Введение к работе
Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) и ишемические повреждения сердца занимают одно мз ведущих мест в структуре сердечнососудистой патологии как у нас в стране, так и за рубежом (Кушаковский М.С., 1995; Денискж В.Н., 1995; Современные..., 1997; Stevo J,1993; Heyden S. et al., 1994). Сочетание АГ с инфарктом миокарда (ИМ) представляет собой сложную системную патологию, отличающуюся особой тяжестью течения (Чурина С.К., Смирнов АД., 1994) и дискретностью наших представлений о патогенезе. Открытым остается вопрос о влиянии стресса на предрасположенность к развитию АГ и ИМ (Алмазов В.А. и соавт., 1992; Губачее ЮМ. и соавт., 1993; Heine Н., Weiss М„ 1987), об особенностях нейроэндокринной регуляции адаптивных процессов при ишемическом повреждении миокарда на фоне наследственной АГ (Куимов АД., Якобсон Г.С., 1992; Alderman М.Н. et al., 1994; Fei I. et al., 1994). Подобные трудности в изучении этой сочетанной патологии обусловлены как отсутствием адекватной экспериментальной модели АГ, так и сложностью анализа многофакторных корреляций в клинических исследованиях (Pickering T.J. et al., 1995).
He определена степень генетической детерминированности и средовых влияний в проявлениях АГ, равно, как и морфофункциональные особенности процессов повреждения и восстановления сердца после ишемии в сочетании с АГ (Kurtz T.W., 1992; Ganten D. et al., 1994).
Изменения констант ионного обмена многие авторы считают одним из важных звеньев в развитии гипертензивного статуса (Постнов Ю.В., 1993; Штеренталь И.Ш. и соавт., 1995; Brown MA. et al., 1992; FolkowB., 1992; Strazzulo P., Mancini M., 1994). В то же время имеющиеся сведения об изменениях электролитного обмена при АГ и
ИМ зачастую носят противоречивый характер, либо страдают односторонним подходом, абсолютизируя значимость того или иного электролита в развитии данной патологии.
Остается невыясненной роль дизрегуляторных нарушений как в процессе формирования гипертрофии и кардиосклероза миокарда (Вихерт A.M. и соавт., 1988; Непомнящих Л.М., 1991), так и структурных перестроек кардиомиоцитов (КМЦ) в динамике ишемического повреждения сердца на фоне АГ.
Практически без внимания остается такая мощная система гомеостаза как лимфатическая в реакциях адаптации при АГ и ИМ. Единичные работы, посвященные этой теме, раскрывают лишь отдельные аспекты функционирования лимфатической системы в условиях ИМ (Мамедов Я.Д., 1989; Исмаилова З.Д. и соавт., 1991; Путалова И.Н., 1995; Хугаева В.К., Ардасенов А.В., 1995; Miller A.J., 1994).
Совершенно отсутствуют сведения о системных механизмах адаптации при ка-техоламиновом повреждении миокарда у новой линии гипертензивных крыс - с наследственной, индуцированной стрессом артериальной гипертенэией (НИСАГ). Аналогичный пробел в знаниях закономерностей развития "метаболического синдрома" при АГ (Neutel J.M. et al., 1994) обусловил выбор цели и задач данной работы.
Цель работы: изучить структурно - функциональные особенности системных механизмов адаптации у нормо - и гипертензивных крыс в динамике катехоламино-вого повреждения миокарда.
Задачи: 1. Изучить состояние глюко- и минералокортикоидной функции надпочечников и определить концентрации инсулина и тиреоидных гормонов (Т3, Т4) у интактных
нормо- и гипертензивных крыс, а также в динамике экспериментального инфаркта миокарда (ЗИМ).
-
Выявить особенности распределения электролитов (Na, К, Са, Мд) в системе "плазма - миокард - лимфа" у интактных нормо - и гипертензивных крыс, а также в динамике ЭИМ.
-
Исследовать морфометрические параметры коры надпочечников у интактных нормо- и гипертензивных крыс.
-
Проанализировать морфометрические параметры миокарда у нормо- и гипертензивных крыс в динамике ЭИМ.
-
Провести комплексное исследование изменений АД и основных ЭКГ-показателей у нормо- и гипертензивных крыс в динамике ЭИМ.
