероятности возникновения ИБС, в разных группах населения. Так, у мужчин несколько реже, чем у женщин выявляется сахарный диабет 2 типа [137], но чаще встречается курение, ожирение, повышение уровня общего холестерина, триглицеридов [75, 103, 200, 231]. Существуют различия в профессиональных группах в зависимости от тяжести физических и эмоциональных нагрузок [2, 230, 280, 286, 313].
Согласно полученным нами данным, у мужчин-работников локомотивных бригад достоверно, чем у лиц других железнодорожных профессий выявлялась гиперхолестеринемия и повышение ИМТ (индекс Кетле 30,0). Так, увеличение холестерина 5,2 ммоль/л было почти у 2/3 (69,8%) машинистов. Это в целом совпадает с данными, полученными в единичных работах других авторов, которые также изучали машинистов. Г.И. Юпатовым с соавт. отмечено, что нормальные показатели холестерина имели только 25% машинистов. В исследовании И.В. Осиповой и соавт. (2010) определялось достоверно большая частота повышения триглицеридов у этой категории пациентов в сравнении с пациентами нестрессовых профессий. Необходимо отметить, что эти значения многократно выше полученных Т.Н. Тимофеевой и соавт. при оценке факторов сердечнососудистого риска у российских мужчин с артериальной гипертонией в возрасте до 55 лет — от 5,8 до 14,5 в разных повозрастных группах [1-3], и превышают показатель встречаемости гиперхолестеринемии, определенный в Новосибирске в рамках проекта MONICA, составивший 57% [89]. В то же время, полученное значение сопоставимо с частотой повышения уровня общего холестерина у больных артериальной гипертензией в московской популяции — 79,5% [23] и у больных с ИБС в реальной клинической практике, полученной в исследовании ПРИМА, равной 70,4% [120]. Однако при этом следует иметь ввиду, что в оба этих исследования были включены больные ИБС обоего пола, и возраст большой доли пациентов (до 1/3) был старше 65 лет.
Увеличение ИМТ было нами отмечено у 41,5% машинистов. А.Г. Зальцман с соавт. говорят о выявлении ожирения у 38,1% машинистов. Это много выше показателя, приводимого для российских мужчин с гипертензией — 15,9-23,3 [103], но несколько ниже частоты ожирения в московской популяции больных обоего пола с артериальной гипертензией — 56,7% [23].
Частота табакокурения у нами обследованных работников локомотивных бригад составил 46,5%, что оказалось ниже показателей, приводимых в работах А.А. Масик и И.В. Осиповой, в которых курение отмечено у 72,4 — 84,5% работников локомотивных бригад. Это может быть связано с тем, что их данные относятся к выборке пациентов, среди которых были лица и без сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как в нашей работе изучались пациенты преимущественно с ИБС. Как показало изучение анамнеза, при установлении данного диагноза часть нами обследованных пациентов отказалась от курения. Для сравнения отметим, что частота курения в российской популяции больных мужчин с артериальной гипертензией в возрасте до 55 составляет 52,6-60% [103], в московской популяции лиц обоего пола — 21,8% [23]. Интересно, что наши данные о частоте табакокурения сходны с полученными в исследованияи частоты факторов риска в группе испанских рабочих, среди которых курильщиками были 51,3% [305] и японских рабочих, среди которых курение встречалось в 51% [214]
В то же время, по нашим данным, сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе, обнаруживалось хотя и недостоверно, но несколько реже, чем в группе сравнения. Противоречий между относительно высокой частотой повышения ИМТ и низкой частотой СД и НТГ, как представляется, нет, так как работники локомотивных бригад — лица преимущественно среднего возраста. Заметим, что частота сахарного диабета 17,3% выше приводимой в работе А.Г. Зальцмана с соавт., который указывает на выявление сахарного диабета у 4%, нарушений толерантности к глюкозе — у 6,1% пациентов машинистов. В то же время она совпадает с частотой встречаемости гипергликемии в московской популяции — 16% [23].
Частота выявления других традиционно оцениваемых факторов риска в целом была сопоставима. Не было выявлено достоверных различий в частоте выявления семейного анамнеза, отягощенного по кардиоваскулярным заболеваниям, который определялся у 26,9% работников локомотивных бригад. Эта цифра расходится с полученной в работе И.В. Осиповой и соавт. [84], обнаружившими семейный анамнез ранней сердечно-сосудистой патологии у 50% машинистов и помощников машинистов. Однако она полностью совпадает с распространенностью наследственной отягощенности по ИБС у мужчин, определенной в рамках проекта ВОЗ MONICA, составившей 26,8% [18].
![Артериальная гипертония и многофакторная немедикаментозная профилактика у работников локомотивных бригад [Электронный ресурс]](/i/i/4324/187872.png "Артериальная гипертония и многофакторная немедикаментозная профилактика у работников локомотивных бригад [Электронный ресурс] Борисова Лариса Владимировна")
