Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор данных литературы 12
1.1 Биологическое значение андрогенов 12
1.2 Проблема возрастного андрогенного дефицита
1.3 Влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему 21
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 30
2.1 Характеристика групп наблюдения 35
2.2 Методы исследования 41
2.3 Методы статистического анализа
ГЛАВА 3. Результаты исследования 43
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 72
Выводы 82
Практические рекомендации 84
Список литературы
Приложения 112
- Биологическое значение андрогенов
- Влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему
- Характеристика групп наблюдения
- Методы статистического анализа
Введение к работе
Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) сохраняют лидирующее место в структуре общей смертности в экономически развитых странах. Хорошо известно, что заболеваемость и смертность от последствий атеросклеротических поражений сосудов среди мужчин гораздо выше, чем среди женщин, причем особенно высокий уровень летальности отмечается среди мужчин трудоспособного возраста [21,44, 189].
В России в 2004 году доля смертности трудоспособных лиц от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в структуре общей смертности составила 32% для мужчин и 27,9% для женщин [38].
В исследовании Rancho Bernardo Study показатели летальности от ССЗ среди лиц в возрасте 50-59 лет составили у мужчин - 10,4%, у женщин -1,2%, в возрасте 60-69 лет- 27,8 и 19% соответственно, и только в 70-79 лет показатели летальности у женщин приблизились к показателям летальности у мужчин: 39,1 и 47,6% соответственно [125].
Эти данные дали повод для поиска специфичных для мужского пола факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), которые, возможно, непосредственно связаны с особенностями их андрогенного статуса.
Андрогены представляют собой мужские половые гормоны, стимулирующие рост, развитие и функционирование мужской половой системы. Все синтезируемые в организме мужчины андрогены делятся на надпочечнико-вые и тестикулярные. К надпочечниковым андрогенам относятся дегидро-эпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон - сульфат (ДГЭА-С) и анд-ростендион.
Тестостерон представляет собой тестикулярный андроген, синтезируемый клетками Лейдига (цит. по [16]). Яички служат источником более 95% всех андрогенов крови и синтезируют примерно 6-7 мг тестостерона в
сутки. Остальные андрогены имеют в основном надпочечниковое происхождение.
На сегодняшний день не сформировано однозначного взгляда на вопрос о связи андрогенного статуса мужчин с развитием ИБС. Так, согласно объединенным данным обзоров F.C.Wu, A. Eckardstein (2003) и М. Muller et al. (2003), наряду с работами, обнаружившими у мужчин с ИБС снижение в крови уровней тестостерона и/или ДГЭА-С, встречается немало исследований, в которых концентрация этих андрогенов у пациентов с ИБС не отличалась от соответствующих показателей здоровых мужчин [115, 228].
Среди публикаций, анализирующих связь андрогенного статуса с ИБС, преобладающая часть исследований посвящена изучению уровней андрогенов в крови у мужчин со стабильной стенокардией, тогда как работ, оценивающих андрогенный статус при остром инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе, в литературе представлено сравнительно мало. Этим продиктованы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить у мужчин с острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом особенности содержания в сыворотке крови андрогенов -дегидроэпиандростерона-сульфата и тестостерона.
Задачи исследования
Исследовать содержание андрогенов (ДГЭА-С, общая и свободная фракция тестостерона) в сыворотке крови у мужчин с острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом.
У больных с острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом изучить связь концентрации в крови андрогенов с отдельными
факторами риска ИБС - абдоминальным ожирением, артериальной гипер-тензией, дислипидемией.
В остром периоде инфаркта миокарда оценить связь клинических параметров (выраженность острой сердечной недостаточности и длительность болевого синдрома) с концентрацией половых стероидов в крови
У мужчин с острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом охарактеризовать связь между уровнем половых стероидов в сыворотке крови и эхокардиографическими показателями.
Определить прогностическое значение концентраций свободного тестостерона и ДГЭА-С в крови при остром инфаркте миокарда.