-
Установить качественные отличия адаптивных реакций на ишемическое повреждение миокарда и связь их с генетическими особенностями нейроэндокринных и метаболических параметров у нормо- и гипертензивных крыс.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка эндокринно-метаболических, морфологических и ЭКГ-параметров у интактных крыс линии НИ-САГ.
Впервые показана базальная активация глюко- и минералокортикоидной активности коры надпочечников гипертензивных крыс, обусловленная гиперплазией ад-ренокортикоцитов.
Впервые выявлены качественные отличия обмена электролитов у интактных нормо- и гипертензивных крыс в системах «плазма - лимфа», «плазма - миокард», во многом обусловливающих «электрическую нестабильность миокарда».
Впервые определен комплекс структурных и функциональных изменений в миокарде крыс НИСАГ, проявляющийся снижением функциональных резервов сердца.
Впервые показано, что базисный метаболизм у гипертензивных крыс, имеющий генетическую обусловленность, определяет особенности повреждения и восстановления миокарда после ЗИМ.
Впервые высказана гипотеза о «метаболическом ресетинге» у крыс НИСАГ, основной характеристикой которого является повышение активности прессорных механизмов. Впервые сделан вывод о наличии у интактных гипертензивных крыс «гиперадаптоза» и феномена «раннего старения».
Впервые выявлен неадекватный, в соответствии с правилом исходного состояния Вильдера - Лейтеса, тип реагирования коры надпочечников на ЗИМ у гипертензивных крыс, проявляющийся повышением уровней апьдосгерона и кортикостерона с исходно высоких значений.
Впервые проанализированы межэндокринные соотношения у гипертензивных крыс в динамике ЗИМ и сделан вывод о неэкономичном функционировании этих систем.
Впервые подтверждены достаточные резервы инсулярной системы у гипертензивных крыс, проявляющиеся гиперинсулинемией в динамике ЗИМ.
Впервые постулируется положение о включении у гипертензивных крыс альтернативных (дополнительных) прессорных механизмов, направленных на поддержание АД после ишемического повреждения сердца, что сопровождается усугублением морфофункциональной асимметрии прессорных и депрессорных систем.
Впервые сделан вывод о дизадаптивном течении ЗИМ у гипертензивных крыс, что проявляется большой амплитудой колебаний изучаемых параметров и морфо-
логическими изменениями миокарда, направленность которых свидетельствует о сниженных компенсаторных возможностях и развитии стадии «изнашивания», или «пластического повреждения» сердца.
Впервые показаны выраженные отличия в распределении электролитов между плазмой, лимфой и миокардом нормо- и гипертензивных животных, что проявляется выраженной перегрузкой миокарда ионами кальция и дефицитом магния, создает условия для нарушений электромеханического сопряжения КМЦ и повышает риск
вес.
Впервые постулируется положение об активной роли лимфатической системы в компенсации гемо-лимфатических и гемо-тканевых нарушений обмена электролитов при ЭИМ и информативности системных показателей обмена электролитов («плазма-лимфа», «плазма -миокард»).
Впервые на основе теории диссипативных структур делается вывод о высоком уровне дезорганизованное регуляторних и метаболических параметров у гипертензивных крыс, проявляющемся большой амплитудой флуктуации изучаемых параметров без «схождения» их в исходной точке.
Предлагается авторская концепция о природе АГ, основанная на особенностях стресс-устойчивости живых организмов.
Теоретическое и практическое значение. Полученные данные расширяют существующие представления о патогенезе «метаболического синдрома» при наследственной АГ и вносят новые элементы в понимание эндокринных механизмов формирования гипертензивного статуса.
Предложенная концепция «метаболического ресетинга» дает возможность связать воедино комплекс эндокринно-метаболических и морфологических изменений у гипертензивных крыс, объясняющих качественные отличия адаптивно-
компенсаторных реакций на ишемию миокарда. Состояние гиперадаптоза у крыс НИСАГ позвопяет сделать вывод о снижении нормы адаптации у этих животных и преобладании энергозатратных механизмов адаптации.
Выявленные особенности реагирования глюко- и минералокортикоидной функции коры надпочечников при ЭИМ у гипертензивных крыс укладываются в рамки неадекватного ответа на стрессор, а констелляция эндокринных, электролитных и морфологических изменений создает условия для «электрической нестабильности миокарда», что может составлять основу для развития аритмий и ВСС не только у животных с АГ, но и больных ГБ.
