Введение к работе
Актуальность темы. В России эпидемиологические исследования АГ свидетельствуют о неизменной распространенности этого заболевания: около 40% взрослого населения страдает АГ (Оганов Р.Г. и др., 2011, Романенко Т.С. и др., 2013).
АК из группы дигидропиридинов входят в состав основных классов АГП и широко используются для лечения больных АГ и больных ИБС. Амлодипин относится к АК дигидропиридинового ряда второго поколения и является одним из наиболее хорошо изученных АК с позиций доказательной медицины (Метелица В.И., 2002). Его эффективность и способность существенно снижать риск развития ССО подтверждена в таких крупномасштабных рандомизированных многоцентровых исследованиях, как ALLHAT (2002), VALUE (2004), ASCOT (2003, 2005).
Известно, что некоторые вещества, имеющие в молекуле асимметрический (хиральный) атом углерода, т.е. атом, связанный с четырьмя различными заместителями, существуют в виде двух и более стереоизомеров – энантиомеров. Большое количество лекарственных препаратов производится в виде рацемата, т.е. смеси энантиомеров. К примеру, рацемическими смесями являются пропранолол, соталол, верапамил, небиволол. Амлодипин также является рацемическим соединением с равной пропорцией двух изомеров (S и R). При этом разные энантиомеры лекарственного средства имеют различную фармакологическую активность. Исследования рацемической смеси амлодипина показали, что S-изомер обладает большим фармакологическим эффектом, чем R. Также отмечено, что R-изомер быстрее удаляется из крови в сравнении с S-изомером: его период полувыведения составляет 34,9 ч против 49,6 ч у S-изомера (Laufen H et al., 1994). Блокирующая кальциевые каналы активность S-амлодипина в 1000 раз выше, чем у R-амлодипина (Zhang X-P. et al., 2002).
Был проведен ряд исследований по изучению препарата изолированного изомера амлодипина - S-амлодипина, доказавших его эффективность и безопасность при лечении пациентов с АГ. Большинство из этих исследований были выполнены в Индии (Hiremath MS et al., 2002, Kerkar PG, 2003, Lekha Pathak et al., 2004, Thacker HP, 2007) и они не очень многочисленны. В России до проведения настоящего исследования не выполнялись работы по сравнению препарата изолированного изомера амлодипина с рацемическим амлодипином у пациентов с АГ.
Наиболее крупным исследованием в отношении S-амлодипина является исследование SESA (2003), целью которого была оценка эффективности и переносимости S–амлодипина при лечении больных АГ. Отмечено, что S-амлодипин обладал выраженным антигипертензивным эффектом, при этом у большинства пациентов не были зарегистрированы отеки на ногах, имевшиеся ранее при приеме рацемического амлодипина. Следует отметить, что данное исследование не было сравнительным, обе группы пациентов получали препарат S-амлодипина в двух разных дозировках.
При лечении АГ амлодипин достаточно часто применяется в комбинации с -АБ. АК и -АБ являются основными классами АГП. Их совместное применение является рациональным и рекомендовано к использованию у больных АГ (Национальные рекомендации ВНОК, 2008). В России не изучалась комбинированная терапия АГ S-амлодипином и -АБ.
В связи с этим исследование по определению и сравнительной оценке антигипертензивного действия и безопасности применения S-амлодипина при монотерапии и в комбинации с -АБ представляется весьма актуальным.
Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность препарата изолированного изомера амлодипина (S-амлодипина) при монотерапии, а также при комбинированной терапии с -АБ в сравнении с препаратом амлодипина в виде рацемической смеси у больных АГ 1-2 ст.
Задачи исследования:
1. Оценить антигипертензивную эффективность препарата S-амлодипина у пациентов с АГ 1-2 ст. как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с -АБ атенололом.
2. Сравнить эффективность монотерапии S-амлодипином с эффективностью монотерапии рацемическим амлодипином.
3. Сравнить эффективность комбинированной терапии: S-амлодипин + атенолол с эффективностью терапии комбинацией рацемический амлодипин + атенолол.
4. Изучить переносимость лечения: выявить и сравнить ПЭ в группах S-амлодипина и рацемического амлодипина при монотерапии и при комбинированной терапии с -АБ.
Научная новизна. Впервые в России проведено рандомизированное сравнительное изучение эффективности и переносимости препарата S-амлодипина у больных АГ 1-2 ст. в сравнении с рацемическим амлодипином. Впервые проведено рандомизированное перекрестное исследование, где препарат изучался в составе комбинации с -АБ.
Выявлено отсутствие принципиальных качественных различий в выраженности антигипертензивного действия между препаратами амлодипина.
Обнаружены некоторые отличия по частоте ПЭ. Отмечено меньшее количество ПЭ на фоне комбинированной терапии с -АБ в сравнении с монотерапией препаратами амлодипина.
Практическая значимость. На основании полученных данных сформулированы рекомендации о целесообразности применения S-амлодипина у больных АГ 1-2 ст., уточнена величина эффективной дозы изомерического препарата, даны практические рекомендации по его применению. Изучена частота возникновения побочных явлений при назначении S-амлодипина, что позволяет врачам общей клинической практики и специалистам-кардиологам реально оценивать безопасность назначаемого препарата. Данные о эффективности и безопасности комбинированной терапии с -АБ, полученные в работе, дают возможность практическому врачу выбирать оптимальную комбинацию указанных препаратов.
Данные проведенного исследования легли в основу положительного решения в вопросе о регистрации препарата.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику поликлиники ГНИЦПМ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 статьи в медицинских журналах, входящих в перечень ВАК, и 3 тезисов в материалах конгрессов и конференций. Результаты исследования также были представлены на стендовой сессии Российского национального конгресса кардиологов в октябре 2007 г и доложены на симпозиуме в рамках Российского национального конгресса кардиологов в октябре 2008 г.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦПМ 16 июля 2013 г.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение; заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 30 отечественных и 73 зарубежных источника. Диссертационная работа представлена на 85 страницах компьютерной верстки, иллюстрирована 11 таблицами и 13 рисунками.