Научная новизна работы
Результаты анализа взаимоотношений концентраций в крови мужских половых гормонов с клиническими и метаболическими ассоциациями острого инфаркта миокарда и постинфарктного кардиосклероза указывают на связь андрогенодефицита у мужчин с такими факторами риска ИБС как абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия. Установленные в работе взаимоотношения между концентрациями в крови андроге-нов и клиническим течением острого инфаркта миокарда указывают на патогенетическую связь между андрогенодефицитом и инфарктом миокарда у мужчин. Впервые указано, что низкое содержание половых стероидов у мужчин при остром инфаркте миокарда следует рассматривать в качестве дополнительного патогенетического фактора, ускоряющего процессы постинфарктного ремоделирования и ухудшающего электрическую стабильность миокарда.
Зафиксированные в работе закономерности открывают перспективы для исследований, направленных на изучение целесообразности проведения
заместительной гормонотерапии у мужчин в остром периоде инфаркта миокарда.
Практическая значимость работы
Результаты исследования указывают на необходимость мониторинга показателей андрогенного статуса у мужчин с ИБС при остром инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе. При остром инфаркте миокарда у мужчин концентрации в крови андрогенов позволяют получить дополнительную информацию о риске формирования систолической дисфункции левого желудочка, развитии жизнеугрожающих нарушений ритма и оценить вероятность летального исхода заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту
При остром инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе наблюдается достоверное снижение в сыворотке крови ДГЭА-С и свободного тестостерона.
Андрогенодефицит у мужчин с острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом обнаруживает связь с такими факторами риска ИБС, как абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дисли-пидемия.
У мужчин с острым инфарктом миокарда наблюдается связь между выраженностью клинических проявлений и уровнями андрогенов в крови. При прочих равных условиях пациенты с низкими значениями ДГЭА-С и свободного тестостерона в сыворотке крови более склонны к развитию острой сердечной недостаточности и испытывают большую потребность в нар-
котических анальгетиках в сравнении с мужчинами, имеющими нормальный уровень андрогенов.
В остром периоде инфаркта миокарда между концентрацией свободного тестостерона и сократительной способностью левого желудочка (по данным ЭХОКС) зафиксирована достоверная отрицательная связь, тогда как у мужчин с постинфарктным кардиосклерозом эхокардиографические параметры не зависели от уровня андрогенов в сыворотке крови.
При остром инфаркте миокарда уровень андрогенов в крови имеет прогностически неблагоприятное значение, по данным индексов Пила и Норриса.
Внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации используются в учебном процессе со студентами, интернами, клиническими ординаторами Чувашского госуниверситета им. И.Н. Ульянова и врачами-курсантами ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики (ЧР). Результаты исследования внедрены в работу ГУЗ «Республиканский кардиологический диспансер», ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения и социального развития ЧР, МУЗ «Центральная городская больница» г. Чебоксары. По материалам работы разработаны и реализованы 2 рационализаторских предложения.
>
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на заседании Научно-медицинского общества кардиологов (Чебоксары, 2008 г.), заседании Научно-медицинского общества эндокринологов (Чебоксары, 2008 г.), на расширенном заседании кафедры терапии и семейной медицины с курсом эндокринологии ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, на III Российском национальном Конгрессе «Сердечная недостаточность 2008» (Москва, 2008г), где работа была удостоена диплома конкурса молодых ученых.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК, оформлено 2 рационализаторских предложения.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложений, указателя литературы, который содержит 56 отечественных и 175 иностранных источников. Работа включает 19 таблиц и 4 рисунка.
Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ института
Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ Государственного образовательного учреждения «Институт усовершенствования врачей» в рамках тем «Клинико-эпидемиологические и лечебно-профилактические аспекты регионально значимых заболеваний» (регистрационный № 0102006 07176) и «Исследование механизмов адаптации и пути их оптимизации» (регистрационный №0102006 07177).
Биологическое значение андрогенов
Андрогены представляют собой мужские половые гормоны, стимулирующие рост, развитие и функционирование мужской половой системы. Все синтезируемые в организме мужчины андрогены делятся на надпочечнико-вые и тестикулярные.