вании определенных электролитов позволяет расценивать эти реакции как адаптивно-компенсаторные, но при АГ могущих играть роль звена ее патогенеза. Полученные данные о гемо-лимфатических и гемо-тканевых соотношениях электролитов дают возможность более объективной и адекватной оценки межсистемных нарушений электролитного обмена.
Дано клинико-экспериментальное обоснование соответствия выбранной моде-пи животных (крыс НИСАГ) проявлениям человеческой эссенциальной гипертензии.
Показанная активация альдостероновой системы объясняет эффективность применения ингибиторов АПФ> не только у больных АГ, но и при сочетании ее с ИБС и ИМ.
Получено экспериментальное доказательство внутриклеточного дефицита магния при АГ и ЭИМ, что дает возможность рекомендовать применение магнийсодер-жащих препаратов в комплексе с фиксаторами магния как для больных с АГ, так и на всех стадиях ИМ.
Показанные в эксперименте снижение компенсаторных возможностей миокарда и дизадаптивный характер течения ЭИМ у гипертензивных животных позволяют поставить вопрос о внесении корректив в существующие схемы терапии АГ и ИМ.
Предложенная концепция зависимости АГ от наследственно обусловленной стресс-чувствительности после клинической апробации и подтверждения позволит расширить возможности профилактики и лечения АГ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются на кафедре патофизиологии НМИ в лекционном курсе по темам: «Патофизиология сердечно-сосудистой системы» и «Патофизиология клетки». Положения, выносимые на защиту.
-
Базисный метаболизм крыс НИСАГ имеет качественные отличия в сравнении с нормотензивными животными, направленные на формирование гипертензив-ного статуса.
-
Миокард гипертензивных животных обладает сниженными резервами адаптации, что проявляется нарушением электрофизиологических параметров сердца как у интактных крыс НИСАГ, так и в динамике ЭИМ.
-
Реакция коры надпочечников гипертензивных крыс на ЭИМ носит неадекватный характер, обусловленный гиперадаптозом при наследственной АГ.
-
В динамике ЭИМ у гипертензивных крыс определяется морфофизиологиче-ская асимметрия прессорных и депрессорных систем за счет включения альтернативных (дополнительных) систем поддержания баростата.
-
Высокая летальность в первые сутки ЭИМ и последующая «электрическая нестабильность миокарда» опосредованы изменениями электролитного обмена между плазмой, лимфой и миокардом что может составлять морфофунщиональный субстрат ВСС
6. АГ является фактором, определяющим дизадаптивный характер течения ЭИМукрысНИСАГ.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на IV Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989); симпозиуме с международным участием «Патофизиологический анализ факторов риска артериальной гипертензии и атеросклероза» (Новосибирск, 1992); научной сессии СО РАМН «Вторичная профилактика и восстановительная терапия в кардиологии» (Томск, 1993); региональной конференции «Реабилитация больных ИБС, церебральной ишемией и артериальными гипертензиями» (Белокуриха, 1993); научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию АМН (Москва, 1994); на объединенном Пленуме патофизиологов Сибири и Дальнего Востока (Кемерово, 1994); отчетной научной сессии СО РАМН «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 1994); научной конференции, посвященной 15-летию НИИ кардиологии «Современные проблемы кардиологии» (Томск, 1995); симпозиуме, посвященном 100-летию А.Г.Гинецинского «Физиология почки и водно-солевого обмена» (Новосибирск, 1995); II съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995); Первом Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996); Международной конференции «Проблемы клинической и экспериментальной лимфологии.» (Новосибирск, 1996); III Международном симпозиуме «Проблемы са-ногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Чолпан-Ата, 1997); Первом международном конгрессе «Coronary artery disease - from prevention to intervention» (Прага, 1997).
Автором опубликовано 95 печатные работы, включая 2 монографии, из них по теме диссертации - 36 и 1 монография (в соавторстве), в центральной печати - 21.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав и выводов. Материалы диссертации изложены на 318 страницах машинописного текста, содержат 74 таблицы, 31 рисунок и 1 схему. Список литературы включает 210 отечественных и 393 иностранных источников.