К надпочечниковым андрогенам относятся дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон - сульфат (ДГЭА-С) и андростендион.
ДГЭА-С представляет собой слабый надпочечниковый андроген, синтезируемый сетчатой зоной коры надпочечников, подвергающийся конверсии в периферических тканях в тестостерон и/или в эстрогены [97]. Плазменные уровни ДГЭА-С в сыворотке крови в 100-500 раз выше уровней тестостерона и в 1000-10000 раз выше уровней эстрадиола, что создает большой сывороточный резерв для конверсии в более сильные андрогены в периферических тканях. ДГЭА и ДГЭА-С не связываются с рецепторами андрогенов и вероятнее проявляют свои эффекты через конверсию в более сильные андрогены [16, 97].
Концентрация ДГЭА-С более информативна по сравнению со свободной формой стероида (ДГЭА), так как сульфатная форма имеет продолжительность периода полураспада до 8-10 часов, тогда как свободный ДГЭА элиминируется из крови очень быстро через 8-30 минут [10].
В норме у человека 99% циркулирующего ДГЭА секретируется надпочечниками в виде сульфата гормона - дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) [43]. Следует особо подчеркнуть, что циркулирующие в крови ДГЭА и ДГЭА-С количественно значительно превышают совокупность всех остальных надпочечниковых стероидов, в том числе глюкокортикоидов (цит. по [43]).
Секреция кортизола, андростендиона и ДГЭА надпочечниками находится под общим контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, следовательно, зависит от стрессорных воздействий [60]. Вопрос о том, стимулирует ли АКТГ секрецию ДГЭА-С, остается невыясненным. Так, с возрастом, несмотря на постоянную концентрацию кортизола, уровень ДГЭА-С плазмы заметно снижается. Во время пубертата, напротив, отмечается значительное повышение секреции ДГЭА-С при неизменном содержании кортизола и АКТГ в крови [50]. Однако в последнее время предполагается существование самостоятельного пептидного гормона, регулирующего синтез ДГЭА-С, который условно называют «гормон, стимулирующий секрецию надпочечниковых андрогенов» [16, 71].
Эмбриональные надпочечники синтезируют существенные количества ДГЭА, но производство этого стероида после рождения снижается в 3 и более раз, достигая таких же уровней, что и у препубертатных детей. Начало адренархе (между 6-м и 8-м годом жизни) характеризуется повышением биосинтеза ДГЭА, достигающего пика в 3-м десятилетии жизни [49]. С возрастом, с 45-50 лет, плазменные уровни ДГЭА-С подвергаются постепенному и последовательному снижению [12, 43, 84, 190]. В возрасте 30 лет секреция ДЭГА-С в 5 раз выше, чем в возрасте 85 лет, а в 70 лет сывороточные значения ДГЭА-С составляют приблизительно 20% от пиковых уровней в возрасте 20 - 30 лет [92]. Снижение секреции ДГЭА и ДГЭА-С происходит на фоне нормального содержания кортизола, что, вероятно, обусловлено уменьшением активности надпочечниковой 17-а-гидроксилазы или инволюцией сетчатой зоны коры надпочечников и исключает центральный (гипота-ламический) механизм старения [15, 127]. Существует широко распространенное убеждение, что снижение уровня ДГЭА происходит параллельно со снижением ощущения благополучия и что экзогенное замещение ДГЭА приводит к улучшению параметров качества жизни [106]. Тем не менее исследование с участием здоровых пожилых мужчин не выявило никакого положительного эффекта заместительной терапии ДГЭА по сравнению с плацебо [96].
Возрастное снижение ДГЭА-С давно привлекает ученых в свете проблемы старения, так как уровень данного гормона нередко рассматривается как показатель хронологического возраста человека и является маркером старения организма в геронтологии [12, 155, 221].
Рассматривая проблему старения, нельзя не отметить роль в этом процессе нейрогормональной регуляции. У пожилых лиц имеет место несовершенство функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [68, 89, 222], проявляющееся, в первую очередь, снижением ответа надпочечников на секрецию АКТГ, в том числе нарушением циркадности ритма ДГЭА при старении [113,120].
Существует точка зрения, что низкий уровень ДГЭА-С может вносить свой вклад в возникновение многих возрастных патологий, таких как атеросклероз, артериальная гипертония, ИБС, сахарный диабет, ожирение, опухолевые заболевания [43, 227, 230].
Вместе с тем справедливым будет отметить, что физиологическая роль дегидроэпиандростерона (ДГЭА), одного из важнейших андрогенов, синтезируемых корой надпочечников, определена не полностью. Так, в исследовании A. Hautenen, М. Manttari, V. Manninen et al. (1994) содержание ДГЭА-С в сыворотке крови положительно коррелировало с риском ИБС [67].
Тестостерон представляет собой тестикулярный андроген, синтезируемый клетками Лейдига. Яички служат источником более 95% всех андрогенов крови и синтезируют примерно 6-7 мг тестостерона в сутки. Остальные андрогены имеют в основном надпочечниковое происхождение. Исходным продуктом для синтеза половых гормонов служит холестерин, обладающий энергетически выгодной конформацией стероидного кольца. Холестерин извлекается клетками Лейдига из липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) путём эндоцито-за или синтезируется de novo из ацетилкоэнзима А [32]. У человека биосинтез идёт в основном по дельта-5-пути, включающему прегнолон, 17-гидроксипрегнолон и андростендиол. Как и в других органах эндокринной системы, имеет место наличие тонической обратной связи, секреция тестостерона находится под контролем гипоталамо - гипофизарной системы. Го-надотропин-рилизинг гормон (ГнРг), образующийся в гипоталамусе, контролирует импульсную секрецию гонадотропинов передней долей гипофиза. К гонадотропинам относятся лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимули-рующий (ФСГ) гормоны.
Влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему
Вопрос о влиянии андрогенов на сердечно-сосудистую систему является спорным и недостаточно изученным. Пока не сформировано однозначного взгляда на вопрос о связи андрогенного статуса мужчин с развитием ИБС. Так, согласно объединенным данным обзоров F.C.Wu, A. Eckardstein (2003) и М. Muller et al. (2003) [115, 228], наряду с работами, обнаружившими у мужчин с ИБС снижение в крови уровней тестостерона и/или ДГЭА-С [86,149,231], встречается немало исследований, где концентрация этих андрогенов у пациентов с ИБС не отличались от соответствующих показателей здоровых мужчин [132,161,184,214].
В этом отношении интересно первое большое популяционное исследование, включившее анализ данных 2314 мужчин, зарегистрированных в «European Prospective Investigation into Cancer» (EPIC) в «Norfolk study». Мужчины находились между 40 и 79 годами и не имели рака и сердечнососудистых заболеваний на момент включения в исследование между 1993 и 1997 годами; наблюдение велось до 2003 года. Главным фокусом было сравнение исходных уровней тестостерона у 825 мужчин, которые умерли во время периода наблюдения, и 1489 мужчин, оставшихся в живых. Уровни тестостерона обратно пропорционально ассоциировались с риском смерти от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний и рака. При многомерном анализе мужчины из самого высокого квартиля по уровням тестостерона имели на 41% меньшую вероятность смерти во время периода наблюдения, чем пациенты из самого низкого квартиля. Каждое увеличение уровней тестостерона на 6 нмоль/л ассоциировалось с 19%-м сокращением риска смертности. Таким образом, в данной работе было обнаружено, что более высокие уровни эндогенного тестостерона связаны с более низким риском смерти от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний и рака у мужчин [118].
Проспективное исследование Massachusetts Male Aging Study, проводившееся с 1987 по 1997 год, выявило, что низкие уровни ДГЭА и ДГЭА-С являются предикторами ИБС у мужчин в возрасте от 40 до 70 лет, независимо от таких известных факторов риска, как курение, ожирение, возраст, сахарный диабет, гипертония, гиперлипопротеидемия, гиподинамия, употребление алкоголя [148].
В пятилетнем проспективном исследовании Caerphilly Heart Study с участием 2512 мужчин было обнаружено более низкое содержание тестостерона в крови у лиц, выживших после перенесенного инфаркта миокарда. Однако эта ассоциация становилась недостоверной после поправки на инсулин и содержание триглицеридов в крови [117].
Популяционное Роттердамское исследование среди 1032 некурящих мужчин и женщин в возрасте старше 55 лет выявило отрицательную связь между уровнем эндогенного тестостерона и тяжестью, а также прогрессиро-ванием атеросклероза аорты у мужчин при положительной корреляции у женщин. Для ДГЭА-С таких отношений установлено не было, за исключением тенденции к протективной роли ДГЭА-С в отношении сердечнососудистых заболеваний у мужчин, не достигшей, однако, статистической значимости [150]. Только в одном исследовании был обнаружен высокий уровень ДГЭА-С при ишемической болезни сердца [64]. Вместе с тем, по литературным данным, не исключается негативное влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему. Эта гипотеза получила подтверждение благодаря ряду дополнительных фактов: повышение ате-рогенных фракций липопротеидов в крови у женщин с гирсутизмом [123, 220], возникновение острых инфарктов миокарда, внезапной коронарной смерти, формирование гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и кардиомио-патий у спортсменов, злоупотребляющих анаболическими стероидами [208].
В 40- х годах XX века появились исследования, показавшие положительное влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему. Например, Т. С. Walker в 1942 опубликовал исследование о положительном влиянии тестостерона на течение стенокардии у мужчин [226].
Поскольку ишемическая болезнь сердца имеет целый комплекс факторов риска, исследователей всегда интересовала возможная взаимосвязь содержания андрогенов в сыворотке крови человека и факторов риска ССЗ. Показано, что у мужчин плазменные уровни тестостерона позитивно коррелируют с липопротеидами высокой плотности, отрицательно - с триглице-ридами, общим холестерином, и липопротеидами низкой плотности [83,98,185]. Большинство авторов отмечают значительное снижение уровня общего холестерина на фоне терапии андрогенами [111,112,196]. Механизмы воздействия андрогенов на липиды и липопротеины плазмы неизвестны. Поэтому, зная о механизмах позитивного влияния эстрогенов на липидный обмен, можно предположить, что андрогены оказывают положительные эффекты на липидный профиль плазмы посредством их ароматизации в эстрогены.
По мнению ряда авторов, андрогенный дефицит является одним из компонентов метаболического синдрома (МС) наряду с такими компонентами, как окружность талии, гипертония, повышение ЛПНП, снижение ЛПВП, гипертриглицеридемия, сахарный диабет и прокоагулянтный профиль крови [9,16]. В этом отношении очень показательно исследование D. Simon, М. A. Charles, К. Nahoul et al. (1997), обнаруживших обратную корреляцию между содержанием общего тестостерона в крови и ИМТ, тестостерона и отношением талия/бедро, тестостерона и систолическим артериальным давлением, тестостерона и содержанием триглицеридов, тестостерона и ЛПНП, тестостерона и общим холестерином, тестостерона и глюкозой крови натощак и через 2 часа после еды, тестостерона и инсулином в крови натощак и через 2 часа после еды, положительную коррелляцию между общим тестостероном и ЛПВП [77].
В исследовании Н.П. Гончарова, Г.В. Кации, Н.А. Чагина (2007) было выявлено, что мужчины с МС имеют более низкие уровни общего тестостерона и ГСПС в крови по сравнению с паритетными по возрасту мужчинами с ожирением. Кроме того, андрогенный профиль у лиц с МС характеризовался снижением концентрации свободного тестостерона и ДГЭА-С в крови по сравнению с сопоставимыми по возрасту здоровыми мужчинами [9].
Характеристика групп наблюдения
Для достижения поставленной цели и задач исследования обследовано 90 мужчин, среди которых 30 являлись больными с острым инфарктом миокарда (ОИМ), 30 - с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) и 30 - здоровые лица.
Критериями исключения из исследования явились операции на органах малого таза и мошонки в анамнезе, анатомические изменения наружных половых органов, опухоли гипофиза и половых органов, генетические заболевания, приём стероидных препаратов до поступления в стационар, сахарный диабет, алкоголизм, цирроз печени.
Группа больных острым инфарктом миокарда представлена больными ОИМ переведенными из блока интенсивной терапии в инфарктное отделение ГУЗ «Республиканский кардиологический диспансер» (далее РКД) на 3 сутки от начала заболевания. Возраст пациентов варьировал от 32 до 65 лет. Средний возраст составил 54,8±1,6 года (здесь и далее: М±т).
Инфаркт миокарда как дебют ИБС имел место у 11 человек. У 19 пациентов развитию ОИМ предшествовала стенокардия напряжения. Повторный ОИМ диагностирован у 11 больных. В структуре локализации ОИМ преобладало поражение передней стенки левого желудочка (18 чел), заднє-диафрагмальный и/или задне-базальный инфаркт диагностирован у 10 пациентов, циркулярный ОИМ - у 2 больных. ОИМ с патологическим зубцом Q диагностирован у 21 пациента, ОИМ без патологического зубца Q - у 9 больных. Течение ОИМ осложнилось развитием постинфарктной стенокардии у 13 человек. Рецидивирующее течение инфаркта наблюдалось у 2 больных. Группа постинфарктного кардиосклероза представлена больными, поступившими на плановое стационарное лечение в инфарктное отделение ГУЗ «РКД». Возраст больных варьировал от 41 до 64 лет. Средний возраст -52,9±0,9 года. У 2 больных этой группы имел место II функциональный класс (ФК) стенокардии напряжения, у 20 больных - III ФК и у 8 больных - стенокардия напряжения ФК IV. Диагноз постинфарктного кардиосклероза устанавливали при наличии в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, регистрации патологического Q-зубца в двух и более смежных отведениях и нарушений локальной сократимости в покое по данным ЭхоКС. В группах больных ПИКС и ОИМ не было достоверных различий по возрасту. Комплексное обследование включало в себя регистрацию ЭКГ в 12 общепринятых отведениях с определением дисперсии, корригированного по частоте сердечных сокращений интервала QT (D QTc). В группе больных инфарктом миокарда регистрация ЭКГ проводилась ежедневно, в группе пациентов постинфарктным кардиосклерозом - в день поступления и выписки из стационара. Ферментную диагностику ОИМ проводили с помощью определения в динамике в сыворотке крови активности креатинфосфокиназы (КФК) и её MB фракции (МВ-КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и её изоферментов, ас-партатаминотрансферазы (АсАТ). Верификацию ОИМ без зубца Q проводили с помощью качественного теста на тропонин Т. Контролировались перекрестная реакция лейкоцитов и СОЭ, концентрации мочевины и креатинина, содержание электролитов (калия, натрия, хлора, магния), глюкозы в сыворотке крови. Для оценки показателей тромбоцитарного гемостаза подсчитывалось количество тромбоцитов в 1 мл крови. Показатели коагуляционного гемостаза изучались при помощи определения в сыворотке крови содержания фибриногена, протромбинового индекса (ПТИ), толерантности плазмы к гепарину, протаминсульфатной пробы, тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В качестве критерия, отражающего состояние фибринолитической системы, использовали фибри-нолитическую активность крови (ФАК). Всем пациентам выпоняли двухмерную эхокардиоскопию (ЭХОКС) на аппарате Acuson ХР-128 (США) с частотой ультразвукового датчика 2,5 МГц. При эхокардиографии оценивали размеры полостей сердца, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, наличие зон гипо-акинезии и дискинезии миокарда, наличие внутрисердечных тромбов, состояние клапанного аппарата сердца и полости перикарда. Определяли показатели внутрисердечной гемодинамики (конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка, ударный объем, фракции изгнания и систолического укорочения передне-заднего размера левого желудочка), имеющие особую прогностическую значимость. В группе больных инфарктом миокарда ЭХОКС была проведена на 4-5 сутки и на 14-16 сутки ОИМ. Все больные получали стандартную терапию бета-адреноблокаторами (метопролол или атенолол), дезагрегантами (ацетилсалициловая кислота), антикоагулянтами (гепарин), нитратами (нитросорбид, моночинкве), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл или каптоприл или диротон), антагонистами кальция группы дигидропиридинов (нормоди-пин). В группе острого инфаркта миокарда 9 больным был проведен системный тромболизис стрептазой в дозе 1500000 ЕД, с достоверными признаками реперфузии у 5 человек. Ни один больной обеих групп ни до, ни после развития ОИМ не принимал стероидные препараты. Характер и темпы физической реабилитации больных осуществлялись в соответствии с установленным классом тяжести ОИМ [41]. Производился расчет многофакторных прогностических индексов А. Pell [1,48,61] и R.M. Norris [62]. За время госпитализации в группах больных ОИМ и постинфарктного кардиосклероза не было ни одного летального исхода. В обеих группах определяли сывороточные концентрации ДГЭА-С, общего тестостерона при помощи иммуноферментных наборов, произведенных фирмой «Хема Медика» (Россия), свободного тестостерона — посредством иммуноферментного набора фирмы Diagnostic Systems Laboratories INC (США). В группе ОИМ исследование сывороточных значений гормонов производили в двух временных точках: на 4-5 и на 14-16 сутки заболевания. В группе постинфарктного кардиосклероза - на 2-3 сутки после поступления в стационар. Забор крови в обеих группах осуществляли с 7 до 8 часов утра.
Методы статистического анализа
Всем больным проводилось измерение АД, частоты сердечных сокра-щений (ЧСС), роста, веса, индекса массы тела по формуле вес/рост (кг/м ). Верификацию ОИМ осуществляли согласно критериям определенного инфаркта миокарда по рекомендациям ВОЗ (1970) [35] и руководствуясь Рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST элктрокардиограммы [18]. Для диагностики ОИМ без зубца Q использовались рекомендации Европейского кардиологического общества [213] и Всероссийского научного общества кардиологов (2006) по диагностике и лечению острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST [34]. В качестве биохимических маркеров некроза миокарда оценивались Тропонин Т, КФК, МВ-КФК, ЛДГ и её изоферменты [36, 52, 56]. Верификация ОИМ без зубца Q проводилась с помощью качественного теста на Тропонин Т «ТгорТ Sensitive» («Roche Diagnostics» по лицензии «Boehringer Mannheim», Германия). Тест проводился на планшетке с адсорбированными на ней двумя видами моноклональных антител, специфичных к Тропонину: биотинилированными и меченым золотом. Результат оценивался через 20 минут. Чувствительность метода 100 %. Перекрестное реагирование с Тропонином Т скелетных мышц 0% [20, 181]. Активность кардиоспецифичных ферментов - КФК, ЛДГ (в том числе и ЛДГ-1 и ЛДГ-2 с оценкой их соотношения), АсАТ- оценивалась на биохимическом анализаторе «Alcyon-160» (Франция) с использованием реактивов фирмы «ABBOT» и «Human» (Германия). В качестве дополнительного показателя использовали перекрестную реакцию лейкоцитов и СОЭ в общем анализе крови. Программа обследования больного ОИМ включала в себя также ряд стандартных биохимических исследований: определение содержания глюкозы в капиллярной крови, оценка уровня билирубина, креатинина, мочевины, электролитов (калия, натрия, хлоридов, магния) в сыворотке крови. Содержание глюкозы в сыворотке крови оценивалось ортотолуидино-вым методом [30]. Билирубин сыворотки крови определяли унифицированным методом Ендрассека-Грофа [30]. При исследовании содержания креатинина в сыворотке крови использовали унифицированный метод Поппера, основанный на реакции креатинина с пикриновой кислотой с образованием окрашенных соединений (метод Яффе) [31]. Мочевина сыворотки крови определялась уреазным методом по реакции с реактивом Несслера [30]. Содержание натрия и калия в крови оценивалось методом фотометрии. Уровень ионов магния определяли по цветной реакции с магоном, ионов хлора - унифицированным меркуриметрическим методом. Оценка коагуляционного гемостаза проводилась по уровню фибриногена в плазме крови, ПТИ, тромбиновому времени, АЧТВ. ПТИ в плазме крови определяли способом A. Qwick и рассчитывали как соотношение про-тромбинового времени нормальной плазмы к протромбиновому времени исследуемой плазмы [22, 33]. Для оценки содержания фибриногена использовали весовой метод Р.А. Рутберг (цит. по [22]). АЧТВ определялось по времени рекальцификации бестромбоцитной плазмы в условиях стандартизированной контактной (коалином) и фосфо-липидной (эритрофосфатидом) активации свертывания крови [22, 33]. Фибринолитическая система оценивалась по ФАК способом Е. Ковальского, М. Кореса, С. Ниверовского [22, 33]. Толерантность плазмы к гепарину исследовали методом J.Gormsen, принцип которого состоит в учете изменения времени рекальцификации плазмы при внесении в неё определенной концентрации гепарина [22, 33]. О состоянии липидного обмена судили по уровню в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и величине индекса атероген-ности (ИА). Содержание ХС в сыворотке крови определяли методом, основанным на реакции Либермана-Бурхарда, ТГ - унифицированным методом по реакции с ацетилацетоном - методом, основанным на осаждении липопротеидов низкой и очень низкой плотности гепарином в присутствии солей марганца. ЛПНП, ЛПОНП и ИА определяли расчетным методом, предложенным А.Н. Климовым. Диагностику гиперлипопротеидемии (ГЛП) осуществляли в соответствии с Рекомендациями ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [17].
Регистрация ЭКГ в 12 общепринятых отведениях проводилась ежедневно, для выявления закономерной для ОИМ динамики комплекса QRS, сегмента ST и зубца Т, и дополнялась определением дисперсии интервала QT (D QTc), характеризующей гетерогенность реполяризации желудочков, и являющейся надежным индикатором высокого риска возникновения фатальных желудочковых аритмий [19,45, 46, 57, 229].
Дисперсия интервала QTc в группе ОИМ вычислялась на 4-5 и на 14-16 сутки ОИМ, в группе постинфарктного кардиосклероза - на 2-3 сутки после поступления в стационар и рассчитывалась как разность между максимальными и минимальными значениями корригированных по частоте сердечных сокращений интервалов QT: где QTc определялось по формуле Базета как QTc=QT/VRR. Единица измерения D QT с-миллисекунды.
Измерение D QT проводилось по 12 отведениям каждой ЭКГ. Конец зубца Т определялся визуально, как точка, в которой зубец Т возвращается к изоэлектрической линии ТР. В случаях, когда в конце зубца Т регистрировалась волна U до возвращения к изоэлектрической линии, интервал Q измерялся до наиболее глубокой точки между Т и U. Отведения, в которых невозможно было точно определить окончание зубца Т, не анализировались. В исследование включались ЭКГ, в которых не менее 7 отведений были доступны для анализа. Не анализировались ЭКГ с признаками мерцательной аритмии и уширением комплекса QRS более 0,11 с. Описанная методика измерения D QTc аналогична используемой другими авторами [19, 40, 90, 129].
Всем пациентам проводили двухмерную эхокардиоскопию (ЭХОКС) на аппарате Acuson ХР-128 (США) с частотой ультразвукового датчика 2,5 МГц. При эхокардиографии оценивали размеры полостей сердца, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, наличие зон гипо-акинезии и дискинезии миокарда, наличия внутрисердечных тромбов, состояния клапанного аппарата сердца и полости перикарда. Определяли показатели внутрисердечной гемодинамики (конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка, ударный объем, фракции изгнания и систолического укорочения передне-заднего размера левого желудочка), имеющие особую прогностическую значимость [24, 169,177].
